DE3317961A1 - Enantiomere von 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo(3,2,1-de)(1,5-naphthyridin), verfahren zu ihrer trennung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Enantiomere von 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo(3,2,1-de)(1,5-naphthyridin), verfahren zu ihrer trennung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3317961A1 DE19833317961 DE3317961A DE3317961A1 DE 3317961 A1 DE3317961 A1 DE 3317961A1 DE 19833317961 DE19833317961 DE 19833317961 DE 3317961 A DE3317961 A DE 3317961A DE 3317961 A1 DE3317961 A1 DE 3317961A1
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müller
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DE19833317961
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Jean 92140 Clamart Bertin
Jonathan 91320 Willous Frost
Alexander 78860 Saint nom la Breteche Wick
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Original Assignee
Synthelabo SA
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Description

BESCHREIBUNG
Gegenstand der Erfindung sind die Enantiomeren des 2 , 3 , 3a, 4 , 5 ,6-Hexahydro-lH-indolo[3 , 2 ,1-deJ j[l , 5-naphthyridins]], deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie bzw. sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die FR-PS 2 494 693 beschreibt unter anderem das Racemat des 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-indolo£3,2,1-dgl £l, 5-naphthyridin]], welches der nachfolgenden Formel (I)
entspricht.
In der Struktur dieser Verbindung ist das Kohlenstoffatom in der Stellung 3a asymmetrisch substituiert, was zu zwei optischen Antipoden Anlaß gibt,
Jedes dieser beiden Enantiomeren kann über die intermediäre Bildung eines Additionssalzes mit einem der optisch aktiven Antipoden einer chiralen Säure, wie 2,3-Bis(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure (2,3-Bis(4-methyl-benzoyloxy)-butandicarbonsäure) 3-Brom-campher-8- oder -10-sulfonsäure, Cainpher-10-sulfonsäure, Weinsäure, das N-( oC -methylbenzyl )-monoamid der Phthalsäure, Apfelsäure oder Mandelsäure, isoliert werden.
TER MEER ■ MÜLLER ■ STEINMölSTfeR *
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Die Salzbildung erfolgt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dnr Siedetemperatur des Lösungsmittels, wobei man von einer Mischung der Enantiomeren der Formel (I), beispielsweise des Racemats in Form der Base ausgeht, die man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, löst. Die in dieser Weise erhaltenen beiden diastereoisomeren Salze werden anschließend durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Nach der Trennung können sie von der chiralen Säure abgetrennt und mit irgendeiner beliebigen physiologisch verträglichen Säure in ein Additionssalz überführt werden.
Man kann ein Enantiomeres der Formel (I) auch ausgehend von einer Base herstellen, die teilweise an einem der Enantiomeren angereichert ist, die beispielsweise aus den Mutterlaugen der Umkristallisation einer Mischung von diastereoisomeren Salzen herstammt. Die zur Trennung einer solchen angereicherten Mischung verwendete chirale Säure ist dann der Antipode jener Säure, die die Bildung dieser Mischung ermöglicht hat.
Die Reinheit der optischen Isomeren der Formel (I) kann beispielsweise durch Gaschromatographie oder Flüssigkeitschromatographie nach einer Methode bestimmt werden, die im Hinblick auf Aminosäuren von P. Halpern im Handbook of Derivatives for Chromatography, Seiten 457 bis 476, herausgegeben von
K. Blau und G.S. King bei Heyden, beschrieben ist.
^ν/ — OljX /U
TER MEER · MÜLLER · STEINM&IS7;ER - ♦ i ; ' . ... 3317961
Die Methode besteht darin, das Isomere der Formel (I) mit dem (-)-Chlorameisensäurementhylester der Formel (II)
CH.
(II)
den man nach der in der genannten Veröffentlichung beschriebenen Methode hergestellt hat, zu kondensieren, so daß man das entsprechende Menthylcarbamat erhält. Diese Verbindung ergibt im Gaschromatogramm oder dem Flüssigkeitschromatogramm eine einzige Bande, wenn nur ein einziges Enantiomere^ der Formel (1) vorliegt, während dann zwei Banden auftreten, wenn die Aufspaltung unvollständig gewesen ist.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, namentlich der Trennung der Isomeren der Verbindung der Formel (I) und der Feststellung ihrer Reinheit.
