NL8301739A - Werkwijze voor het scheiden van enantiomeren van 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1h-indool 3,2,1-denaftyridine-1,5, de hexahydroenantiomeren en de therapeutische toepassing hiervan. - Google Patents
Werkwijze voor het scheiden van enantiomeren van 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1h-indool 3,2,1-denaftyridine-1,5, de hexahydroenantiomeren en de therapeutische toepassing hiervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301739A NL8301739A NL8301739A NL8301739A NL8301739A NL 8301739 A NL8301739 A NL 8301739A NL 8301739 A NL8301739 A NL 8301739A NL 8301739 A NL8301739 A NL 8301739A NL 8301739 A NL8301739 A NL 8301739A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mixture
- hexahydro
- indole
- formula
- enantiomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M129/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen
- C10M129/02—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen having a carbon chain of less than 30 atoms
- C10M129/04—Hydroxy compounds
- C10M129/10—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M129/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen
- C10M129/86—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen having a carbon chain of 30 or more atoms
- C10M129/95—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M133/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing nitrogen
- C10M133/52—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing nitrogen having a carbon chain of 30 or more atoms
- C10M133/56—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M135/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing sulfur, selenium or tellurium
- C10M135/08—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing sulfur, selenium or tellurium containing a sulfur-to-oxygen bond
- C10M135/10—Sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M137/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing phosphorus
- C10M137/02—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing phosphorus having no phosphorus-to-carbon bond
- C10M137/04—Phosphate esters
- C10M137/10—Thio derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M139/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing atoms of elements not provided for in groups C10M127/00 - C10M137/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M141/00—Lubricating compositions characterised by the additive being a mixture of two or more compounds covered by more than one of the main groups C10M125/00 - C10M139/00, each of these compounds being essential
- C10M141/12—Lubricating compositions characterised by the additive being a mixture of two or more compounds covered by more than one of the main groups C10M125/00 - C10M139/00, each of these compounds being essential at least one of them being an organic compound containing atoms of elements not provided for in groups C10M141/02 - C10M141/10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M159/00—Lubricating compositions characterised by the additive being of unknown or incompletely defined constitution
- C10M159/12—Reaction products
- C10M159/20—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products
- C10M159/22—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products containing phenol radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M159/00—Lubricating compositions characterised by the additive being of unknown or incompletely defined constitution
- C10M159/12—Reaction products
- C10M159/20—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products
- C10M159/24—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products containing sulfonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M163/00—Lubricating compositions characterised by the additive being a mixture of a compound of unknown or incompletely defined constitution and a non-macromolecular compound, each of these compounds being essential
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C10M2207/026—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with tertiary alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C10M2207/027—Neutral salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C10M2207/028—Overbased salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/26—Overbased carboxylic acid salts
- C10M2207/262—Overbased carboxylic acid salts derived from hydroxy substituted aromatic acids, e.g. salicylates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/28—Esters
- C10M2207/34—Esters having a hydrocarbon substituent of thirty or more carbon atoms, e.g. substituted succinic acid derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2209/02—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2209/02—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C10M2209/08—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds containing monomers having an unsaturated radical bound to a carboxyl radical, e.g. acrylate type
- C10M2209/084—Acrylate; Methacrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2209/10—Macromolecular compoundss obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2215/00—Organic non-macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2215/02—Amines, e.g. polyalkylene polyamines; Quaternary amines
