DE3315678C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine Weiterbildung des in der US-PS
42 79 812 (DE-OS 30 34 273) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung
eines kohärenten, porösen Kollagenfolienmaterials,
wobei natürliches, unlösliches Kollagen gereinigt, mit einer
wäßrigen Lösung einer schwach organischen Säure suspendiert
und die Suspension unter Bildung eines kohärenten, porösen,
nativen Kollagenfolienmatrials gefriergetrocknet wird. Bei
diesem Verfahren wird das Kollagen vor der Gefriertrocknung
aufgelöst, d. h. die Vernetzungen zwischen den Kollagenteilchen
werden aufgebrochen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "natürliches, unlösliches
Kollagen" ist Kollagen zu verstehen, das in einer
wäßrigen alkalischen Lösung oder in einer anorganischen
Salzlösung nicht ohne chemische Modifizierung gelöst
werden kann, und dazu gehören Felle bzw. Häute, Spaltleder
und andere Säugetier- oder Reptilienfelle
bzw. -häute. Unter dem Ausdruck "natürliches, unlösliches
Kollagen" ist insbesondere das Corium (die Lederhaut)
zu verstehen, bei dem es sich um die Zwischenschicht
einer Rinderhaut zwischen der Narben- bzw. Haarseite
und der Fleischseite handelt.
Bei jungen Tieren liegt eine geringe intermolekulare und
interfibrillare Vernetzung vor, so daß das Kollagen bis
zu einem gewissen Grade löslich ist. Während des Alterungsprozesses
tritt jedoch eine intermolekulare und
interfibrillare Vernetzung auf, wodurch das Kollagen
unlöslich wird.
Die Verwendung von Kollagen in praktisch reiner Form ist
bereits für viele Verwendungszwecke vorgeschlagen worden,
beispielsweise für Brandwundenverbände, wie in den US-PS
39 39 831 und 35 14 518 beschrieben, und ähnliche medizinische
Anwendungen, wie in den US-PS 31 57 524 und
36 28 974 beschrieben.
Die US-PS 36 37 642 ist ein Beispiel für ein Verfahren
zum Auflösen von unlöslichem Kollagen und Regenerieren der
Faser. Es sind auch bereits weitere Verfahren zur Solubilisierung
und Regenerierung von Kollagen unter Verwendung
von Enzymen zur Spaltung der intra- und interfibrillaren
Bindungen, wie beispielsweise in der US-PS 30 34 852
beschrieben, sowie Verfahren zur Umwandlung von Kollagenfasermassen
in ein folienartiges Material, wie beispielsweise
in den US-PS 29 34 447 und 29 34 446 beschrieben,
vorgeschlagen worden.
Nach den US-PS 39 39 831 und 37 42 955 können medizinische
Verbände bzw. Verbandmaterialien aus Kollagen
mit darin dispergierten Antibiotika und dgl. hergestellt
werden, welche die Abheilung von verbrannter Haut unterstützen.
Außerdem ist in der US-PS 37 42 955 faserförmiges Kollagen
vorgeschlagen worden, das hämostatische und wundverschließende
Eigenschaften hat. Das Kollagen liegt in
Form eines flockigen Faserprodukts vor, das unter Anwendung
mechanischer Methoden in nicht-gewebte Gewebe
oder Matten (Vliese) umgewandelt werden kann.
Weiterhin ist aus der DE-OS 26 25 289 ein Verfahren zur Herstellung
eines sterilen Kollagenprodukts mit filz- bzw. vliesartiger
Faserstruktur bekannt, wobei das aufbereitete Rohkollagen
durch Umfällung gereinigt, das gereinigte Kollagen entsalzt
und das gereinigte und entsalzte Kollagen in einem wäßrigen
Medium, wie verdünnter Essig- oder Ameisensäure, gelöst
wird. Die Bindungen zwischen den Kollagenteilchen werden hierbei
aufgebrochen.
