DE3249215T1 - Verfahren zur herstellung von humanem (gamma)-interferon - Google Patents
Verfahren zur herstellung von humanem (gamma)-interferonInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von humanem gamma-Interferon
Die Erfindung betrifft 'ein neues und verbessertes
Verfahren zur Herateilung von humanem gamma-Interferon.
Ea ist bekannt, daß humane Leukozyten unter Einwirkung
von mitogenen Mitteln gamma-Interferon (Imrauninterferon)
erzeugen. Das garana-Interferon scheidet
sich von dem unter Einwirkung von Virus in den Leukozyten gebildeten bzw. durch Virus oder synthetische
Polynukleotide induzierten in Pibroblastzellen produzierten Leukozyteninterferon (alpha-Interferon) und
Fibroblastinterferon (beta-Interferon) sowohl in seinen
physikochemischen ala auch biologischen Eigenschaften ab. Die zellenteilungshemmende Aktivität und die Puktion
der Zellen des Immunsyatems beeinflußende Wirkung des
gamma-Interferons ist ausgeprägt günstiger als die
entsprechenden Aktivitäten des alpha- oder beta-Interferons.
Deshalb kann mit einer immer sehr verbreiteten Verwendung des gamma-Interferona in der Therapie durch
tumorösen Krankheiten gerechnet werden /ftature 294,
7, (198]J, Cellular Immunology 49, 390 (198027.
Das gamma-Interferon wird auf bekannte V/eise so hergestellt, daß man die Leukozytenfraktion (buffy coat)
des Blutes abtrennt, die Erythrozyten durch Gradientzentrifugieren oder vorteilhaft durch Haemolyse mit
Ammoniumchlorid entfernt, die gereinigten Leukozyten inkubiert, mit einem geeigneten aspezifischen mitogenen
Mittel behandelt und achießlich das erzeugte gamma-Interferon
aus der supernatierenden Plüßigkeit
isoliert. Als mitogenes Mittel kann Concanavalin A
41949-62 MR
/Infect. Immun. 26, 36 (197917» Phytohaemagglutinin
! /Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78, ■ 1601 (1981) oder Enterotoxin
/Int. Rea. Coaunun. Sys. Med· Sei., 7, 595 (19791?
eingesetzt werden.
Nach der Fachliteratur wurden zur Erhöhung der durch raitogene Mittel stimulierten gamma«-Interferon-Produkt
ion verschiedene Versuche durchgeführt» Nach einer Methode wird die gamma-Interferon-Produktion durch
Vorbehandlung der Leukozyten mit 12-0-Tetradekanoyl-
-phorbol-13-acetat erhöht /Vilcek und Mitarbeiter:
Biochemical Characterization of Lymphokines (Academia
New York), Seite 323 (198017. Der Nachteil dieses Verfahrens
besteht darin, dass das 12-0-TetradekanoyI~phorbol-13-acetat
karzinogen iat und das unter dessen Verwendung erzeugte gamma-Interferon zur Anwendung in der
Therapie kaum geeignet ist. Es wurde versucht, die gamma-Interferon-Produktion durch Vorbehandlung der Leukozyten
mit Natriumbutylat oder Dexamethason zu steigern;
diese Versuche blieben jedoch ohne Erfolg. /Mature 292,
842 (198117.
Das Ziel der Erfindung ist bei der aus Leukozyten durch mitogene Mittel induzierte gamma-Interferon-Erzeugung
die Erhöhung der Produktion und die Steigerung der Einheitzahl.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herateilung von humanem gamma-Interferon, durch Trennung
der Leukozytenfraktion (buffy coat) des Blutes, Entfernung
der Erythrozyten, Suspendieren der Leukozyten in einer geeigneten Nährlösung, Behandlung derselben mit
einem geeigneten mitogenen Mittel und Abtrennung der interferonhaltigen Lösung von den Zellen, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Leukozyten vor der Behandlung mit
-a-- -if.
dem mitogenen Mittel einer Vorbehandlung mit 200-20000 IE/ml alpha- oder beta-Interferon unterwirft.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass falla man die Leukozyten vor der Behandlung mit dem mitogenen
Mittel einer Vorbehandlung mit alpha- oder beta-Interferon unterwirft, die gamma-Interferon-Produktion wesentlich
- um etwa 500-1000 % - erhöht wird.
Das alpha-oder beta-Interferon kann in einer Menge
von 200-20000 ΙΕ/ml - eingesetzt werden.