- C10M2215/04—Amines, e.g. polyalkylene polyamines; Quaternary amines having amino groups bound to acyclic or cycloaliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2215/00—Organic non-macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2215/26—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2215/00—Organic non-macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2215/28—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2217/00—Organic macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2217/04—Macromolecular compounds from nitrogen-containing monomers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C10M2217/046—Polyamines, i.e. macromoleculars obtained by condensation of more than eleven amine monomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2217/00—Organic macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2217/06—Macromolecular compounds obtained by functionalisation op polymers with a nitrogen containing compound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/02—Sulfur-containing compounds obtained by sulfurisation with sulfur or sulfur-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/04—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions containing sulfur-to-oxygen bonds, i.e. sulfones, sulfoxides
- C10M2219/044—Sulfonic acids, Derivatives thereof, e.g. neutral salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/04—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions containing sulfur-to-oxygen bonds, i.e. sulfones, sulfoxides
- C10M2219/046—Overbasedsulfonic acid salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/08—Thiols; Sulfides; Polysulfides; Mercaptals
- C10M2219/082—Thiols; Sulfides; Polysulfides; Mercaptals containing sulfur atoms bound to acyclic or cycloaliphatic carbon atoms
- C10M2219/087—Thiols; Sulfides; Polysulfides; Mercaptals containing sulfur atoms bound to acyclic or cycloaliphatic carbon atoms containing hydroxy groups; Derivatives thereof, e.g. sulfurised phenols
- C10M2219/089—Overbased salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2223/00—Organic non-macromolecular compounds containing phosphorus as ingredients in lubricant compositions
- C10M2223/02—Organic non-macromolecular compounds containing phosphorus as ingredients in lubricant compositions having no phosphorus-to-carbon bonds
- C10M2223/04—Phosphate esters
- C10M2223/045—Metal containing thio derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/061—Esters derived from boron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/061—Esters derived from boron
- C10M2227/062—Cyclic esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/063—Complexes of boron halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/065—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts derived from Ti or Zr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/066—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts derived from Mo or W
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10N—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS C10M RELATING TO LUBRICATING COMPOSITIONS
- C10N2010/00—Metal present as such or in compounds
- C10N2010/04—Groups 2 or 12
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02B—INTERNAL-COMBUSTION PISTON ENGINES; COMBUSTION ENGINES IN GENERAL
- F02B1/00—Engines characterised by fuel-air mixture compression
- F02B1/02—Engines characterised by fuel-air mixture compression with positive ignition
- F02B1/04—Engines characterised by fuel-air mixture compression with positive ignition with fuel-air mixture admission into cylinder
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02F—CYLINDERS, PISTONS OR CASINGS, FOR COMBUSTION ENGINES; ARRANGEMENTS OF SEALINGS IN COMBUSTION ENGINES
- F02F7/00—Casings, e.g. crankcases or frames
- F02F7/006—Camshaft or pushrod housings
Description
* -1- 23154/Vk/mb
Korte aanduiding: Werkwijze voor het scheiden van enantiomeren van 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1H-indool £3,2,1-de] [naftyridine-1,5j , de hexahydroënantiomeren en de therapeutische toepassing hiervan.
5
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1H-indool £3,2,1 -de} £naf tyr'idine-1,5j enantioraeren en de additiezouten hiervan met farmaceutisch acceptabele zuren, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.
10 Het Franse octrooi 2.494.693, overeenkomend met de
Nederlandse octrooiaanvrage 8105282, beschrijft onder andere het racemaat van 2,3»3a,4,5,6-hexahydro 1H-indool £3,2,1-deJ [naftyridine-1,5j , overeenkomend met formule 1, weergegeven op het formuleblad. In de struktuur van deze verbinding is het koolstofatoom op positie 3a 15 asymmetrisch gesubstitueerd, waardoor twee optische antipoden worden verkregen.
Elk van de twee enantioraeren kan worden afgescheiden dankzij de tussenbereiding van het additiezout en van een van de antipoden die optisch actief is van een chiraal zuur zoals bis-2,3-(4-methylbenzoyloxy)-20 butaandlcarbonzuur, 3-broora 8- of 10-kamfersulfonzuur, 10-kamfersulfonzuur, wijnsteenzuur, N-fct-methylbenzyl)monoamide van ftaalzuur, appelzuur of amandelzuur.
De zoutvorming heeft plaats tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel, door uit te gaan van een mengsel van de 25 enantiomeren met formule 1, bijvoorbeeld door uit te gaan van het racemaat in de vorm van de base, opgelost in een hiertoe geschikt oplosmiddel zoals een alcohol, bij voorkeur ethanol.
De twee diastereoisomere zouten, die aldus zijn verkregen, worden vervolgens gescheiden door gefractdoneerde kristallisatie.
