DE3202255A1 - Verfahren zur herstellung eines verbundstoffs mit langzeit-freigabe - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines verbundstoffs mit langzeit-freigabe

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Description

Die japanischen Offen!egungsschriften Nr. 102827/74 und 42025/75 beschreiben Verfahren zur Herstellung eines Mittels mit langsamer Freigabe, bei dem eine physiologisch aktive Substanz auf ein Protein unterschiedlicher Herkunft, wie Kollagen und Gelatine, aufgelagert ist. Die Wirksamkeit der nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellten Mittel mit langsamer Freisetzung erstreckt sich aber nur auf einige Stunden bis zu gut etwa 10 Tagen. Keins der bisher entwickelten Mittel mit langsamer Wirkstoff-Freigäbe macht die meisten Proteine als Substanz mit dem lebenden Gewebe verträglich. Die Erfinder haben Untersuchungen an einem Mittel mit Langzeit-Freigabe durchgeführt, bei dem auf Protein eine physiologisch aktive Substanz aufgelagert ist, die ihre Aktivität bei langsamer Freigabe über einen verlängerten Zeitraum zeigt. Ein Ergebnis dieser Untersuchungen ist die Erfindung eines Verfahrens zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe, bei dem eine physiologisch aktive Substanz in ein thermisch denaturiertes Protein eingeschlossen ist. Über diese Erfindung ist bereits berichtet worden. Dieses Verfahren hat jedoch einen Mangel: Zur thermischen Proteindenaturierung ist im allgemeinen die Anwesenheit von Wasser nötig, und in Anwesenheit von Wasser ist der größere Teil der gebildeten Protein-Matrix porös, so daß sich die eingeschlossene physiologisch aktive Substanz bald aus der Matrix löst. Bei der Suche nach Wegen zur Lösung dieses Problems haben die Erfinder nun gefunden, daß die langsame Freisetzung bei dem herkömmlichen Produkt durch Einschluß der physiologisch aktiven Substanz in Polypeptid verbessert werden kann. Hierfür wurde eine Patentanmeldung eingereicht.
Die vorliegende Erfindung ist eine weitere Verbesserung dieser Maßnahme. Ein durch Komprimieren feiner Polypeptid-Teilchen
bei tiefen Temperaturen hergestellter Film ist ziemlich viskos und hat gute Filmeigenschaften. Dagegen sind Proteine, wie Milchkasein und Gelatine, noch viskoser als Polypeptide. Es wurde nun gefunden, daß ein Verbundstoff mit langsamerer Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz durch Verwendung von Polypeptid und Protein als Träger hergestellt werden kann. Daraus ergab sich die nachfolgend beschriebene Erfindung.
Nach der vorliegenden Erfindung werden ein oder mehrere Polypeptide, ein oder mehrere Proteine und ein oder mehrere physiologisch aktive Substanzen in gefrorenem Zustand gemahlen und mechanisch gemischt, und das Gemisch wird in eine gewünschte Form gebracht und mit einem Druck von 100 bis 20 000 kg/cm2 zu einem Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe komprimiert, in dem die physiologisch aktiven Substanzen eingeschlossen sind. Dies ist das grundlegende Prizip der vorliegenden Erfindung, und nachfolgend werden Ausführungsformen und Verbesserungen dieses Konzepts angegeben.
Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein System, das ein Polypeptid, ein Protein und eine physiologisch aktive Substanz umfasst, bei einer Temperatur zwischen -70 0C und -100 0C unter Druck oder nach seiner Komprimierung mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt, wodurch ein Verbundstoff mit langsamerer Freisetzung geschaffen wird, in dessen aus Polypeptid und Protein bestehender Matrix die physiologisch aktive Substanz eingeschlossen ist.
Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
von Polypeptid und Protein als die Bestandteile einer Matrix für den Einschluß oder die Einkapselung einer physiologisch aktiven Substanz. Nach der vorliegenden Erfindung werden das Polypeptid und Protein unter Druck erwärmt, so daß sich ein scheinbarer Film bildet. Werden daher die gemischten Teilchen aus Polypeptid, Protein und physiologisch aktiver Substanz unter Druck behandelt, ergibt sich eine gleichmäßige Dispergierung und Einschließung der physiologisch aktiven Substanz in dem Film der Polypeptid/Protein-Matrix.