Schließlich betrifft die AT-PS 2 68 532 ein Verfahren zur Herstellung
eines Faserkörpers aus Kollagen, wobei ein mikrokristallines
Kollagen eingesetzt wird, von dem mindestens etwa 10
Gew.-% aus Bündeln von vereinigten Tropokollageneinheiten bestehen
und jedes Bündel eine 1 µm nicht übersteigende Teilchengröße
aufweist. Der Durchmesser der Tropokollageneinheiten
beträgt ungefähr 25 bis einige 100 Å: Auch hier ist also die
Bindung zwischen den Kollagenteilchen aufgebrochen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur
Herstellung eines kohärenten, porösen Kollagenfolienmaterials
unter Anwendung der eingangs angegebenen Verfahrensschritte
bereitzustellen, wonach die Integrität des natürlichen Kollagens
erhalten bleibt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man natürliches,
unlösliches teilchenförmiges Kollagen mit einer
Teilchengröße von weniger als etwa 1 mm verwendet.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene poröse Kollagen
Folienmaterial (nachstehend auch als "Kollagenschwamm")
bezeichnet, ist als Wundverband, Brandwundenverband, hämostatische
Folie oder dergl. verwendbar.
Das erfindungsgemäß verwendete, natürliche, unlösliche,
teilchenförmige Kollagen stammt vorzugsweise aus einer
Rinderhaut, die durch kälken enthaart, zur Herstellung
von praktisch reinen, nativen, unlöslichen Kollagenfasern
entfettet und bis auf eine Teilchengröße von
weniger als 1 mm, vorzugsweise weniger als 0,5 mm, granuliert
worden ist. Die Entfettung und Granulierung kann
mit Materialien, Vorrichtungen und unter Anwendung von
Verfahren erfolgen, wie sie dem Fachmann auf diesem
Gebiet an sich bekannt sind. Wichtig ist, daß das zur
Herstellung des erfindungsgemäßen Schwammes verwendete
fertige, teilchenförmige, native Kollagen seine Vernetzungen,
d. h. seine Unlöslichkeit im Wasser, wäßriger
Säure, wäßriger Base oder Salz behält, dabei jedoch
praktisch rein bleibt, um so die nicht-antigenen und
nicht-allergischen Eigenschaften des nativen Kollagens
aufrechtzuerhalten.
Nach der Gewinnung des teilchenförmigen, nativen Kollagens
in praktisch reiner Form wird das teilchenförmige
Kollagen in der wäßrigen Lösung einer schwachen organischen
Säure dispergiert. Die wäßrige Lösung der organischen
Säure enthält bis zu etwa 5 Gew.-% Kollagen, vorzugsweise
bis zu 3 Gew.-% Kollagen in Form von Teilchen.
Die zur Herstellung der wäßrigen Säurelösung geeigneten
Säuren sind die schwachen organischen Säuren, wie Essigsäure,
Citronensäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure
und dgl. Vorzugsweise wird der pH-Wert der wäßrigen
Säurelösung auf einen Wert unterhalb 4 eingestellt,
um eine gute Dispersion des teilchenförmigen Kollagens
zu erzielen. Bei Verwendung von Ascorbinsäure ist
eine 1%ige Lösung ausreichend, während bei Verwendung
von Essigsäure oder Weinsäure eine 0,5%ige Säurelösung
erforderlich ist. Vorzugsweise sollte der pH-Wert
der wäßrigen Lösung 3 bis 4 betragen.
Nach der Herstellung der Lösung wird die Lösung mit
einer Temperaturerniedrigungsrate von 18 bis
24°C/Stunde eingefroren, so daß die gebildeten
Eiskristalle extrem klein sind und die Vernetzungen
oder Kollagenketten nicht spalten, so daß die Nativität
und natürlichen unlöslichen Eigenschaften des teilchenförmigen
Kollagens aufrechterhalten werden. Um die
gewünschte Einfriergeschwindigkeit zu erzielen, wird
die Kollagendispersion bei -60 bis -70°C in einen Gefrierschrank
gegeben.
Die bei einer Anfangstemperatur von -60 bis -70°C eingefrorene
Dispersion wird dann in einen Gefriertrockner
überführt und bei 1,33×10-1 bis 1,33×10-3 Pa
vakuumsublimiert. Die Gefriertrocknung
dauert 12 bis 24 Stunden bei einer
Endtemperatur von etwa 30°C.
Obgleich die Zerstörung der chemischen Bindungen im
Kollagen durch Einfrieren verhindert wird, tritt eine
gewisse minimale kryogene Zerstörung auf. Diese kryogene
Zerstörung sorgt für Stellen auf den Kollagenprodukt
für reaktive und assoziative Zentren, die während des
Gefriertrocknungsprozesses dieses reaktionsfähig machen,
so daß sich die einzelnen Kollagenfasern miteinander
verbinden unter Bildung einer
zusammenhängenden Folie.
Obgleich reaktive Zentren gebildet werden, behält das
Kollagen seine ursprünglichen Eigenschaften, wobei in
der Regel die Dreifachhelixkonfiguration der Fibrillen
beibehalten wird und die Fibrillen ihre Ausrichtung mit
einer axialen Periodizität von etwa 64 nm beibehalten.