30 Na de scheiding kunnen ze worden gescheiden van het chirale zuur, waarna ze worden omgezet in de vorm van het additiezout met behulp van een fysiologisch acceptabel zuur.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt dan ook hierdoor gekenmerkt, dat men een mengsel van de enantiomeren met formule 1, vermeld 35 op het formuleblad, in de vorm van de base in reactie brengt met een van de enantiomeren van een chiraal zuur, een van de twee aldus verkregen diastereoisomeren scheidt door gefractioneerde kristallisatie en men het omset in de vorm van de base en indien gewenst, deze omzet in een __—1 8301739 -2- 23154/Vk/rab
* V
, additiezout met een farmaceutisch acceptabel zuur.
, Een enantiomeer met formule 1 kan ook worden verkregen door uit te gaan van een partieel verrijkte base met een van de enantiomeren, bijvoorbeeld verkregen uit de moedervloeistof van de kristallisatie van een 5 mengsel van de diastereoisomere zouten. Het toegepaste chirale zuur voor de scheiding van een dergelijk verrijkt mengsel is vervolgens de antipode hiervan die het onmogelijk maakt om het genoemde mengsel te verkrijgen.
De zuiverheid van de optische isomeren met formule 1, kan worden gecontroleerd door bijvoorbeeld een chromatografische bepaling in 10 de gasfase (CPV) of vloeistoffase (CLHP) volgens een methode die beschreven is ten aanzien van aminozuren door B. Halpern in Handbook of Derivatives for Chromatography, biz. 457-476, uitgegeven door K. Blau en G.S. King, Heyden.
De werkwijze bestaat uit het condenseren van de isomeer 15 met formule 1 met het chloorformiaat van (-) menthyl, met formule 2, bereid volgens de werkwijze die is beschreven in de bovenvermelde literatuurplaats, zodat het corresponderende menthylcarbamaat wordt verkregen. Deze stof geeft, wanneer deze CPV- of CLHP- chromatografiseh wordt onderzocht, een enkele piek, zoals deze aanwezig is in een enkel 20 enantiomeer met formule 1 en waarvan twee pieken aanwezig zijn, wanneer de scheiding van de twee stoffen niet volledig is.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, waarbij de scheiding van de isomeren van de verbinding met formule 1 is weergegeven en de bepaling van de zuiverheid 25 hiervan.
Voorbeeld I
(+)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro 1H-indool £3,2,1-deJ{naftyridine- 1,5jen het methaanzulfonaat.
a) De vorming van de diastereoisomere zouten met het (+)-30 2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) butadieendicarbonzuur.
In een erlenmeyer van 2 1, voorzien van een magnetische roerder, een terugvloeikoeler en een verwarmingsbad met olie brengt men 34,41 g 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro 1H-indool £3,2, l-d^jjiaftyridine-l ,5] als racemisch mengsel in de vorm van een olie-achtige base, verkregen 35 volgens voorbeeld 1 van octrooiaanvrage 8024717, opgelost in 250 ml absolute ethanol. Bij omgevingstemperatuur wordt het mengsel geroerd en voegtmen langzaam 32,78 g (+)-2,3-bis(4-methylbenzoyloxy)butaandicarbon-zuur toe, opgelost in 250 ml absolute ethanol. Daarbij heeft een over- __ 8301739 -3- 23154/Vk/mb vloedige kristallisatie plaats juist voor de laatst toevoeging. Men verwarmt vervolgens het mengsel tot terug vloeitemperatuur, waarna men nogmaals 200 ml ethanol toevoegt ter verkrijging van een volledige oplossing van de kristallen. Men verwijdert enkele onoplosbare kristallen door 5 filtratie, verwarmt het filtraat opnieuw op en laat het afkoelen tot omgevingstemperatuur. Na enkele uren het mengsel te hebben laten staan, filtreert men de gevormde kristallen af over een glasfilter en men droogt ze onder verlaagde druk bij 50 °C. Zodoende verzamelt men 43,56 g witte kristallen.
10 b) Herkristallisatie.
De aldus verkregen kristallen worden enkele keren her-kristalliseerd in 95i-ige ethanol. Na elke herkristallisatie verwijdert men ongeveer 0,25 g kristallen waarvan men de base vrijmaakt met behulp van een mengsel van verdunde ammonia en ahloroform en men bepaalt de 15 rotatie. Na vier herkristallisaties is de rotatie van de restbase stabiel bij een waarde van ongeveer = +63,29° (o=1 in MeOH).
