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Jodverbindungen zur Behandlung
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des Herzinfarktes
Die Erfindung betrifft die in den
Ansprüchen genannten Gegenstände.
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Der niedere, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylrest R2 kann 1 bis
2 Kohlenstoffatome enthalten; beispielsweise genannt sei der Methyl-, Xthyl-, l-Xydroxy-äthyl-
und der Hydroxy-methylrest. Ist der Alkylrest R2 alkoxyliert, enthält er im Alkylrest
1-3 Kohlenstoffatome, >rzugsweise 1 Kohlenstoffatom und im Alkoxyrest 1-2 Kohlenstoffatome,
vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Genannt sei insbesondere der Methoxymethylrest.
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Der niedere, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylrest R3 enthält 1-4,
vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome. Beispielsweise genannt seien der Methyl- und
Ethylrest; bevorzugt ist der Methylrest.
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Ist der Alkylrest R3 hydroxyliert, enthält er 1-3 Hydroxylgruppen
im Alkylrest. Beispielsweise genannt seien der Hydroxyäthyl- und der Dihydroxypropylrest.
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Die mono-oder polyhydroxylierten Alkylreste R5 und R6 enthalten 2
bis 5 Kohlenstoffatome und können gerad-oder verzweigtkettig sein. Bevorzugt geeignet
sind Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Hydroxylgruppen im Alkylrest
können als primäre und/oder sekundäre und/oder tertiäre Hydroxylgruppen vorliegen.
Die Alkylreste können 1 bis 3 Hydroxylgruppen enthalten. Beispielsweise genannt
seien der 1,3,4-frihydroxybutyl-, Dihydroxypropyl- und der Trihydroxymethylmethylrest.
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Als Aminozuckerreste kommen die Reste von Pentosaminen oder Hexosaminen
infrage. Bevorzugt ist der Glucosaminrest.
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Die gegebenenfalls hydroxylierte nieder Alkylgruppe R7 und R8 kann
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten gerad-oder verzweigtkettig sein und - falls sie
2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält - auch hydroxyliert sein. Beispielsweise genannt
seien der 1,3,4-UriSydroxybutyl-, Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxy-isopropyl- Hydroxyäthyl-und
Methylrest; bevorzugt ist der Hydroxyäthyl- und der
Methylrest.
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Als niedere, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe R9 seien der
Nethyl-, Xthyl-, 2-Hydroxyäthyl- und der 2,3-Dihydroxypropylrest genannt. Bevorzugt
sind der Methyl-, 2-Hydroxyäthyl- und der 2,3-Dihydroxypropyl rest.
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Zu den gegenwärtig sehr häufig auftretenden lebensbedrohenden Gefäßerkrankungen
gehört der Herzinfarkt.
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Bisher verwendet man zur Therapie des Herzinfarktes mehrere einzelne
Präparate, die einmal auf das GefäB-system erweiternd wirken, die die gestörte Sauerstoffversorgung
des Herzmuskelgewebes (Myocard) verbessern und die dazu noch die Bidung von Blutgerinnseln
(Thrombozytenaggregation) verhindern sollen. Darüber hinaus wird auch der Blutdruck
medikamentös gesenkt.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die zur Röntgendiagnostik
von Gefäßsystemen verwendeten Jodverbindungen der Formel I oder II hervorragend
zur Therapie des Herzinfarktes geeignet sind.
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Ein großer Teil dieser Jodverbindungen der Formel I oder II wird seit
vielen Jahren zur röntgenographischen Darstellung von Gefäßanomalien als kontrastgebende
Substanz verwendet. Zur Diagnostik des Herzinfarktes wird beispielsweise über einen
Herzkatheter 10 bis 20 ml einer Röntgenkontrastmittellösung unmittelbar in das entsprechende
Herzgefäßsystem injiziert, Durch die ständige Verbesserung der verwendeten Röntgenkontrastmittel
treten erfahrungsgemäß Kontrastmittel-Zwischenfälle nur selten auf.
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Wenn in der Cardiologie Zwischenfälle mit Böntgenkontrast mitteln
auftreten, so sind sie eher eine Folge der Technik des Eatheterisieren.als-eine
Nebenwirkung des Eontrgætmittels.