Nach einer vorteilhaften Auaführungaform des erfindungagemäaaen Verfahrene wird die Vorbehandlung mit
1000-2000 IE/ml - insbeaondere 1500 IE/ml - alpha-Interferon
durchgeführt.
Nach einer anderen vorteilhaften Auaführungaform
dea erfindungagemäaaen Verfahrene wird die Vorbehandlung mit 2000 - 3000 IE/ml - inabeaondere 2500 IE/ml - beta-Interferon
durchgeführt.
Die Vorbehandlung kann vorteilhaft 1-12, beaondera vorteilhaft 2 - 8, inabeaondere 4 Stunden vor der Behandlung
mit dem mitogenen Mittel durchgeführt werden.
Die Zeitdauer der Vorbehandlung mit alpha- oder beta-Interferon beträgt 1-12 Stunden, inabeaondere etwa
4 Stunden. Die Temperatur der Vorbehandlung liegt im Bereich von 35 - 39 0C, man kann beaondera vorteilhaft
bei 37 0C arbeiten.
Nach der Vorbehandlung und vor der Zugabe dea mitogenen Mittela wird daa alpha- oder beta-Interferon vorteilhaft
entfernt (z.B. durch Waachen der Zellen). Zum Auawaachen dea alpha- oder beta-Interferona kann eine
Hanka-Löaung dienen. Die bei der Vorbehandlung verwendete
alpha- oder beta-Interferon kann jedoch auch in der Fährflüaaigkeit der Zellen bleiben. In dieaem Falle muaa
* ♦ β ο
das erzeugte gamma-Interferon von dem bei der Vorbehandlung
verwendeten alpha- oder beta-Interferon nachträglich
getrennt werden.
Die obige Trennung kann in an .aich bekannter Weise
durchgeführt werden (z.B· durch Glaachxomatographie mit
CPG).
Bei dem Verfahren können als HährflÜssigkeit verschiedene
Aminosäuren und Vitamine enthaltende Gewebe» kulturnährlöaungen verwendet werden (z.B« Eagle-MEM, RPMI
1640, Dulbecco-MEM, Glasgow-modifizierte MEM .usw.)· lach
Nach einer vorteilhaften Ausführungaform des erfindungsgemässen
Verfahrens kann eine einfache, nicht kostspielige, in Autoklav verwendbare Nährlösung folgender Zusammensetzung
Verwendung finden:
Komponente
!Calciumchlorid 175 - 350 mg/ml
Kaliumchlorid 300 - 500 mg/ml
Magnesiumsulfat oder eine äquivalente Menge Magnesiumchlorid 175 - 500 mg/ml
Natriumchlorid 5000 - 7000 mg/ml
Natriumbicarbonat 200 - 3500 mg/ml
Natriumdihydrogenphoaphat 30 - 150 mg/ml
Glukose 500 - 5500 mg/ml
Perrinitrat 0-0,2 mg/ml
Serum 0,5-10 %
Die Erzeugung dea gamma-Interferona wird in Anwesenheit
eines Serums durchgeführt· Zu diesem Zweck sind verschiedene Serum menschlichen und tierischen Ursprungs geeignet.
Es kann auch ein gamma-globulinfreiea Serum eingesetzt
werden. Die Menge des Serums liegt ziwachen 0,5 und 10 %.
Als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäsae Ver-
fahren dienen die aus einem, in der Blutgerinnung gehemmten,
höchstens 72 Stunden lang bei O - 8 0C gelagerten
menschlichen Blut gewonnenen Leukozyten (buffy coat). Ala koagulationaheramendes Mittel kann eine
ACD-Löaung (Zitronensäure und Dextrose enthaltende Lösung) oder durch verschiedene Basen (z.B. Adenin oder
Guanin) ergänzte ACD-Lösung verwendet werden. Die gesammelten Erythrozyten werden durch Gradientzentrifugieren
(z. B· mit Hilfe der durch die schwedische Firma Pharmacia in Verkehr gebrachte Produkte Picoll oder Percoll)
oder vorteilhaft durch Haemolyse mit Ammoniumchlorid entfernt. Man kann vorteilhaft so verfahren, dass man
die konzentrierte Leukozytensuspension mit einer 0,5 - 1 55-igen - vorteilhaft 0,83 %-igen - Ammoniumchloridlösung
(Temperatur: 0 - 10 0C) in einem Volumenverhältnis
zwischen 1 : 3 und 1 : 20 - vorteilhaft 1:5- vermischt. Die erhaltene Suspension wird 5 - 20 Stunden lang - vorteilhaft
etwa 10 Minuten lang - bei 0 - 8 0C unter oder
ohne Rühren inkubiert. Die Leukozyten werden von den zerfallenen Erythrozyten getrennt (z. B. durch Zentrifugieren).