BEISPIEL 1
( + ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 6-IK-xahydro-lH- indolo[3 , 2 ,1-deJ £l, 5-naphthyridin^und dessen Methansulfonat.
a) Bildung der Diastereoisomeren mit (+)2,3-Bis(4-methyl-bonzoyloxy)-bernsteinsäure. Man befjchickt einen 2Liter-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer,einem Rückflußkühler
.". *"- :"·""" ■*' ." SYNTHELABO - SET TERMEER-MULLER-STEINMSlStER '.."-..* "..' \.' 331 /OO I
und einem Ölheizbad ausgerüstet ist, mit 34,41g • racemischem 2,3,3a,4,5,6-Hexnhydro-lH-indolo£3,2,1-deQ []l, 5-naphthyri.dinJin Form der Base, die man in Form eines- Öls nach dem Beispiel 1 der französischen Patentanmeldung Nr. 80 24717 hergestellt hat, in Form einer Lösung in 250ml absolutem Ethanol. Dann gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren langsam eine Lösung von 32,78g (+)-2,3-Bis(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure in 250ml absolutem Ethanol zu.
Bereits vor Beendigung der Zugabe bildet sich ein voluminöser kristalliner Niederschlag. Anschließend erhitzt man die Mischung bis zur Siedetemperatur, gibt dann weitere 200ml Ethanol zu, um ein vollständiges Auflösen der Kristalle zu bewirken. Dann filtriert man einige unlösliche Kristalle ab, erhitzt das Filtrat erneut und läßt auf Raumtemperatur abkühlen. Nach dem Stehenlassen während einiger Stunden filtriert man die gebildeton Kristalle über eine Glasfritte ab und trocknet im Vakuum bei 500C. In dieser Weise erhalt man 43,56g weiße Kristalle.
b) Umkristal!isation
Man kristallisiert die in dieser Weise erhaltenen Kristalle mehrfach aus 95%-igem Ethanol um. Nach jeder Umkristallisation entnimmt man etwa 0,25g der Kristalle, aus denen man durch Zugabe einer Mischung aus verdünntem Ammoniak und Chloroform die Base freisetzt, deren Drehwert man bestimmt.
Nach dem Ablauf von vier Umkristallisationen stabilisiert sich der Drehwert der Base auf etwa:
= + 63,29° (c=l in Methanol),
.: «··; .·-. SYNTHELABO - SET
TER MEER · MÜLLER · STEINMEI-STER" :..: .: . 3317961
Das Salz, aus der diese Base freigesetzt worden ist, besitzt einen Drehwert von etwa
= + 84,51° (c=l in Methanol).
c) Methansulfonat
Man beschickt einen 250ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, mit 5,78g des in der Stufe b) erhaltenen Salzes und 100ml 10%-igem Ammoniak und 100ml Ethylacetat. Nach dem Rühren während einiger Minuten trennt man die organische Phase ab, nimmt die wäßrige Phase mit 100ml Ethylacetat auf, vereinigt die beiden erhaltenen organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, engt sie in einem Rotationsverdampfer ein und trocknet sie im Vakuum. Man gewinnt in dieser Weise 2,96g der Base in Form einer Mischung aus weißen Kristallen und einem öl.
In einem 250ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, löst man diese Base in 60ml Ethylether und gibt die äquivalente Menge Methansulfonsäurr» zu, das heißt 1,3 4g, die man in 7 5ml absolutem Ethanol gelöst hat. Es erfolgt sofort eine umfangreiche Kristallisation. Man rührt noch während einer halben Stunde bei Raumtemperatur, filtriert dann die Kristalle über eine Glasfritte ab und trocknet sie im Vakuum bei 5O0C. Eine Umkristallisation aus 60ml warmem absolutem Ethanol gefolgt von einem Stehen-0 lassen bei Raumtemperatur über Nacht ergibt nach der Filtration und dem Trocknen im Vakuum 3,03g des kristallinen Methansulfonats, welches bei 222-2240C schmilzt.