Der erfindungsgemäß hergestellte Kollagenschwamm gewinnt
seine Integrität in dem spezifischen Gefriertrocknungsverfahren
unter Aufrechterhaltung seiner Nativität
(seines natürliche Charakters).
In der Regel hat der erfindungsgemäß hergestellte Kollagenschwamm
eine Rohdichte von 0,005 bis 0,0065 g/cm³
und vorzugsweise eine Dicke von 5 bis 7 mm.
Es ist klar, daß die Reinheit und Nativität (der natürliche
Charakter) des zur Herstellung der Dispersion verwendeten
teilchenförmigen Kollagens während des gesamten
Verfahrens aufrechterhalten werden müssen.
Der erfindungsgemäß hergestellte Kollagenschwamm weist
wesentliche Vorteile auf, wenn er für medizinische
Anwendungszwecke eingesetzt wird.
Der erfindungsgemäße Kollagenschwamm trocknet die Wunde
aus und koaguliert die Sekrete unter Aufrechterhaltung
seiner Kapillarwirkung und hydrophilen Wirkung auch
nach der Aufnahme von Plasma und Sekret. Der Kollagenschwamm
verhält sich somit wie eine trockene, nicht-
retentive Kruste, die den schnellen Flüssigkeitsablauf
erlaubt, so daß die Wunde aufgrund seines Koagulationsvermögens
trocken bleibt und er dennoch schmerzfrei für
den Patienten leicht von der Wunde entfernt werden kann.
Es wurde gefunden, daß der erfindungsgemäße Kollagenschwamm
weder an dem Wundauskleidungsgewebe haftet noch
das Gewebe durch den Kollagenschwamm negativ beeinflußt
wird.
Außerdem ist der Kollagenschwamm mit den meisten Arzneimitteln,
wie Antibiotika und dgl., verträglich, so lange
die Poren nicht verstopft sind, und er ist
verwendbar in Kombination mit anderen Verbänden bzw.
Verbandmaterialien. Außerdem schützt der Schwamm die
Wunde gegen mechanische Verletzung.
Wegen des hohen Reinheitsgrades des zur Herstellung
des Schwammes verwendeten nativen Kollagens und der
Reinheit des resultierenden nativen Kollagenschwammes
ist der Schwamm nicht-allergisch und nicht-antigen.
Außerdem bietet der erfindungsgemäß hergestellte Kollagenschwamm
eine Reihe von physikalischen Vorteilen, da er leicht
gelagert und vom Behandlungspersonal leicht gehandhabt
werden kann und auch vom Patienten leicht getragen
werden kann, ohne daß das Unbehagen auftritt, das normalerweise
mit großen Gazeverbänden verbunden ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist
in den nachfolgenden Beispielen
erläutert.
90,8 kg einer frischen, mit Kalk gespaltenen
Rinderhaut wurden in einer 272,4 kg Wasser
von 20°C und 2,7 kg 37%ige Chlorwasserstoffsäure
enthaltenden Holztrommel behandelt. Nach dem Einbringen
der Spaltstücke, des Wassers und der Säure wurde
die Trommel 4 Stunden lang in Rotation versetzt. Diese
Anfangsstufe wurde durchgeführt, um restlichen Kalk
von dem Kollagen zu entfernen. Nach der Kalkentfernung
wurden die Spaltstücke 3 Stunden lang in der Holztrommel
bei einem Flottenverhältnis von 300% mit Wasser
gewaschen und das Wasser wurde jede Stunde ausgetauscht.
Die gewaschenen Spaltstücke wurden dann mit einem Entfettungsmittel
behandelt, in diesem Beispiel mit einer
3%igen Lösung eines nicht-ionischen Tensids.
Das Waschen der Spaltstücke wurde 5 Stunden lang bei
Raumtemperatur in einer Holztrommel bei einem Flottenverhältnis
von 200% durchgeführt. Die entfetteten
Spaltstücke wurden 4 Stunden lang bei Raumtemperatur
bei einem Flottenverhältnis von 300% mit Wasser gewaschen,
wobei jede Stunde das Wasser gewechselt wurde.