Die Figuren 1 bis 8 sind graphische Darstellungen, die den Verlauf der Freigabe der physiologisch aktiven Substanzen aus den Proben des Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe zeigen, die nach der vorliegenden Erfindung in den Beispielen 1 bis 16 hergestellt wurden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe mit einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, bei dem man einem System aus einem Polypeptide'einem Protein und einer physiologisch aktiven Substanz unter Druck eine Form verleiht. Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit langsamer Freigabe einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, bei dem man ein System, das N-Carboxyaminosäureanhydrid und die physiologisch aktive Substanz umfasst, unter Druck und bei tiefen Temperaturen einer Formgebung unterzieht. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
T202255
eines Verbundstoffs mit langsamer Freigabe einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, bei dem man ein System, das ein Polypeptid, ein Protein, die physiologisch aktive Substanz und ein Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel umfasst, einer Wärmebehandlung unterzieht.
Bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung können das Polypeptid, das Protein und die physiologisch aktive Substanz intensiv gemischt werden, wenn sie vor der Mischung zu feinen Teilchen zerteilt bzw. zerkleinert werden.-Eine Technik zur Bildung feinverteilter Teilchen besteht darin, sie in gefrorenem Zustand bei einer Temperatur zwischen 0 und -200 0C zu mahlen.
Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird das System aus Polypeptid, Protein und physiologisch aktiver Substanz nach der Komprimierung unter Druck mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt. Der anzuwendende Druck liegt zweckmäßigerweise zwischen 50 und 20 000 kg/cm2. Hinsichtlich der Art des Lichts und der ionisierenden Strahlung, die bei der Erfindung benutzt werden können, besteht keine besondere Beschränkung; es werden jedoch Strahlungsquellen mit großer Durchdringungsenergie bevorzugt, wie y-Strahlen aus Kobalt und ß-Strahlen aus Strontion 89. Die absorbierte Dosis liegt im allge-
4 6
meinen in dem Bereich von 5-10 bis 5-10 rad, wobei eine Dosis von etwa 1-10 rad zweckdienlich ist. Die Bestrahlungstemperatur ist im allgemeinen 0 0C oder weniger, vorzugsweise liegt sie in dem Bereich zwischen -70 und -100 0C. Ein Vorteil dieser niedrigen Bestrahlungstemperaturen besteht darin, daß die physiologisch aktive Substanz nicht inaktiviert wird und daß sie in dem hergestellten Verbundstoff
mit Langzeit-Freigabe gleichmäßig verteilt wird.
In weiterer Ausbildung wurde dieses Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe dadurch verbessert, daß als Matrixbasis das Monomer eines N-Carboxyaminosäureanhydrids (nachfolgend auch als NCA bezeichnet) eingesetzt wurde. Bekanntlich polymerisiert der NCA-Kristall an der Atmosphäre, wie von H. Mark, J. Appl. Phys. .20(1949) S. 531 und N.H. Grant, J. Am. Chem. Soc., £5(1966) S. 4071 berichtet wurde. Nach diesen Berichten wird NCA in fester Phase unter Benutzung von ionisierender Strahlung als Polymerisationsinitiator polymerisiert. In beiden Veröffentlichungen wird jedoch nur von einem Polymerisat berichtet, dessen Molekulargewicht so niedrig wie das eines Oligopeptids ist. Die Untersuchungen der vorliegenden Erfindung haben jedoch nun gezeigt, daß NCA dadurch zu einem Polypeptid umgesetzt werden kann, daß man es bei einer Temperatur zwischen -20 DC und 40 0C und einem Druck zwischen 10 und 20 000 kg/cm2 in eine geeignete Form bringt, und daß das Polypeptid zu einem Produkt mit höherem Molekulargewicht dadurch umgesetzt werden kann, daß man es bei einer Temperatur zwischen -100 0C und 40 0C mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt. Als ein Beispiel wurde L-VaIin-NCA-Monomer bei Zimmertemperatur unter 2000 kg/cm2 in eine geeignete Form gebracht und das geformte Produkt bei -50 0C mit Jf-Strahlen aus Co bestrahlt, bis sich eine absorbierte Dosis von 1 Mrad ergab. Das Molekulargewicht des Polypeptids wurde in TH chloressigsäure bei einer Konzentration von 0,25 g Hl gemessen; es wurde gefunden, daß es ein hohes Molekulargewicht hat (spezifische Viskosität/Konz. = 2,2).