TER MEER ■ MÜLLER . STEINMCIStER* : I **: " : : .' ' * ' " ? Ή 7 Q R
Drehwert:
20
= + 21,58° (c=l in Methanol) D
Die Elementaranalyse und die NMR- und IR-Spektren ; bestätigen die Struktur der Verbindung.
d) Bestimmung der Reinheit
Man beschickt einen lOOml-Kolbcn, der mit einem Magnetrührer und einem Chlorcalciurnrohrchen verstehen ist, mit einer Lösung von 14Qmg (+)-2f3,3a, 4,5, 6-Hexahydro-lH-indolo[[3 , 2 , 1-deT] |[l, 5-naphthyridin]] in 10ml Ethylacetat und 66,7mg (ein Äquivalent) Triethylamin und kühlt die Mischung in einem Eis/Wasser-Bad. Dann gibt man ein Äquivalent (-)-Chlorameisensäurementhylester in Form einer Lösung in Toluol zu,
— 4 nämlich 1ml mit einer Konzentration von 6,6-10 Mol/ml und rührt während weiterer 15 Minuten bei 00C und dann während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Dann entfernt man die unlöslichen Anteile durch Filtration, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 5%-igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser. Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und engt in einem Rotationsverdampfer und schließlich im Vakuum ein. Man erhält 251mg eines gelblichen Öls, welches man in Ethylacetat unter Bildung einer Lösung mit einer Konzentration von 0,lmg/ml löst. Die Gaschromatographie dieser Lösung ergibt eine Kurve, die nur eine einzige Bande (PEAK) aufweist.
BEISPIEL 2
H- 2 , 3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-indolo[3,2,l-äej [l,5-naphthyridinj
TER MEER ■ MÜLLER · STEINMEIStER" :
OO I /JO I
SYNTHELABO - SET
- 10 -
a) Freisetzung der Base ausgehend von der Mutterlauge der Umkristallisation des rechtsdrehenden Isomeren in Form des Salzes mit der 2,3-B.is(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure.
In einem Rotationsverdampfer trocknet man das Filtrat der ersten Umkristallisation, die in dem Beispiel Ib) durchgeführt worden ist. Dann gibt man 200ml 10%-igen Ammoniak undschließlich 200ml Ethylacetat zu. Man rührt die Mischung während einiger Minuten und filtriert dann über eine Glasfritte. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie in einem Rotationsverdampfer und dann im Vakuum ein. Man erhält in dieser Weise etwa 9,11g eines orangefarbenen Öls.
b) Bildung der diastereoisomeren Salze mit der (-)-2,3-Bis(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure.
Man beschickt einen SOOml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Kühler ausgerüstet und in einem Ölbad ancjeordnet ist, mit 9,08g des gemäß Beispiel 2a erhaltenen Öls, welches man in 65ml absolutem Ethanol gelöst hat, wonach man im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung der· (-)-2,3-Bis(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure in 65inl absolutem Kt hanol zusetzt. Es ergibt sich vor Beendigung der Zugabe eine umfangreiche Kristallisation. Anschließend erhitzt man die Mischung langsam bis zur Rückflußtemperatur und gibt dann 140ml absolutes Ethanol zu, um ein vollständiges Auflösen der Kristalle zu erreichen. Man entfernt
TER MEER · MÜLLER · STEINMKIS^ER"
TiYNTIIKLABO - SET 70
- 11 -
einige unlösliche Kristalle durch filtration, erhitzt das Filtrat erneut und läßt es bei Raumtemperatur stehen. Nach der Kristallisation filtriert man über eine Glasfritte ab und trocknet im Vakuum bei 500C. Man gewinnt in dieser Weise ll„2g weiße Kristalle.
c) Umkristallisation
Man kristallisiert die in dieser Weise erhaltenen Kristalle mehrfach aus 95%-igem Ethanol um. Nach jeder Umkristallisation entnimmt man etwa 0,25g des Materials, aus dem man mit Hilfe von Ammoniak und Chloroform die Base freisetzt, deren Drehwert man bestimmt. Nach Ablauf von 5 Umkristallisationen stabilisiert sich der Drehwert der Base auf etwa
Γ dl = -63,38° (c=l, 39 in Methanol)
Das Salz besitzt einen Drehwert von etwa 20
E-O
= -89,21° (c=l in Methanol) D
BEISPIEL 3 25
(-)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-indolo[3,2,l-deJ [l,5-naphthyridin]und dessen Methanolsulfonat.
a) Bildung der diastereoisomeren Salze mit der (-)-2,3-Bis(4-mothy1-benzoyloxy)-bernsteinsäure.