Het zout waarvan deze base is vrijgemaakt heeft dan een draaiing of roterend vermogen van ongeveerjaQp = +84,51° (c=1 in MeOH).
c) Methaansulfonaat.
20 In een erlenmeyer van 250 ml, voorzien van een magnetische roerder, brengt men 5,78 g van het zout verkregen onder b) met 100 ml 10ï-ige ammonia en 100 ml ethylacetaat. Na een roering gedurende enkele minuten scheidt men de organische fase af, neemt de waterige fase opnieuw op met 100 ml ethylacetaat en voegt de twee verkregen organische fasen 25 samen, wast deze met water, droogt ze over magnesiumsulfaat en dampt ze in,in een roterende verdamper en droogt ze onder verlaagde druk. Zodoende verzamelt men de base in de vorm van 2,96 g van een mengsel van witte kristallen en een olie.
In een kolf van 250 ml, voorzien van een magnetische roerder, 30 lost men deze base op in 60 ml ethylether en men voegt de equivalente hoeveelheid raethaansulfonzuur toe, te weten 1,34 g,cpgelost in 15 ml absolute ethanol. Er vormt zich direkt een overvloedige kristallisatie.
Men roert het mengsel gedurende anderhalf uur bij omgevingstemperatuur, filtreert daarna de kristallen af over een glasfilter en droogt ze onder 35 verlaagde druk bij 50 °C. Vervolgens voert men een kristallisatie uit in 60 ml warme absolute ethanol, waarna men het mengsel gedurende een nacht laat staan bij omgevingstemperatuur zodat na filtratie en drogen onder verlaagde druk 3,03 g methaansulfonaatkristallen worden verkregen die _ * 8301739 -4- 23154/Vk/mb smelten bij 222-224 °C. De rotatie ^°= +21,58° (c » 1 in MeOH).
De elementairanalyse en de NMR- en IR-spektra bevestigen de struktuur van de verbinding.
d) Bepaling van de zuiverheid.
5 In een kolf van 100 ml, voorzien van een magnetische roerder en een oalciumchloridebuis brengt men 140 mg (+)-2,3,3a,4,5,6- hexahydro 1H-indool ^3,2,1-dé}fnaftyridine-1,5[] opgelost in 10 ml ethyl- acetaat met 66,7 mg (1 equivalent) triëthylamine en men koelt het mengsel af in een bad bestaande uit ijs en water. Vervolgens voegt men een equiva- 10 lent toe van (-)-menthylchloorformiaat opgelost in tolueen, te weten 1 ral -4 met 6,6.10 mol /ml en men vervolgt het roeren gedurende 15 minuten bij 0 °C en daarna gedurende 20 minuten bij omgevingstemperatuur. De onoplosbare stoffen worden afgefiltreerd en de organische fase gewassen met water, daarna met een waterige oplossing van 5% natriumbicarbonaat en tenslotte 15 nog met water. Vervolgens wordt de stof gedroogd over magnesiumsulfaat en men dampt het mengsel in met behulp van een roterende verdamper onder verlaagde druk. Zodoende verkrijgt men 251 mg van een gele olie waarvan men een oplossing bereidt van 0,1 mg/ml in ethylacetaat. De chromato-grafische bepaling in de gasfase van deze oplossing geeft een diagram met 20 een enkele piek.
Voorbeeld II
(-)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro 1H-indool [3,2,1-dê]{naftyridine- 1,5].
a) Het vrijmaken van de base door uit te gaan van de moeder- 25 vloeistof voor de herkristallisatie van de dextrogiere isomeer in de vorm van bis 2,3-(4-methylbenzoyloxy)butaan-dioaat.
In een roterende verdamper droogt men het filtraat van de eerste herkristallisatie verkregen onder voorbeeld Ib). Men voegt ver-30 volgens 200 ml 10$ ammonia toe en daarna 200 ml ethylacetaat. Men roert het mengsel gedurende enkele minuten, waarna men het filtreert over een glasfilter. Men scheidt de organische fase af, wast deze met water en droogt deze over magnesiumsulfaat en men dampt het mengsel in in een roterende verdamper en daarna onder verlaagde druk. Zodoende verkrijgt 35 men ongeveer 9,11 g van een oranje olie.
b) De vorming van de diastereoisomere zouten met (-)-bis- 2,3-(4-methylbenzoyloxy) butaandicarbonzuur.