Nach der vorliegenden Erfindung dient Polypeptid als Matrix für den Einschluß der physiologisch aktiven Substanz. Der Grund für die Verwendung des Polypeptids als Matrix ist der, daß es in hohem Maße mit dem lebenden Gewebe verträglich ist und durch Enzyme leicht verdaut wird. Das als Matrix benutzte Polypeptid des erfindungsgemäßen Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe wird aus NCA hergestellt, ohne daß das Verfahren zur Herstellung des NCA einer besonderen Beschränkung unterliegt. Bei der praktischen Ausführung der Erfindung wird eine NCA enthaltende, polymerisierfähige Zusammensetzung zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen -20 0C und 40 0C polymerisiert. Diese Temperatur hängt natürlich von der Polymerisationszeit ab.
Weitere Untersuchungen zur Verbesserung des oben beschriebenen Verfahrens haben ergeben, daß ein Verbundstoff mit noch langsamerer Freisetzung, größerer Härte und Festigkeit in der Weise hergestellt werden kann, daß man einem Gemisch aus einem Polypeptid, einem Protein und einer physiologisch aktiven Substanz ein System aus Wasser und organischem Lösungsmittel zusetzt, dem Gemisch eine geeignete Form gibt und das geformte Produkt auf eine Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100 0C erwärmt.
Bei einer praktischen Ausführung dieser Verbesserung beträgt das bevorzugte Verhältnis der betreffenden Bestandteile 10 Gewichtsteile Polypeptid mit einem Gehalt von 5 bis 95 Gew.-# Protein, 0,1 bis 10 Gewichtsteile Wasser mit einem Gehalt von. 0,1 bis 95 Gew.-% eines organischen Lösungsmittels und 1 bis 100 Gewichts-
teile einer physiologisch aktiven Substanz. Die Aufeinanderfolge und die Methode der Zugabe und Mischung der betreffenden Bestandteile ist nicht auf eine besondere Art und Weise beschränkt. Die Erwärmungstemperatur liegt im allgemeinen in dem Bereich von Zimmertemperatur bis 100 0C, vorzugsweise in dem Bereich von 30 bis 90 0C. Die Temperatur hängt naturgemäß von der Erwärmungszeit ab. Ein gewünschter Grad der Proteindenaturierung läßt sich daher durch Auswahl einer geeigneten Kombination von Erwärmungstemperatur und -zeit erreichen. Bei diesem verbesserten Verfahren kann der Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe zu einem Film, einer Platte, Körnchen, Pulver, einem Stab oder in andere unterschiedliche Gestalten geformt werden. Die physiologisch aktive Substanz kann in mehreren Schichten mit unterschiedlichen Konzentrationen vorliegen. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird der erhaltene Verbundstoff mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt. Der bestrahlte Verbundstoff kann dann die physiologisch aktive Substanz über einen längeren Zeitraum als der unbehandelte Verbundstoff freigeben. Darüber hinaus hat er eine größere Härte und Festigkeit. Bezüglich der bei dieser Ausführungsform einsetzbaren Strahlungsquelle und absorbierten Dosis wird auf die Beschreibung der Basis-Ausführungsform und der ersten verbesserten Ausführungsform Bezug genommen.