In analoger Weise zu der in Beispiel la) beschriebenen, setzt man eine Lösung von 34,41g der öligen Base in 250ml absolutem Ethanol mit 32,78g der
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OU 1 / vJ U
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(-)-2,3-Bi s(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure, die man in 250ml absolutem Ethanol gelöst hat, unter Magnetrühren in einem 2Liter-Erlenmeyerkolben um, der mit einem Rückflußkühler und einem Ölbad ausgerüstet ist. Bereits vor Beendigung der Zugabe der Dicarbonsäure ergibt sich bei Raumtemperatur eine starke Kristallisation. Man erhitzt anschließend zum Rückfluß und gibt 220ml absolutes Ethanol zu der Mischung, um das Material zu lösen. Einige unlösliche Kristalle werden abfiltriert. Man erhitzt das Filtrat erneut und läßt es zur Kristallisation bei Raumtemperatur stehen, wonach man das Material über eine Glasfritte abfiltriert und im Vakuum bei 500C trocknet. Man gewinnt in dieser Weise 35,47g Kristalle.
bj Umkristal [jJHLJLii?.!1.
Man verfährt nach der Verfahrensweise von Beispiel Ic). Nach vier Umkristallisationsvorgängen bleibt der Drehwert der Base bei
= - 60,5 (c=l,15 in Methanol) D
während der des Salzes etwa
C-]
- ~ 87,9° (c=l in Methanol) D
beträgt.
c) Methansulfonat
Man beschickt einen 250ml-Kolben, der mit einem Magnctrührer ausgerüstet ist, mit einer Lösung von 1,15g des (öligen) Enantiomeren in 20ml Ethylether
.: ---: .*-.:■*- .*-. "-isynthelabo - set
TER MEER · MÜLLER - STEJNMKISTEr" ..:...: ' :..:*..: 331796]
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und gibt schnell das Äquivalent, das heißt 0,52g Methansulfonsäure in Form einer Lösung in 6ml Ethanol zu. Es bilden sich Kristalle, die man während eineinhalb Stunden rührt, bevor man sie absaugt und sie im Vakuum bei 500C trocknet. Anschließend kristallisiert man sie aus 19ml absolutem Ethanol um. Man gewinnt schließlich 1,12g des Methansulfonats, welches bei 219 bis 221°C schmilzt.
Drehwert: Γ oL~\25 =-22,0° (c = 1 in Methanol). D
Die Elementaranalyse und die NMR- und IR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
d) Bestimmung der Reinheit
Man verfährt nach der Verfahrensweise von Beispiel Id). Das erhaltene Menthylcarbamat zeigt ein Gaschromatogramm mit lediglich einer einzigen Bande.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, um ihre therapeutische Eignung festzustellen.
Hypobare Hypoxie
Man hält Mäuse des Stammes CDI in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, indem man ein Teilvakuum anlegt (190mm Hg, was 5,25% Sauerstoff entspricht )'.
Dann ermittelt man die Überlebensdauer der Tiere. Diese Zeitdauer wird durch Mittel verlängert,die
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in der Lage sind, die SauerstoffVersorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen. Die untersuchten Verbindungen werden in unterschiedlichen Dosierungen auf intraperitonealem Wege 10 Minuten vor der Untersuchung verabreicht. Dann berechnet man den Prozentsatz der Verlängerung der Lebensdauer im Vergleich zu den an den Kontrolltieren ermittelten Werten. Die mittlere aktive Dosis, die die Überlebensdauer um 100% erhöht (DA, „f.) wird graphisch bestimmt. Der DA, ««-Wert beträgt 21 bis 23 mg/kg. Der DA5Q-Wert beträgt 7 bis 10 mg/kg.
Untersuchung der globalen Ischämie bei der Maus
Man mißt die Überlebensdauer der Versuchstiere nachdem man ihnen 0,1ml einer gesättigten Magnesiumchloridlösung in die Schwanzvene injiziert hat. Der sich dadurch ergebende Herzstillstand führt zu einer Gehirn-Ischämie. Die "Überlebensdauer" ist das Zeitintervall zwischen der Injektion des Magnesiumchlorids und der letzten Atmungsbewegung einer jeden Maus, welche als letztes Anzeichen der Funktion des Zentralnervensystems zu betrachten ist.