In een erlenmeyer van 500 ml voorzien van een magnetische roerder en een koeler, geplaatst in een oliebad, brengt men 9,08 g olie, 8301739 -5- 23154/Vk/mb verkregen volgens voorbeeld Ila), opgelost in 65 ml absolute ethanol bij omgevingstemperatuur, en binnen een tijdsduur van 1 uur voegt men hieraan toe een oplossing van (-)-bis 2,3-(4-raethylbenzoyloxy)butaandicarbonzuur in 65 ml absolute ethanol. Daarbij heeft een overvloedige kristallisatie 5 plaats juist voor het einde van de toevoeging. Vervolgens verwarmt men het mengsel langzaam op tot terugvloafcemperatuur en voegt 140 ml absolute ethanol toe waardoor de kristallen volledig oplossen. Men verwijdert vervolgens enkele onoplosbare Iristallen door filtratie, warmt het mengsel opnieuw op en laat het bij omgevingstemperatuur staan. Na 10 kristallisatie filtreert men het mengsel af over een glasfilter en droogt het onder verlaagde druk bij 50 °C. Men verzamelt zodoende 11,2 g witte kristallen.
c) Herkristallisatie.
De aldus verkregen kristallen worden enkele keren herkristal-15 liseerd in 95i-ige ethanol. Na elke herkristallisatie verwijdert men ongeveer 0,25 g waarvan men de base vrijmaakt met behulp van ammonia en chloroform ten einde de rotatie te bepalen. Na vijf herkristallisaties is de rotatie van de base stabiel bij ongeveer£otJj=-63,38^ (c=1,39 in MeOH). Het zout heeft dan een rotatie van ongeveer Md=-89,21° 20 (c=1 in MeOH).
Voorbeeld III
(-)-2,3,3a-4,5,6-hexahydro 1H-indool £3,2,1-d0 £naftyri-dine-1,5^en het methaansulfonaat hiervan, a) De vorming van de diastereoisomere zouten met (-)-bis-25 2,3-(4-methylbenzoyloxy)butaandicarbonzuur.
Op een wijze analoog als beschreven in voorbeeld Ia) brengt men 34,41 g olie-achtige base opgelost in 250 ml absolute ethanol in reactie met 32,78 g (-)-bis 2,3-(4-methylbenzDyloxy)butaandicarbonzuur opgelost in 250 ml absolute ethanol in een erlenmeyer van 2 1 onder 30 roeren met behulp van een magnetische roerder, onder terugvloeikoeling en verwarmen met behulp van een oliebad. Daarbij heeft een overvloedige kristallisatie plaats juist voor het einde van de toevoeging van het dicarbonzuur, bij omgevingstemperatuur. Men verwarmt vervolgens het mengsel tct terugvloeikoelen en voegt aan het mengsel 220 ml absolute 35 ethanol toe om een oplossing te verkrijgen. Enkele onoplosbare kristallen worden door filtratie verwijderd. Men verwarmt het filtraat en men laat het bij omgevingstemperatuur staan zodat kristallisatie kon optreden, waarna men het affiltreert over een glasfilter en het droogt _____ Λ 8301739 -6- 23154/Vk/mb onder verlaagde druk bij 50 °C. Zodoende verkrijgt men 35,47 g kristallen.
b) Herkristallisatie.
Men gaat te werk zoals aangegeven in voorbeeld Ic). Na 5 vier herkristallisaties is de rotatie van de resterende base £0^=-60,5° (cs1,15 in MeOH> en die van het zout ongeveer C°Gif“®7,90 (0=1 in M®0H).
c) Methaansulfonaat.
In een kolf van 250 ml voorzien van een magnetische roerder, brengt men 1,15 g enantiomeer (olie) opgelost in 20 ml ethylether en men 10 voegt snel een equivalente hoeveelheid of 0,52 g methaansulfonzuur toe, opgelost in 6 ml ethanol. Daarbij worden kristallen gevormd, waarbij het roeren gedurende 30 minuten wordt voortgezet voordat de kristallen aan de lucht worden gedroogd en onder verlaagde druk worden gedroogd bij 50 °C. Vervolgens voert men een herkristallisatie uit in 15 19 ml absolute ethanol. Tenslotte verzamelt men 1,12 g methaansulfonaat dat smelt bij 219-221 °C.