Beispiele für physiologisch aktive Substanzen, die nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Bleomycin-Hydrochlorid, Mitomycin C, Adriamycin, Carbazylchinon, Rhomstin, Diphosphamid, Thioinosin, Citarabin, Fluorouracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil, Citotein, Chlorambutyl, Dibrommannit, Thio-TEPA,
- ίο -
Cyclophosphamid, Acetyl urin, Noradrenaiin, Serotonin, CaTMcrein, Gastrin, Secretin, Adrenalin, Insulin, Giukagon, ß-Methazon, Indometasin, ACTH, Wachstumshormon, Gonadotrophin, Oxytocin, Vasopressin, Thyroxin, Testicularhormon, Vesicularhormdn, Lutealhormon, Adrenal-Cortical Hormon, Prostaglandin, Antihistamine, Blutdrucksenkungsmittel, Gefäßverengungsmittel, Kapi11arstabi1isatoren, Magen/Verdauungsregler, Darmregler, Empfängnisverhütungsmittel, dermatologische Bakteriozide/ Desinfektionsmittel, Mittel zur Behandlung parasitischer Hautkrankheiten, entzündungshemmende Mittel, Vitamine, Enzympräparate, Impfstoffe, Antiprotozoen-Mittel, Substanzen, die Interferon induzieren, Anthelmintika (Wurmmittel), Mittel zur Behandlung von Fischkrankheiten, Agrochemikalien, Auxin-Gibberellin, Cidocainin, Abietinsäure, Insektenhormon, usw..
Beispiele für das erfindungsgemäß verwendbare Polypeptid sind Poly-Alanin, Poly-Glycin, Poly-Valin, Poly-Leucin, Poly-Isoleucin, Poly-Serin, Poly-o-Benzyl-serin, Poly-Threonin, Poly-o-Benzyl-threonin, Poly-Cystein, Poly-s-Benzyl-cystein, Poly-Cystin, Poly-Methionin, Poly-Prolin, Poly-Oxiprolin, Poly-Asparaginsäure, Poly-ß-Benzylasparaginsäure, Polyglutaminsäure, Poly-γ-Benzyl-glutaminsäure, Poly-Y-Methylglutaminsäure, Poly-Histidin, Poly-Lysin, Poly-Oxylysin, Poly-Ornithin, Poly-Arginin, Poly-Nitroalginin, Poly-Phenylalanin, Poly-Tyrosin, Poly-o-Benzyltyrosin und Poly-Tryptophan.
Das nach der Erfindung verwendete Protein stammt aus verschiedenen Quellen, wie Stärke, ß-Globulin, f-Globulin, Albumen-Albumin, Milchalbumin, Ochsenserum-Albumin, Humanserum-Albumin, andere Serumalbumine, Leucosin, Hämoglobin, Globin, oc-Lipoprotein, Fibrinogen,
ß-Lipoprotein, Ovoalbumin, Conalbumin, Euglobulin, Pseudoglobulin, Glutenin, Gliadin, Insulin, Glutathion, Pektin, Albumen, Prolamin, Giutelin, Hi ston, Protamin, Metaprotein, Pepton, Myoglobin, Ferritin, Bakteriorhodopsin, Rubredoxin, Chymotrypsin, Ribonuclease, Papain, Thermolysin, Thioredoxin, Flavodoxin, Hexokinase, Phosphorylase, Carboxypeptidase A, Albumen-Lysozym, Cytochrom, Thrombin, Elastase, Pepsin, Elastin und Protamin.
Beispiele für bei der vorliegenden Erfindung verwendbares NCA sind u.a. Glycin-NCA, Alanin-NCA, Valin-NCA, Leucin-NCA, Cystein-NCA, Tyrosin-NCA, Prolin-NCA, Methionin-NCA, Histidin-NCA, Thyroxin-NCA, Asparaginsäure-NCA, Glutaminsäure-NCA, Oxyglutaminsäure-NCA, Lysin-NCA, Ornithin-NCA und Arginin-NCA. Es können auch andere Aminosäuren eingesetzt werden, wenn aus ihnen NCA hergestellt werden kann.
Geeignete organische Lösungsmittel, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind Alkohole, organische Säuren und andere organische Lösungsmittel, welche die oben aufgeführten Polypeptide und Proteine lösen oder zur Quellung bringen.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele näher beschrieben, die hier nur zur Erläuterung angegeben sind und in keiner Weise den Umfang der Erfindung einschränken. In den Beispielen wurden Versuche durchgeführt, um zu zeigen, wie verschiedene physiologisch aktive Substanzen aus dem Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe in 100 ml Wasser in Lösung gehen. Die Versuche wurden nach USP XIX bei 37 0C mit einem
mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Korb durchgeführt.
Beispiel 1
Ein Gramm Poly-L-Leucin, 0,3 g Milchkasein und 700 mg 5-Fluorouracil (5-FU) wurden nach Gefrierung in flüssigem Stickstoff (-196 0C) zu feinen Teilchen zerteilt und mechanisch intensiv gemischt. Dann wurden die feinen Teilchen bei einem Druck 1200 kg/cm2 zu Pellets in Form flacher Scheiben geformt. Es wurde ein Versuch durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU in vitro aus den Pellets freigegeben wurde. Der Verlauf der Freigabe (Freigabeprofil) ist in Figur 1 dargestellt.
Beispiel 2 und 3
Ein inniges Gemisch aus 0,7 g PoIy-L-Glutaminsäure, 0,3 g Poly-L-Asparaginsäure, 0,01 ml Wasser und 200 mg Bleomycin-Hydrochlorid (BLM) (Beispiel 2) und ein inniges Gemisch aus 0,7 g Poly-L-Glutaminsäure, 0,3 g Poly-L-Asparaginsäure, 0,01 ml Methanol und 200 mg Bleomycin-Hydrochlorid (BLM) (Beispiel 3) wurden mit einem Druck von 2000 kg/cm2 zu flachen scheibenförmigen Pellets geformt. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das BLM in vitro aus den Pellets freigegeben wird. Das Freigabeprofil ist in Figur 2 dargestellt.
Beispiel 4
Es wurde ein Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch als Polypeptid 1 g Copoly-(Glycin-Prolin) (4:6) eingesetzt wurde. Der Verbundstoff wurde unter Druck mit f-Strahlen aus Co bestrahlt, so daß sich eine absorbierte
Dosis von 0,5 Mrad ergab. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU in vitro aus dem Verbundstoff freigegeben wird. Das FreigabeprofiT ist in Figur 3 dargestellt.
Beispiel 5
Es wurden wie in Beispiel 3 Pellets in Form flacher scheibenförmiger Böden hergestellt, wobei jedoch die verdichteten Pellets mit γ -Strahlen aus Co bei weniger als 0 0C bestrahlt wurden, so daß sich eine absorbierte Dosis von 1 Mrad ergab. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das BLM in vitro aus den Pellets freigegeben wurde. Das Freigabeprofil ist in Figur 4 dargestellt.
Beispiele 6 bis 9
Es wurden flache, scheibenförmige Pellets mit einem Durchmesser von 10 nm in der Weise hergestellt, daß man Mischungen aus 100 mg eines Gemisches aus Poly-?-Carbobenzoxy-L-lysin und Humanserum-Albumin, 50 mg Bleomycin-Hydrochlorid (BLM) und einem Wasser/Äthanol-Gemisch 3 Minuten auf 80 0C erwärmte. Die Zusammensetzungen des Gemisches aus Poly-t-Carbobenzoxy-L-lysin und Humanserum und des Wasser/Äthanol-Gemisches sind nachfolgend angegeben.
Beisp.
Nr.		 Polypeptid/Protein-Gemisch Albumin
(mg)		 Gemisch aus Wasser
und org. Lösungsmittel		 Äthanol
(mg)
6
7
8
9		 Poly- -Carbobenzoxy-
L-lysin (mg)		 70
50
30
50		 Wasser
(mg)		 0,015
0,010
0,005
0,010
30
50
70
50		 0,035
0,020
0,015
0,020
Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das BLM in vitro aus den Pellets freigegeben wurde. Das Freigabeprofil ist in Figur 5 dargestellt.
Die in Beispiel 4 hergestellten Pellets wurden einer Gruppe von Mäusen im Rücken unter der Haut eingepflanzt. Vier Monate später wurden die Pellets wieder entnommen. Ihr Gewicht betrug dann 40 % des Anfangsgewichtes. In Figur 5 geben die Symbolea, ο,δ, und ® die Freigabeprofile der Proben an, die nach den Beispielen 6j7,8 bzw. 9 hergestellt wurden.
Beispiel 10
Es wurden wie in Beispiel 8 Pellets in Form flacher Scheiben unter Verwendung eines Copolymers aus γ-Benzyl-L-glutamat und L-Leucin als Polypeptid, Y-Globulin als Protein und Testosteron als physiologisch aktive Substanz hergestellt. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das Testosteron in vitro aus den Pellets freigegeben wurde. Das Freigabeprofil ist in Figur 6 dargestellt.
Beispiel 11
Es wurden flache scheibenförmige Pellets wie in Beispiel 9 hergestellt, die jedoch unterhalb 0 0C mit y-Strahlen aus Co bestrahlt wurden, so daß sich eine absorbierte Dosis von 1 Mrad ergab. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das BLM in vitro aus den Pellets freigegeben wurde. Das FreigabeprofiT war ähnlich dem, das man mit dem in Beispiel 8 hergestellten Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe erhielt.
- 15 -
Beispiele 12 und 13
Zwei innige Teilchenmischungen aus 300 mg Y-Benzyl-L-glutamat-NCA und 300 mg 5-Fluorouracil (5-FU) wurden unter 1000 kg/cm2 (Beispiel 12) und unter 5000 kg/cm2 (Beispiel 13) bei 40 0C und r.h. 60% geformt und so Verbundstoffe aus Poly-y-Benzyl-L-glutamat mit darin eingeschlossenem 5-FU hergestellt. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU aus den Verbundstoffen freigesetzt wird. Das Freigabeprofil ist in Figur 7 dargestellt, wobei die Symbole -o- und -δ- die Daten für die in den Beispielen 12 bzw. 13 hergestellten Proben angeben.
Beispiel 14
Es wurde ein Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe wie in Betspiel 12 hergestellt, wobei jedoch das Y-Benzyl-L-glutamat-NCA durch ein Gemisch aus 150 mg L-Leucin-NCA und 150 mg L-VaIin-NCA ersetzt wurde. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU aus dem Verbundstoff freigegeben wird. Das Freigabeprofil ist in Figur 8 durch das Symbol -®- dargestellt.
Beispiel 15
Ein Verdauungsverbundstoff mit Langzeit-Freigabe aus Copoly-(L-Leucin,L-VaIin) mit eingeschlossenem 5-FU wurde wie in Beispiel 14 hergestellt mit der Abweichung, daß es bei -30 0C mit y-Strahlen aus Co bestrahlt wurde, so daß sich eine absorbierte Dosis von 1 Mrad ergab. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU aus dem Verbundstoff freigegeben wurde. Das Freigabeprofil ist durch das Symbol -·- in Figur 8 dargestellt. Der Verbundstoff
wurde Mäusen unter der Rückenhaut implantiert. Vier Monate später betrug das Gewicht der den Mäusen entnommenen Probe 60 % des Anfangsgewichtes.
Beispiel 16
Es wurde ein Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe wie in Beispiel 15 hergestellt, wobei jedoch das 5-FU durch Mitomycin C (MMC) ersetzt wurde. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das MMC aus dem Verbundstoff freigesetzt wird. Das Freigabeprofil war ähnlich dem, das man mit der in Beispiel 15 hergestellten Probe erhielt.
if
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Claims (6)

im η-editiat PATENTANWALT Jm Bröltfll ?8 5202 Henne! 1 Teleion (0 22 42) 54 78 Japan Atomic Energy Research Institute Tokyo, Japan Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man ein System mit einem oder mehreren Polypeptiden, einem oder mehreren Proteinen und einer oder mehreren physiologisch aktiven Substanzen in gefrorenem Zustand zu Teilchen vermahlt und mechanisch mischt, die Mischung in eine geeignete Form bringt und den geformten Körper unter einem Druck in dem Bereich von 100 bis 20 000 kg/cm2 zu einer geeigneten Form komprimiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den geformten Körper bei oder nach seiner Kompression mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man eine innige Mischung aus einem oder mehreren N-Carboxyaminosäureanhydriden und einer oder mehreren physiologisch aktiven Substanzen bei Temperaturen zwischen
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-20 0C und 40 0C unter einem Druck in dem Bereich von 10 bis 20 000 kg/cm2 in eine geeignete Form bringt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den geformten Körper bei einer Temperatur zwischen -100 0C und 40 0C mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man ein System mit einem oder mehreren Polypeptiden, einem oder mehreren Proteinen, einer oder mehreren physiologisch aktiven Substanzen und einem geeigneten Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in eine geeignete Form bringt und den geformten Körper auf eine Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100 0C erwärmt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das erwärmte Produkt ferner mit Licht oder ionisierender Strahlung bestrahlt.
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