Man vergleicht die Überlebensdauer der Tiere, die 10 Minuten vor der Injektion des Magnesiumchlorids mit der auf intraperitonealem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindung behandelt worden sind mit der Überlebensdauer der Kontrolltiere, denen nur der Träger der Wirkstoffe verabreicht worden ist.
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_ ι ι
Die Mäuse werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren untersucht, wonach aus den Mittelwerten einer jeden Gruppe eine Kurve gezeichnet wird, aus der graphisch die wirksame Dosis in mg des Wirkstoffes pro kg des Körpergewichtes errechnet wird, die die Überlebensdauer um 3 Sekunden verlängert (DEo).
Eine Verlängerung der Überlebensdauer um 3 Sekunden ist sowohl statistisch signifikant als auch reproduzierbar.
Die DEo"Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen betragen 7 bis 10 mg/kg.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt, daß sie eine antianoxische Wirkung entfalten und in der Therapie zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen verwendet werden können, insbesondere in der Geriatrie zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die eine Folge von Schädigungen der Gehirngefäße oder der Zerebralsklerose sind/ sowie zur Behandlung von Geistesabwesenheiten als Folge von Schädelverletzungen, sowie zur Behandlung von Stoffwechselencephalopathien und zur Behandlung von Depressionszuständen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze als Wirkstoffe in Kombination mit üblichen, pharmakologisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten, die für den angestrebten Verabreichungsweg geeignet sind, insbesondere für die orale oder parenterale Verabreichung.
-■ .- : ::. -.'." synthelabo - set 7 γ
TER MEER · MÜLLER · STEINMClStER' -" - - " - -
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem und parenteralem Weg gegeben werden/ wobei sich die tägliche Dosierung von 10 bis 100mg erstrecken kann.

Claims (8)

TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER PATENTANWÄLTE - EUROPEAN PATENT ATTORNEYS Dipl.-Chem. Dr, N. ter Meer Dipl.-Ing. H. Steinmeisler Dipl.-Ing, F. F. Müller . , . . . , „ Triftstrasse 4, Artur-Ladebeok-Strasse 51 D-8OOO MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD 1 SET 70 tM/hm 17. Mai 1983 SYNTHELABO 58, rue de la Glaciere F-75621 Paris Cedex 13 Enantiomere von 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 6-Hexahydro-lH--indolo£3 , 2 ,1-de~j £l, 5*-naphthyridin3c Verfahren zu ihrer Trennung und sie enthaltende Arzneimittel. Priorität: 18. Mai 1982, Prankreich, Nr. 82 08632 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Trennung der Enantionmeren von 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-indolo[3,2,1-deJ [l,5-naphthyridin], dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von Enantiomeren der Formel (I)
(I)
in Form der Base mit einem der Enantiomeren einer
TER MEER · MÜLLER · STEINMElSTER 'ZZ '.-.:.. 3 O \ / ΌΌ
chiralen Säure umsetzt, eines der beiden in dieser Weise gebildeten diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation abtrennt und erneut in Form der freien Base überführt und diese gewünschtenfalls in einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Additionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als chirale Säure 2,3-Bis(4-methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Mischung der Enantiomeren der Formel (I) das Racomat einsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2,
dadurch gekennzeichnet, daß als Mischung der Enantiomeren der Formel (I) die Mutterlaugen einer vorausgehenden Trennung verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Salzbildung mit der chiralen Säure und die Umkristallisation in Ethanol bewirkt.
6. (+)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-indolo[3,2,l-deJ El#5-naphthyridin^jund dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
#. .--. _-._ ..ίΐΥΝΤΙΙΚΙ-ΑΒΟ - .SET
TERMEER-MaLLERvSTEINMIEgSTJER-; ; *': " :'"'; '; 3317961
7. (-)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-indolo£3,2,]-de] £l,5-naphthyridinJund dessen Additionssalze mit pharmazeutisch ^^nnehInbaren Säuren.
5
8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus einer Verbindung der Ansprüche 6 und 7 und üblichen pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Träyermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
DE19833317961 1982-05-18 1983-05-17 Enantiomere von 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo(3,2,1-de)(1,5-naphthyridin), verfahren zu ihrer trennung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3317961A1 (de)

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