De rotatie bedraagt £öQ ^ = -22,0° (c=1 in MeOH).
De elementairanalyse en de* NMR- en IR-spektra bevestigen de struktuur van de verbinding.
20 d) De bepaling van de zuiverheid.
Men gaat te werk zoals vermeld in voorbeeld ld). Het verkregen menthylcarbamaat geeft volgens een ohromatografische bepaling in de gasfase een diagram met een enkele piek.
De verbindingen volgens de uitvinding worden onderworpen 25 aan farmacologische proefnemingen, die zijn uitgevoerd om het belang van deze verbindingen aan te tonen op therapeutisch gebied.
Hypobare hypoxie.
Muizen van de soort CD1 worden in een atmosfeer gebracht die verarmd is aan zuurstof door het aanleggen van een partiële verlaagde 30 druk (190 mm kwik, overeenkomend met 5,25% zuurstof).
De overlevingstijd van de dieren wordt genoteerd. Deze tijd wordt verbeterd door middelen die de opname van zuurstof in het weefsel en met name de cerebrale zuurstofopname bevorderen. De onderzochte verbindingen worden toegediend bij meerdere doseringen door intraperitoneale 35 toediening, 10 minuten voor het experiment. De procentuele verbetering van de overlevingstijd ten opzichte van de waarden die verkregen zijn bij de ter vergelijking dienende dieren, worden berekend. De gemiddelde actieve dosering die de overlevingstijd met 100% verbetert (DA1QQ) wordt 8301739 % -7- 2 315Wk/mb * > grafisch bepaald. De DA^-waarde is 21-23 mg/kg. De DA^-waarde bedraagt 7-10 rag/kg.
Ischaemie-experiment, globaal uitgevoerd bij muizen.
Men meet de overlevingstijd van de dieren die aan het 5 experiment zijn onderworpen, nadat deze in de ader van de staart zijn geïnjecteerd met 0,1 ml van een verzadigde magnesiumchloride-oplossing. De hartstilstand die hierdoor wordt bewerkstelligd geeft een cerebrale ischaemie. De "overlevingstijd" is de tijdsduur tussen de injectie van magnesiumchloride en de laatste inspiratoire beweging van elke muis, die . 10 wordt beschouwd als de laatste aanwijzing van een functioneren van het centrale zenuwsysteera.
Men vergelijkt de overlevingstijd van de behandelde dieren met verbindingen volgens de uitvinding, intraperitoneaal toegediend 10 minuten voor de injectie met magnesiumchloride, en de overlevingstijd van 15 de ter vergelijking dienende dieren waaraan men slechts de drager van de actieve stoffen heeft toegediend.
De muizen worden in groepen van 10 bestudeerd, waarbij de gemiddelden van de resultaten van elke groep grafisch worden uitgezet, op basis van welke grafiek de "effectieve dosis" wordt bepaald, uitgedrukt 20 in mg actieve stof per kg lichaamsgewicht, waardoor de overlevingstijd wordt verlengd met 3 seconden (DE^).
Een verbetering van de overlevingsduur met 3 seconden is anderzijds een statistisch significant en reproduceerbaar gegeven.
De DE^-waarden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn 25 7 tot 10 mg/kg.
Het farmacologisch onderzoek van de verbindingen volgens de uitvinding geeft aan dat ze een anti-anoxische activiteit hebben en dat ze therapeutisch kunnen worden toegepast voor het behandelen van slaapproblemen, met name voor het bestrijden van problemen die zijn toe te 30 schrijven aan beschadiging van de cerebrale aders en toe te schrijven aan cerebrale sclerosis door verouderen, evenals voor het behandelen van afwezigheidsverschijnselen veroorzaakt door trauma in de schedel, voor het behandelen van metabolische hersenziekten en voor het behandelen van depressieve toestanden.