Die Spaltstücke wurden durch Verschränken in der ausgebreiteten
Form getrocknet, so daß überschüssiges Fett
entfernt wurde. Das Verschränken wurde 16 Stunden lang
bei 60°C durchgeführt. Nach dem Trocknen lag
das Kollagen in einer verhältnismäßig reinen Form vor
und es wurde bei einem Flottenverhältnis von 300%
2 Stunden lang in ein organisches Lösungsmittel, in
diesem Beispiel Petroläther, eingetaucht. Die Spaltstücke
wurden getrocknet und zu 38,1 cm × 38,1 cm
großen quadratischen Stücken zerschnitten. Die
Stücke wurden bis zu einer Teilchengröße von 0,032
bis 0,4 mm pulverisiert und das Pulver wurde mit Petroläther
extrahiert und erneut getrocknet, um restliche
Öle, Fette oder ähnliche lösliche Hautbestandteile
zu entfernen. Das trockene, teilchenförmige,
native Kollagen wies die folgende chemische Analyse
auf:
Protein|90,7% | |
Salzkonzentration (als NaCl) | 0,2% |
Acidität (Milliäquivalente/g) | 68,7 |
Hydroxypyrolin | 10,36% |
pH-Wert (1%ige wäßrige Dispersion) | 3,5 |
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des teilchenförmigen
Kollagens waren folgende:
β/α-Kettenverhältnis des Kollagens|34/36 | |
Molekulargewicht (Durchschnittswert) | 140 000 |
Temperaturbereich bis zur Denaturierung | 31,7-59,2°C |
Das in Beispiel 1 hergestellte natürliche, unlösliche,
teilchenförmige Kollagen wurde in einer 0,5gew.-%igen
wäßrigen Essigsäurelösung dispergiert. Die Dispersion
enthielt 3 Gew.-% des teilchenförmigen Kollagens des
Beispiels 1. Der pH-Wert der Dispersion des teilchenförmigen
Kollagens betrug etwa 3,5.
Die Kollagendispersion wurde in einen 20 cm × 20 cm große
Schale mit einer Tiefe von 10 mm eingeführt.
Die Kollagendispersion in der Schale wurde in einen
Gefrierschrank bei etwa -65°C gestellt und bei einer
Temperaturerniedrigung mit einer Geschwindigkeit von
18 bis 24°C/Stunde eingefroren, bis sie eine Endtemperatur
von -60 bis -70°C erreicht hatte. Die gefrorene Lösung
in der Schale wurde in einen Gefriertrockner gestellt
und 16 Stunden lang ein Vakuum von 1,33×10-1 bis
1,33×10-3 Pa angelegt. Die
Kollagenlösung hatte eine Anfangstemperatur von -65°C
und nach 16stündiger Vakuumsublimation eine Endtemperatur
von 30°C.
Nach dem Erreichen der Endtemperatur von 30°C war der
Kollagenschwamm eine zusammenhängende offenzellige
Folie mit hämostatischen Eigenschaften, die
Wundsekret durch die Dicke des Schwammes transportieren
konnte unter Beibehaltung ihrer Kapillarwirkung und
hydrophilen Wirkung. Der Kollagenschwamm gemäß diesem
Beispiel 2 hatte eine Rohdichte von 0,005 g/cm³ und eine
Dicke von 5 mm.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung eines kohärenten, porösen Kollagenfolienmaterials,
wobei natürliches, unlösliches Kollagen
gereinigt, mit einer wäßrigen Lösung einer schwach organischen
Säure suspendiert und die Suspension unter Bildung eines kohärenten,
porösen, nativen Kollagenfolienmaterials gefriergetrocknet
wird, dadurch gekennzeichnet, daß man natürliches,
unlösliches teilchenförmiges Kollagen mit einer Teilchengröße
von weniger als etwa 1 mm verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man natürliches, unlösliches, teilchenförmiges Kollagen mit
einer Teilchengröße von weniger als etwa 0,5 mm verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als schwache organische Säure Essigsäure, Citronensäure,
Milchsäure, Ascorbinsäure und/oder Weinsäure
verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Suspension verwendet, die bis zu
etwa 5 Gew.-% teilchenförmiges Kollagen enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Suspension verwendet, die bis zu etwa 3 Gew.-%
teilchenförmiges Kollagen enthält.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine wäßrige Säurelösung verwendet,
die bis zu 1 Gew.-% Säure enthält.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Gefriertrocknen durchführt, indem
man die Lösung einfriert durch Temperaturerniedrigung mit
einer Geschwindigkeit von 18 bis 24°C/Stunde und die Lösung
mindestens 12 Stunden lang bei 1,33×10-1 bis 1,33×10-3 Pa
vakuumtrocknet.
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