Naoh einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens
wird die Behandlung mit Ammoniumchlorid wiederholt und in diesem Falle werden auf 1 Volumensteil der Zellensuspension
gerechnet, 10 Volumensteile Ammoniumchloridlösung eingesetzt.
Die gereinigten Leukozyten werden in einer geeigneten
Zellenkulturnählösung (z. B. Eagle-MEM, RPMI 1640, DuI-becco-MEM,
Glasgow-modifizierte MEM; oder die obenbeschriebene einfache, nicht-kostspielige, keine Aminosäure und
Vitamine enthaltende Nährlösung) suspendiert und die Zellenzahl wird auf 10 - ΙΟ8 Zellen/ml eingestellt. Nach
einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird
zum wiederholten Suspendieren der Zellen und Einstellung
der Zellenzahl die obenerwähte, einfache, nicht-koatapielige,
keine Aminosäuren und Vitamine enthaltende Hähr«
löaung verwendet. Die eingeaetzte Nährflüssigkeit bsw.
Nährlösung wird mit einem Serum menschlichen oder tierischen
Uraprunga oder einem gamma-globulinfreiea Serum
-vorteilhaft mit menschlichen^ gamma-globulinfreieia Serum ergänzt.
Die Menge dea Seruma beträgt 0,5 - 10 %, Der
Nährflüaaigkeit oder Nährlöaung kann vorzugsweise ein
Antibiotikum zugefügt werden· Zu dieaem Zweck kann vorteilhaft Neomycin Verwendung finden, undzwar in einer Menge
von etwa 10 - 50 /ig/ral, inabeaondere 25 /Ug/ml·
Danach werden die Zellen der erfindugagemaaaea Behandlung mit alpha- oder beta-Interferon unterworfen·
Zu dieaem Zweck kann induzerfreiea fvirua- oder polynukleotidfreiea
) rohea oder gereinigtes alpha- oder beta-Interferon verwendet werden. Die alpha- oder beta-Interferon-Konzentration
beträgt 200 - 20000 EI/ml. Die Temperatur der Vorbehandlung liegt zwiachen 35 0C und 39 0C und
iat vorteilhaft 37 0O. Die Zeitdauer der Vorbehandlung liegt zwiachen. 1 und 12 Stunden und beträgt vorteilhaft
4 Stunden.
Daa bei der Vorbehandlung eingeaetzte Interferon kann von den Zellen vorteilhaft durch Waschen abgetrennt werden.
Zum Waschen kann vorteilhaft eine Hankalb'aung verwendet
werden. Nach dem Auawaachen dea alpha- oder beta-Interferona
wird die Zellenkonzentration auf den uraprünglichen Wert
eingestellti dieae Maaanahme wird in einer, ein Serum
menschlichen oder tierischen Uraprunga oder ein gamma-globulinfreiea
Serum, vorteilhaft humanea gamma-globulinfreiea Serum enthaltenden Mhrlöaung durchgeführt·
Daa Auswaschen dea alpha- oder beta~Interferona
-B-
ist keine unbedingt notwendige Maasnähme, da die Anwesenheit
des alpha- oder beta-Interferona die Erzeugung dea
gamma-Interferons nicht atört· In diesem Falle wird daa
erzeugte gamma-Interferon von dem anwesenden alpha- oder
beta-Interferon nach bekannten Methoden getrennt.
Die Zellen werden danach mit einem Interferoninduzer in Kontakt gebracht. Zu diesem Zweck können bekannte
und übliche Interferoninduzer verwendet werden (z.B.
Concanavalin A, Phytohaemagglutinin, Staphylococcua
enterotoxin usw.). Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dea Verfahrens wird als Induzer Concanavalin A in
einer Konzentration von vorteilhaft 2,5 - 30 /Ug/ral
- insbesondere 15 yug/ml - eingesetzt.
Die Zeitdauer der Induktion beträgt 5-48 Stunden, vorteilhaft 10 - 12 Stunden. Die Temperatur liegt zwischen
35 0C und 39 0C und beträgt vorteilhaft 37 0C. Nach
Abklingen einer bestimmten Zeitdauer (z.B. eine Stunde) kann das Induzer erwtinsentenfalia durch Waschen entfernt
werden. Diese Massnahme ist jedoch nicht obligatorisch, da die Anwesenheit des Induzers die gamma-Interferon-Erzeugung
nicht stört. Im allgemeinen wird das Induzer nicht entfernt.
Die Zellen werden danach von der supernatierenden
Flüssigkeit durch Zentrifugieren getrennt. Diese aupernatierende Schichte enthält daa rohe gamma-Interferon und
kann bei niedriger Temperatur (etwa -20 0C) gelagert oder
nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Der Vorteil des erfindugsgemägaen Verfahrens besteht darin, daas die mit alpha- oder beta-Interferon durch-
geführte Vorbehandlung eine fünffache-zehnfache Erhöhung
der gamma-Interferoη-Produktion zur Folge hat. Daa nach
dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte gamma-Inter-
feron iat rait den nach bekannten Methoden hergestellten
gamma-Interferon sowohl in der phyaikochemigchen Eigenschaften (pH 2 Empfindlichkeit, bei 56 0C und 37 0C gemessene
Stabilität) ala auch in der biologischen Aktivität (antivirale und antizellulare Wirkung) vollständig
gleichwertig.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang
auf diese Beispiele einzuschränken.
Daa entnommene Blut wird in einer ACD-Lösung (Zitronensäure
und Dextrose enthaltende wässrige Lösung) bei +4 0G 3 Stunden lang gelagert. Die "buffy coat"
Fraktion wird durch Zentrifugieren gesammelt und über Nacht bei +4 C stehengelassen. 1 Vol. Teil dea.so
erhaltenen Leukozytenkonzentratea wird mit 5 Vol. Teilen einer 0.83 fo-xgen wässrigen Ammoniumchloridlösung (Temperatur
+4 0C) vermischt· Die Suspension wird bis, Auflösung
der Erythrozyten (5 - 10 Minuten) bei +4 G gehalten und die Leukozyten werden durch Zentrifugieren
isoliert. Die Leukozyten werden in einer Nährlösung folgender Zusammensetzung suspendiert«
Komponente Konzentration, mg/1
| Kalciumchlorid | 265 |
| Ferrinitrat , | 0,1 |
| Kaliumchlorid | 400 |
| Magnesiumsulfatheptahydrat | 200 |
| Natriumchlorid | 6400 |
| Natriumbicarbonat | 2750 |
| Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat | 140 |
| Glukose | 4500 |
Glukose
Das Auflösen der Erythrozyten wird nach der obigen
-f-
- 40 -
Methode mit der Modifizierung wiederholt, dasa 10 Vol.
Teile einer 0,83 56-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung,
auf 1 Vol. Teil Leukozytensuapension bezogen, verwendet werden. Die Leukozyten werden in der Nährlösung obiger Zu-
j sammensetzung suspendiert und die Zellenzahl wird auf 10
Zellen/ml eingestellt.
Die Nährlösung enthält 2 mg/ml humanes Agammaaerum und 25 yUg/ml Neomycin. Die Zellen werden 4- Stunden lang
bei 37 C unter ständigem Rühren mit 1500 ΙΕ/ml konzentriertem
alpha-Interferon behandelt (bei pH 2 behandeltes,
vom Sendai-Virua freies Interferon). Danach wird das verwendete alpha-Interferon durch zweimaliges Waschen mit
einer Hankslösung entfernt, die Zellen werden mit 15 /Ug/ml
Cohcanavalin A, bei 37 0C, 12 Stunden lang unter ständigem
Rühren inkubiert· Der gamma-Interferon-Gehalt der supernatierenden
Schichte beträgt 50000 IE/ml.
Als Vergleich wird daa obige Verfahren mit der Modifizierung wiederholt, dass die Behandlung der Leukozyten
mit alpha-Interferon vor der Zugabe des Induzers weggelassen wurde. Der Titer des erhaltenen gamma-Interferons
beträgt nur 65OO IE/ml.
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass als Nährlösung eine Glasgow-MEM Nährflüsaigkeit verwendet
wird (VirologyΉ» 359 /1961/). Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen rohen gamma-Interferons beträgt
48000 IE/ral.
Das obige Verfahren wird so wiederholt, dasa die Behandlung mit alpha-Interferon weggelassen wurde. Der
Wirkstoffgehalt des so erhaltenen rohen alpha-Interferona
beträgt nur 6200 IE/ml,
-vr--. H-
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
dass das bei der Vorbehandlung verwendete alpha-Interferon
nicht entfernt wird· Nach der Behandlung mit 'alpha-Interferon
werden die Zellen mit 15 /Ug/ml Concanavalin A, bei 37 0C, unter atändigem Rühren 12 Stunden lang inkubiert«
Die obenachwimmende (aupernatierende) Flüssigkeit enthält
52000 ΙΕ/ml Interferon.
Die ao erhaltene, alpha, beta- und gamma-Interferon enthaltende Mischung wird nach Glaschromatographie (CPG)
auf die Komponenten getrennt. Das Rohprodukt wird auf eine, mit CPG-Glaa gefüllte Säule geführt. Das alpha-Interferon
und die Verunreinigungen gehen durch die Säule und daa gamma-Interferon bleibt an der Säule gebunden.
Daa gamma-Interferon wird von der Säule mit einer, 20 Vol.% Athylenglykol, 150 Millimol Natriumchlorid
und 20 Millimol Phoaphatpuffer enthaltenden wässrigen
Lösung eluiert.
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem unterschied,
daas man anstatt alpha-Interferon 2500 IE/ml beta-Interferon
verwendet. Der Interferongehalt des erhaltenen Rohproduktes beträgt 56000 IE/ml.
Zum Vergleich wird daa obige Verfahren ao wiederholt, daaa der Behandlung mit beta-Interferon weggelassen
wurde. Daa gamraa-Interferon-Gehalt des erhaltenen Rohproduktes beträgt 6800 IE/ml.
Claims (10)
1. Herstellung von humanem gamma-Interferon, durch
Trennung der Leukozytenfraktion (buffy coat) dea Blutes, Entfernung der Erythrozyten, Suspendieren der Leukozyten
in einer geeigneten Nährlösung, Behandlung derselben mit
einem geeigneten mitogenen Mittel und Abtrennung der
interferonhaltigen Lösung von den Zellen, dad u r c h
gekennzeichnet, dass man die Leukozyten
vor der Behandlung mit dem mitogenen Mittel einer ^orbehandlung
mit 200 - 20000 IB/ml alpha- oder beta-Interferon unterwirft.
2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, dass man die Vorbehandlung mit 500 - 5000 IB/ml alpha- oder beta-Interferon durchfahrt.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k en η ζ eic h η e t, dass man die Vorbehandlung
mit 1000-2000, vorteilhaft 1500 ΙΕ/ml alpha-Interferon
durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a du r c h
gekennzeichnet, daaa man die Vorbehandlung
mit 2000 - 3000, vorteilhaft 2500 ΙΕ/ml beta-Interferon durchführt.
5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, da
durch gekennzeichnet, dass man die Vorbehandlung 1 - 12, vorteilhaft 2-8, insbesondere
4 Stunden vor der Behandlung mit dem mitogenen Mittel durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» da .
durch gekennzeichnet, dasa man die Behandlung mit alpha- oder beta-Interferon 1 - 12, vorteilhaft
4 Stunden lang durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 6, d a -
. -43-
durch gekennzeichnet, dasa man das bei
der Vorbehandlung verwendet© alpha- oder beta»Ißt©rferoa
vor der Behandlung mit dem mitogenen Mittel durch Waschen entfernt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 7.» dadurch gekennzeichnet, dass man als
mitogenea Mittel Concanavalin-A, Phytohaemagglutinin oder
Enterotoxin verwendet·
9· Verfahren nach einem der Anspruch 1 · 8, d a ·
durch gekennzeichnet, dass man aus der
"buffy coat" Fraktion die Erythrozyten durch Haemolyae mit
Ammoniumchlorid entfernt·
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9» dadurch gekennzeichnet, daas man als
Fährlöaung eine, 175 - 350 mg/1 Calciumchlorid, 300 - 500 mg/1 Kaliumchlorid, 175 - 500 rag/ml Magnesiumsulfat oder
eine äquivalente Menge Magnesiumchlorid, 5Q00 - 7000 mg/1 Natriumchlorid, 200 - 3500 mg/1 Natriumbicarbonat, 30 mg/1
Natriumdihydrogaaphoapaat, 500 - 5500 mg/1 Glükoae und gegebenenfalls 0,05 - 0,2 mg/1 Ferrinitrat und 0,5 -
% Serum enthaltende wässrige Fährlöaung verwendet.
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