35 Zodoende heeft de uitvinding betrekking op de farmacolo gische samenstellingen die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten of de zouten hiervan als actieve stoffen samen met de hiertoe geschikte hulpstoffen voor de toediening, met name voor orale of parenterale toediening. _ _ 8301739 Γ ** "i- -8- 23154/Vk/mb
De toedieningen kunnen oraal of parenteraal geschieden, waarbij de dagelijkse dosering kan variëren van 10 tot 100 mg*
Samengevat kan worden gesteld dat volgens de uitvinding enantiomeren worden verkregen met formule 1, vermeld op het formule-5 blad. Deze stoffen worden afgescheiden door uit te gaan van een mengsel door de additiezouten hiervan te bereiden van een enantiomeer en een chiraal zuur. De aldus verkregen diastereoisomeren worden gescheiden door gefractioneerde kristallisatie, waarna men ze weer omzet in de vorm van de base of de farmaceutisch acceptabele zouten.
8301739
Claims (8)
1. Werkwijze voor het scheiden van de enantiomeren van 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1H-indool £3,2,1-de] ][naftyridine-1,5^ met 5 het kenmerk, dat men een mengsel van de enantiomeren met formule 1, -vermeld op het formuleblad, in de vorm van de base in reactie brengt met een van de enantiomeren van een chiraal zuur, men een van de twee diastereoisomere zouten die aldus zijn verkregen, afscheidt door ge-fractioneerde destillatie en men het omzet in de vorm van de base en 10 indien gewenst, deze laatste stof omzet in een additiezout met een farmaceutisch acceptabel zuur.
2. Wèrkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als chiraal zuur wordt toegepast bi3-2,3-(4-methylbenzoyloxy)butaan-dicarbonzuur. 15
3* Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat het mengsel van de enantiomeren met formule 1 het racemaat is.
4. Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat het enantiomerenmengsel met formule 1 is samengesteld uit de moedervloeistof met water van een eerder uitgevoerde scheiding.
5. Werkwijze volgens conclusies 1-4i met het kenmerk, dat de zoutvorming wordt uifcgevoerd met het chirale zuur en de herkristalli-satie in ethanol.
6. (+)-2,3,3,a,4,5,6-Hexahydro 1H-indool £3,2,1-de*] [naftyridine-1,53 en de additiezouten hiervan met farmaceutisch 25 acceptabele zuren.
7. (-)-2,3,3 a,4,5,6-Hexahydro 1H-indool £3,2,1-de] £naftyridine-1,5]en de additiezouten hiervan met farmaceutisch acceptabele zuren.
8. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze 30 een verbinding bevat genoemd in een van de conclusies 6 en 7. Eindhoven, mei 1983 ___^ 8301739 /ί* *#. ‘V % -10- 23154/Vk/mb FORMULEBLAD ^^3 ΝΗ 0¾ ' CH, Cu · CiUCH, 830 1 73 9
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8208632A FR2527210A1 (fr) | 1982-05-18 | 1982-05-18 | Enantiomeres d'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1h-indolo(3,2,1-de) (naphtyridine-1,5), leur procede de separation et leur application en therapeutique |
FR8208632 | 1982-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8301739A true NL8301739A (nl) | 1983-12-16 |
Family
ID=9274131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8301739A NL8301739A (nl) | 1982-05-18 | 1983-05-17 | Werkwijze voor het scheiden van enantiomeren van 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1h-indool 3,2,1-denaftyridine-1,5, de hexahydroenantiomeren en de therapeutische toepassing hiervan. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58210083A (nl) |
AU (1) | AU1461683A (nl) |
BE (1) | BE896764A (nl) |
CH (1) | CH654579B (nl) |
DE (1) | DE3317961A1 (nl) |
DK (1) | DK219183A (nl) |
ES (1) | ES8403126A1 (nl) |
FR (1) | FR2527210A1 (nl) |
GB (1) | GB2120250A (nl) |
GR (1) | GR78568B (nl) |
HU (1) | HU189660B (nl) |
IL (1) | IL68721A0 (nl) |
IT (1) | IT1194244B (nl) |
LU (1) | LU84808A1 (nl) |
NL (1) | NL8301739A (nl) |
NO (1) | NO831737L (nl) |
PT (1) | PT76716B (nl) |
SE (1) | SE8302747L (nl) |
ZA (1) | ZA833539B (nl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