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Bei der Anwendung der Jodverbindungen der Formel I
oder
II zur Therapie des Herzinfarktes zieht man hingegen üblicherweise die i.v.« Injektion
oder Infusion vor, wodurch die technik-bedingten Zwischenfälle - ausgeschlossen
werden.
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Die Verbindungen, die zur Anwendung als Röntgenkontrastmittel infrage
kommen, besitzen außer der kontrasterzeugenden Eigenschaft noch Begleitwirkungen,
die bei der Diagnostik mit Röntgenkontrastmitteln unerwünscht sind. So ist bekannt,
daß diese Verbindungen bei parenteraler Verabreichung leicht gefäßerweiternd, blutdrucks
enkend und thrombo zytenaggregationshemmend wirken.
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Es war nun überraschend, daß diese Nebenwirkungen, die bei der Anwendung
von Angio Angiographika zur Röntgendiagnostik auftreten und die man durch die Entwicklung
neuer Röntgenkontrastmittelzu mindern versucht, bei der Therapie des Herzinfarktes
eine anhaltende therapeutische Wirkung entfalten.
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So beobachtet man beispielsweise bei Patienten mit frischem Herzinfarkt
nach i.v.-Injektion der wässrigen Lösung einer Verbindung der Formel I oder II in
Abständen von 3 bis 24 Stunden täglich einmal oder mehrmals bellneZ&eutllecafee
< erbesserung des Allgemeinbefindens und eine deutliche Steigerung der Herzleistung
im Infarktgebiet. Die verbesserte Herzleistung kann z0 Beispiel durch Radioisotopen-Technik
(201 Thallium-Myocardszintigraphie) und/ oder durch Aufnahme eines EKGs nachgewiesen
werden.
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Zur Injektion oder Infusion verwendet man eine wässrige Lösung des
Wirkstoffes, die 50 bis 400 mg Jod/ml enthält und von der man 5 bis 250 ml pro Injektion
oder Infusion verabreicht.
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Zur Anwendung gelangen bevorzugt 70 bis 140 ml einer 76%igen wässrigen
Lösung in gleichen Teilmengen, beispielsweise in 7 bis 14 Anteilen innerhalb von
1 bis 10 Tagen.
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Zur Verwendung kommen die in der Angiographie eingesetzten schattengebenden
Substanzen wie beispielsweise Diatrizoesäure, Ioglicinsäure, Iothalaminsäure, Iopamidol,
Metrizoesäure, Metrizamid, Ioxaglicinsäure, Jodamid, Iocarmat, wobei Diatrizoesäure,
Ioglicinsäure, Iothalaminsäure und Jodamid besonders bevorzugt sind. Diese schattengebenden
Substanzen werden, wenn es sich um Säuren handelt, in Salzform, zO B. als Natriumsalz
oder mit N-Methylglucamin als Gegenion (ionische RönAgenkontrastmittel) oder, wenn
es sich um Neutralstoffe handelt (nichtionische Röntgenkontrastmittel), ohne Gegenion
mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, z.B. Stabilisatoren wie Natriumedetat,
Calcium-dinatriumedetat, physiologisch verträglichen Puffern und dergleichen, in
eine für die intravenöse Injektion geeignete Form gebracht.
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Für die bevorzugte Applikationsart durch Injektion oder Infusion wird
die Lösung der Jodverbindungen der Formel I oder II zweckmäßig in Form einer pharmazeutischen
Packung zusammengefaßt, die die gebrauchsfertige Lösung beispielsweise in 10 Ampullen
zu je 10 ml enthält.
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Bormulierungsbeisniel 1 Herstellung einer 76%igen gebrauchsfertigen
Lösung: Diatrizoesäure 597,3 g N-Methylglucamin 159,2 g Natriumhydroxid 6,3 g Dinatriumedetat
0,1 g Bidestilliertes Wasser ad 1000 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials
.abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 370 mg J/ml.
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Formulierungsbeispiel 2 Herstellung einer 45*igen gebrauchsfertigen
Lösung: Diatrizoesäure 353,83 g N-Methylglucamin 94,09 g Natriumhydroxid 3,77 g
Dinatriumedetat 0,1 g Bidestilliertes Wasser ad 1000 ml Die Lösung wird in Ampullen
oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 219 mg J/ml.