US5231181A (en) * | 1991-03-21 | 1993-07-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for the preparation of (8as,12as,13as)-decahydroisoquino ((2,1-g) (1,6)-naphthyridin-8-one derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES503557A0 (es) * | 1980-07-03 | 1982-04-01 | Omnichem Sa | Procedimiento de preparacion de alquil-3 tetrahidro-1,2,3, 3a-4h-indolo(3,2,1-de)-1,5-naftiridinas. |
FR2494693A1 (fr) * | 1980-11-21 | 1982-05-28 | Synthelabo | Derives de l'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1h-indolo(3,2,1-de)(naphtyridine-1,5), leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1982
- 1982-05-18 FR FR8208632A patent/FR2527210A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-16 NO NO831737A patent/NO831737L/no unknown
- 1983-05-16 SE SE8302747A patent/SE8302747L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 HU HU831720A patent/HU189660B/hu unknown
- 1983-05-17 IL IL68721A patent/IL68721A0/xx unknown
- 1983-05-17 DK DK219183A patent/DK219183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 PT PT76716A patent/PT76716B/pt unknown
- 1983-05-17 ZA ZA833539A patent/ZA833539B/xx unknown
- 1983-05-17 LU LU84808A patent/LU84808A1/fr unknown
- 1983-05-17 JP JP58086526A patent/JPS58210083A/ja active Pending
- 1983-05-17 ES ES522478A patent/ES8403126A1/es not_active Expired
- 1983-05-17 GR GR71371A patent/GR78568B/el unknown
- 1983-05-17 CH CH267983A patent/CH654579B/fr unknown
- 1983-05-17 AU AU14616/83A patent/AU1461683A/en not_active Abandoned
- 1983-05-17 BE BE0/210788A patent/BE896764A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 IT IT21143/83A patent/IT1194244B/it active
- 1983-05-17 NL NL8301739A patent/NL8301739A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 GB GB08313625A patent/GB2120250A/en not_active Withdrawn
- 1983-05-17 DE DE19833317961 patent/DE3317961A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3317961A1 (de) | 1983-11-24 |
FR2527210A1 (fr) | 1983-11-25 |
GB8313625D0 (en) | 1983-06-22 |
FR2527210B1 (nl) | 1985-04-12 |
SE8302747D0 (sv) | 1983-05-16 |
IT8321143A0 (it) | 1983-05-17 |
CH654579B (nl) | 1986-02-28 |
LU84808A1 (fr) | 1985-03-21 |
HU189660B (en) | 1986-07-28 |
PT76716B (fr) | 1986-03-27 |
ES522478A0 (es) | 1984-03-01 |
GR78568B (nl) | 1984-09-27 |
DK219183D0 (da) | 1983-05-17 |
PT76716A (fr) | 1983-06-01 |
NO831737L (no) | 1983-11-21 |
IT1194244B (it) | 1988-09-14 |
ZA833539B (en) | 1984-02-29 |
GB2120250A (en) | 1983-11-30 |
SE8302747L (sv) | 1983-11-19 |
ES8403126A1 (es) | 1984-03-01 |
DK219183A (da) | 1983-11-19 |
IL68721A0 (en) | 1983-09-30 |
JPS58210083A (ja) | 1983-12-07 |
BE896764A (fr) | 1983-11-17 |
AU1461683A (en) | 1983-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5420155A (en) | Tetramic acid derivatives | |
KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
LU82386A1 (fr) | Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides | |
FR2575750A1 (fr) | Derives de la piperidine et de la pyrrolidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
JPH0547538B2 (nl) | ||
FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
FR2491469A1 (fr) | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
FR2546166A1 (fr) | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
FR2486077A1 (nl) | ||
BE897843A (fr) | Derives biologiquement actifs de 2, 5-piperazinediones, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutique en contenant | |
NL8301739A (nl) | Werkwijze voor het scheiden van enantiomeren van 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1h-indool 3,2,1-denaftyridine-1,5, de hexahydroenantiomeren en de therapeutische toepassing hiervan. | |
EP0443918A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
EP0113880A2 (de) | Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
JP2002527442A (ja) | 心血管、抗腫瘍、抗感染症、および抗炎症の活性を有するイミダゾ−ベンゾアゼピン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |