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Die Erfindung betrifft ß-Lactam-Antibiotika mit einem
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sulfonierten Amino-Substituenten (einem Amidoschwefelsäure-Substituenten)
in 1-Stellung und einem Amino- oder Acylamino-Substituenten in 3-Stellung, sowie
die Verwendung dieser Verbindungen als antibakterielle Mittel. Die Verbindungen
sind insbesondere gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen
Alkyl- oder Cycloalkylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylniederalkyl-
oder Phenyl-niederalkylrest, wobei die Phenylgruppe mit einem oder zwei Alkylresten,
Halogenatomen, Hydroxylgruppen oder Alkoxyresten substituiert sein kann, und M ein
Wasserstoffatom oder ein Kation bedeuten.
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Die Bezeichnungen "Alkylrest" und "Alkoxyrest" umfassen sowohl unverzweigte
als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit höchstens sieben Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bezieht sich auf Kohlenwasserstoffketten mit höchstens
3 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" betrifft Kohlenwasserstoffreste
mit insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen.
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Die Bezeichnung "Halogenatom" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatome.
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Der Ausdruck mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgrup--pe" betrifft
Carboxylgruppen, die. mit einer üblichen Esterschutzgruppe verestert sind. Diese
Gruppen sind bekannt; vgl.
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beispielsweise US-PS 4 144 333. Bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen
sind Benzyl-, Benzhydryl- und tert.-Butylester.
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Die Bezeichnung "Acylrest" betrifft alle organischen Reste, die sich
von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, durch Entfernung der Hydroxylgruppe
ableiten. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt. Diese Bevorzugung bedeutet
aber keine Begrenzung des Umfangs der Erfindung. Spezielle Beispiele für geeignete
Acylreste sind diejenigen Acylreste, die bereits zur Acylierung von B-Lactam-Antibiotika
einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihre Derivate und 7-Aminocephalosporansäure
und ihre Derivate verwendet wurden; vgl. beispielsweise "Cephalosporins and Penicillins",
Herausgeber: Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 867 994, US-PSen
4 152 432, 3 971. 778 und 4 172 199, sowie GB-PS 1 348 894. Auf die Teile dieser
Druckschriften, in denen verschiedene Acylreste beschrieben sind, wird verwiesen.
Die nachstehende Aufstellung von Acylresten wird zur weiteren Veranschaulichung
des Begriffes "Acylrest gegeben. Sie stellt keine Begrenzung dar.
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Spezielle Beispiele für geeignete Acylreste sind: (a) aliphatische
Reste der allgemeinen Formel
in der R5 ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl-,
oder einen mit mindestens einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino- Mer-
capto-,
Alkylthio- oder Cyanomethylthiorest substituierten Alkyl- oer Alkenylrest darstellt;
(b) carboxyclische aromatische Reste der allgemeinen Formeln
in denen n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff-
oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-,. Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 KohlenstofEatomen
oder Aminomethylgruppen darstellen und Rg eine Amino- oder Hydroxylgrup-
pe,
ein Carboxylsalz, eine mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe,
ein Sulfosalz, ein Sulfoaminsalz, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazinogruppe,
einen Alkylhydrazinorest, eine Phenylhydrazinogruppe oder einen t(Alkylthio) thiooxomethyl]-thiorest
bedeutet.
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Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste sind solche der Formeln
wobei Rg vorzugsweise ein Carboxylsalz oder Sulfosalz darstellt und der Formel
wobei R9 ebenfalls vorzugsweise ein Carboxylsalz oder Sulfosalz bedeutet.
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(c) heteroaromatische Reste der allgemeinen Formeln
in denen n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 die vorstehend angegebene Bedeutung hat
und R10 einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen
aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff-
und Schwefelatomen darstellt.
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Spezielle Beispiele für geeignete heterocyclische Ringe sind die Thienyl-,
Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl-
und Tetrazolylgruppe.
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Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-,
Amino-, Cyan- und Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind die Reste der vorstehend
angegebenen Formeln, in denen R10 eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-,
4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4-thiadzazol-5-yl-, 2-Thienyl- oder 2-Furanylgruppe
darstellt.
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(d) ([(4-substituierte -2, 3-Dioxo-1 -piperazinyl) -carbonyl] -amino]-arylacetylreste
der Formel
in der R11 einen aranatischen Rest einschließlich carS
cyclischer
aromatischer Reste der Formel
und heteroaromatische Reste gemäß der Definition des Restes R10 bedeutet urid R12
einen Alkylrest, substituierten Alkylrest (wobei der Alkylrest mit mindestens einem
Halogenatom, Cya,n-,, Nitro-,, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert ist),einen
Arylmethylenaminorest (d.h. einen Rest der Formel -N=CH-R11- in der R11 die vorstehend
angegebene Bedeutung hat), einen Arylcarbonylaminorest (d.h. einen Rest der Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder einen Alkylcarbonylaminorest
darstellt.
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Bevorzugte [ [t(4-substituierte 2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino-arylacetyreste
sind diejenigen, bei denen R12 eine Xthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt.
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(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylreste der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R13 ein Wasserstoffatom,
einen Alkyl-,. Cyc,loalkyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest (d.h.
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einen Rest der Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen
substituierten Alkylrest darstellt (in dem der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom,
C'yan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe, Alkylthiorest, aromatischem Rest (wie
für R11 definiert), Carboxylgruppe, einschließlich Salzen davon, Amidogruppe, Alkoxycarbonylrest,
Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbo nyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-,
Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituiert ist).
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Bevorzugte substituierte Oxyimino-arylacetylreste sind diejeneigen,
in denen R11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe darstellt.
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Außerdem sind diejenigen Reste bevorzugt, in denen R13 eine Methyl-,
Ä thyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeutet.
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(f) (Acylamino>-arylacetylreste der Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R14 einen Rest der allgemeinen
Formel
eine Aminogruppe, einen Alkylamino- oder (Cyanalkyl)- -aminorest, eine Amidogruppe,
einen Alkylamido- oder (Cyanalkyl)-amidorest oder einen der Reste der Formeln
oder
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstehend aufgeführten Formeln sind
diejenigen Reste, in denen R14 eine Amino- oder Amidogruppe bedeutet. Außerdem sind
diejenigen Reste bevorzugt, in denen R11 eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
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(g) [[[3-substituierte-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylreste
der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R15 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminorest (d.h. einen Rest der Formel -N=CH-Rz1,
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat), einen Rest der Formel
(wobei R16 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen halogensubstituierten
Alkylrest bedeutet), einen aromatischen Rest, (wie vorstehend für R11 definiert),
einen Alkylrest oder einen substituierten Alkylrest (wobei der Alkylrest mit mindestens
einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe. substituiert ist)
darstellt.
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Bevorzugte tt3-substituierte 2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylreste
der vorstehend genannten Formeln sind diejenigen, in denen Rj1 eine'Phenyl- oder
2-Thienylgruppe bedeutet. Ferner sind diejenigen Reste bevorzugt, in denen R15 ein
Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt.
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Die Bezeichnung Kation bezieht sich auf alle positiv geladenen Atome
oder Atomgruppen. Der Substituent "S03X" am Stickstoffatom der ß-Lactame umfaßt
erfindungsgemäß alle Sulfonsäuresalze. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind natürlich
bevorzugt, wenngleich auch andere Salze für die Reinigung der Produkte der Erfindung
oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen
geeignet sind. Der kationische Teil der Sulfonsäuresalze der Erfindung kann entweder
von organischen oder anorganischen Basen stammen. Die kationischen Teile umfassen,
ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Ionen: Ammonium, substituiertes Ammonium,
wie Alkylammonium, beispielsweise Tetra-n'-butylammoniurti, nachstehend als Tetrabutylammonium
bezeichnet, Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie
Calcium und Magnesium, Pyridinium, Dicyclohexylammonium, Hydrabaminium, Benzathinium
urid N-Methyl-D-glucaminium-Ionen.
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Die B-Lactam-Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen durch
Einführung eines Sulfonsäure-Substituenten (einer
Sulfogruppe -S03-)
an das Stickstoffatom, das in 1-Stellung des B-Lactamrings gebunden ist, hergestellt,
d.h. durch folgende Umsetzung:
Diese Sulfqnierungsreaktion erfolgt leicht durch Behandlung des ß-L,actams mit einem
Schwefeltrioxidkdmplex oder einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, wie Chlorsulfonat.
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Die am häufigsten verwendeten Schwefeltrioxidkomplexe sind Pyridin-Schwefeltrioxid,
Lutidin-Schwefeltrioxid, Dimethylfo,rmamid-Schwefe,ltrioxid und Picolin-Schwefeltrioxid.
Statt .vorgefqrmte Komplexe zu verwenden, kann dieser auch in situ gebildet werden
beispielsweise durch Verwendung von Chlorsulfqnyl-trimethylsilylester und Pyridin
als Reagentien. In einer-anderen Ausführungsform kann die Sulfonierung auch mit
Hilfe eines Zwischenproduktes bewirkt werden, indem beispielsweise zunächst das
Stickstoffatom am B-Lactamkern silyliert wird und dann die silierte Verbindung einer
Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilylchlorsulfonat oder einem ähnlichen Reagenz'unterzogen
wird. Beispiele für geeignete Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid,
Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trimethylsilyltrifluoracetamin.
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Die Sulfonierungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches organischer Lösungsmittel, vorzugsweise
eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylfqrmamid, und einem
halogehierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgefthrt.
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Das zuerst bei der Sulfonierungsreaktion entstehende Produkt ist ein
Salz des sulfonierten B-Lactams. Wenn Pyridin-Schwefeltrioxid als Sulfonierungskomplex
benutzt wird, ist.
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das zunächst entstandene Produkt das Pyridiniumsalz des sulfonierten
ß-Lactams, wobei M das Pyridiniumion ist.
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Diese Komplexe können nach üblichen Verfahren in andere Sulfqnsäuresalze
umgewandelt werden, beispielsweise durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes,
durch Kristallisation oder Ionenpaar-Extraktion. Diese Umwandlungsverfahren können
auch zur Reinigung der Produkte dienen. Die Umwandlung des Pyridinsalzes in das
Kaliumsalz und Verwendung von KaliuBphosphat oder.Kaliumäthylhexanoat, in das Tetrabutylammoniumsalz
unter Verwendurig von Tetrabutylammoniumhydrogensuifat oder in das Zwitterion (M
= Wasserstoff) unter Verwendung von Ameisensäure -ist besonders nützlich.
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Wo die Aminofunktion vorhanden ist (R1 = Wasserstoff) wird die Sulfqnierungsreaktion
vorzugsweise mit geschützter Atinofunktion durchgeführt. Unter Verwendung einer
Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe als Beispiel kann die Sulfonierungsreaktion folgendermaßen
dargestellt werden:
Andere Schutzgruppen können zum Schutz der Aminofunktion ebenfalls verwendet werden,
beispielsweise eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, ein einfacher Acylrest, wie die
Acetyl- oder Benzoylgruppe, oder ein Phenylacetylrest, eine Triphenylmethylgruppe,
oder die Aminofunktion kann in Form einer Azidgruppe geschützt sein. Der gewünschte
Acylrest
R1 kann durch eine übliche Acylierungsreaktion eingeführt
werden -Spezielle Beispiele für Acylierungsverfahren sind die Umsetzung mit einer
Carbonsäure (R1-OH), oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid.
Die Umsetzdng mit einer Carbonsäure verläuft am besten in Gegenwart eines Carbodiimids,
wie Dicyclohexylcarbodiimid, und eines Stoffes, der in der Lage ist, in situ einen
aktiven Esterzu bilden, wie N-Hydroxybenzotriazol. Wenn-in diesen Fällen der Acylrest
(R1) reaktionsfähige Gruppen enthält, beispielsweise Naino- ,oder Carboxylgruppen,
kann es erforderlich sein, diese funktionellen Gruppen zuerst zu schützen und dann
die Acylierung durchzuführen. Schließlich wird die Schutzgruppe aus dem erhaltenen
Produkt wieder abgespaltet. In einer anderen Ausführungsform kann die Sulfonierungsreaktion
durchgeführt werden, wenn der Acylrest bereits an seinem Platz ist.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können nach
folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
In der ersten Stufe (V-VI) wird das Hydrazid der allgemeinen Formel V mit Phthalsäureanhydrid
zur Verbindung der Formel VI umgesetzt. Die Umsetzung wird üblicherweise in Dioxan
unter Rückfluß 2 Stunden lang durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann
N-Äthoxycarbonylphthalimid anstelle des Anhydrids verwendet werden. Dabei wird dann
ein Alkohol, wie Methanol als Lösungsmittel bei Raumtemperatur benutzt. Die Umsetzung
dauert 12 bis 24 Stunden. Wenn R1 Wasserstoff ist, wird die Aminogruppe üblicherweise
für die gesamte Umsetzungsfolge mit einer Schutz gruppe versehen.
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In der zweiten Stufe, in der der Ringschluß zu dem Azetidinonkern
bewirkt wird (VI-VII), wird die Verbindung der Formel VI mit Azidodicarbonsäurediäthylester
und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran umgesetzt.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel VII wird dann mit Hydrazin zum
1-Amino-substituierten Azetidinon der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Diese Reaktion
wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid unter Kühlen,
vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C, durchgeführt. Das Produkt dieser Umsetzung
wird dann zum Endprodukt der allgemeinen Formel I sulfoniert. Falls der Rest R3
kein Wasserstoffatom ist, wird zuerst eine Einführung des Restes R3 vorgenommen.
Die erste Stufe ist dabei die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII
mit Formaldehyd, oder einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl-aldehyd
oder einem entsprechenden Keton, und anschließend Reduktion der erhaltenen Schiff-Base
(-N=C ').
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Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen (einschließlich Infektionen der Harnwege und der Atemwege) bei Säugetieren,
wie Haustieren, beispielsweise Hunden, Katzen, Kühen und Pferden, und beim Menschen
benutzt werden.
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Zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren kann eine.
Verbindurig der Erfindung in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise
von etwa 14 bis 100 mg/kg/Tag verrabreicht werden. Alle Verabreichungsarten, die
bereits dafür bekannt sind, Penicilline oder Cephalosporine an den Ort der Infektion
zu bringen, kommen auch für die. neue ß-Lactamfamilie der Erfindung in Frage. Beispiele
für diese Verabreichungsarten sind orale, intravenö-.
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se und intramuskuläre Verabreichung sowie Gabe als Suppositorium.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Pyridinsalz von (S)-[2-qxo-3-[C (phenylmethoxy) -carbonyl]
amino] -1 -azetidinyl] -amidoschwefelsäure (1:1) (a) N-(1.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-H-isoindol-2-yl)-N2-[(phenylmethoxy)
-carbonyl] -L-serinamid 2,53 g (10,0 mMol) (Phenylmethoxy) -carbonyl-serinhydrazin
und O,14 g (1,0 mMol) Kaliumcarbonat'werden zusammen in einem Gemisch von 50 ml
Wasser und 10 ml Methanol gelöst.
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Danach wird die Lösung mit 2,19 g (10,0 mMol) N-Xthoxycarbonylphthalimid
in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird etwa
15 Stunden gerührt.
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Dann wird die ausgefallene Verbindung abfiltriert.
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Ausbeute 2,9 g der Titelverbindung vom F. 165 bis 1670C aus Essigsäureäthylester
und Petroläther.
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(b) N- (1. 3-Dihydro-1. 3-dioxo-2'H-isoindol-2-yl) t(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-serinamid
5,0 g (19,7 mMol) (Phenylmethoxy)-carbonyl-serinhydrazid und 2,9 g (19,7 mMol) Phthalsäureanhydrid
werden zusammen 2 Stunden in 50 ml Dioxan unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der kristalline
Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g vom F. 165
bis 167°C.
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(c) (S)-1-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon
458,1 g (1,195 Mol) N-(i,3-Dihydro-7,3-dioxo-2H-isoindol-2-ylJ-N'-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-serinamid
und 447 g (1,71 Mol) Triphenylphosphin werden in 300 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran
gelöst. Danach wird die Lösung mit 297,4 g (1,71 Mol) Azodicarbonsäureäthylester
unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß'die Temperatur nicht über
300C ansteigt. Das Gemisch wird dann etwa 15 Stunden gerührt und anschließend 30
Minuten auf 400C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert, der erhaltene ölige Rückstand in 200 ml Methanol gelöst und mit Eis
gekühlt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird aus 2 Liter Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 112 g vom F. 190 bis 193°C.
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(d) (S)-l-Amino-3-[[( phenylmethoxy) -carbonyl I-amino] -2-az etidinon
71,6 g (0,196 Mol) (S)-1-(1 ,3-dihydro-I ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon
werden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst. Danach wird die Lösung auf OOC abgekühlt
und unter Rühren tropfenweise mit 13,2 g (0,412 .Mol) Hydrazin versetzt. Nach 4
Stunden wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und viermal mit je 200 ml
Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridfraktionen werden unter
vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 38 g (F. 135 bis 137°C).
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(e) Pyridinsalz von (S)-[2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-aminoi
-1 -azeti'dinyl1 -amidoschwefelsäure (1:1) 2 g (S)-l-Amino-3- E [ (phenylmethoxy)
-carbonyl] -amino] -2-azetidinon werden in-10 ml Methylenchlorid und 10 ml Dimethylfqrmamid
gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 1,36 g (9,4 mMol) Pyridin-S03-Komplex versetzt
und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2 g Essigsäureäthylester
geschüttelt. Das Pyridiumsalz kristallisiert aus und wird abfiltriert. Ausbeute:
3,3 g vom F. 138 bis 1400C (Zers.).
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Beispiel 2 Tetrabutylammoniumsalz von (S)-C(2-Oio-3-EE(phenylmethoxy)
carbonyll-aminol-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure (1 :1) -4,0 g (10,1 mMol) (S)-12-0xo-3-[[
(phenylmethoxy) -carbonyl]-amino]-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure-Pyridinsalz (1
:1) werden in 50 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 3,7 g (11,0 mMol)
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 150 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung
wird durch Zugabe von 1 n KOH auf 6,5 eingestellt. Danach wird die Lösung unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
abdestilliert. Das Tetrabutylammoniumsalz verbleibt als farbloses bl. Ausbeute:
4 g.
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Beispiel 3 Kaliumsalz von (S)- [2-0xo-3- C [ (phenylmethoxy) -carbonyl]
-amino]-1-azetidinyll-amidoschwefelsäure (1:1) 1,5 g (2,69 mMol) Tetrabutylammoniumsalz
von (S)-[2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure
werden in 10 ml wasserfreiem'Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann mit einer
Lösung von 0,9 g Kaliumperfluorobutansulfonat in 10 ml Aceton versetzt. Das Kaliumsalz
fällt aus. Die Kristallisierung wird durch Zugabe von 50 ml Diäthyläther vervollständigt.
Sodann wird die Verbindung abfiltriert. Sie kann aus Wasser umkristallisiert werden.
Ausbeute: 0,8 g vom F. 220 bis 2250C (Zers.).
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Beispiel 4 Kaliumsalz von [3S(Z)]-t3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-methoxyimino)-acetyl]-aminol-2-oxo-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure
(1:1) 5105 mMol des Tetrabutylammoniumsalzes von Beispiel 2 werden in 50 ml wasserfreiem
Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 g Palladipm-auf-Kohlenstoff versetzt
und es wird Wasserstoff eingeleitet, bis kein C02 mehr entwickelt wird.
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Danach wird der Katalysator abfiltriert und die verbliebene Lösung
mit 5;05'mMol N-Hydroxybenzotriazol und 1,02 mMol Methoxyimino-aminothiazol-4-essigsäure
versetzt. 2,02 g (10,1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 10 ml Dimethylformamid
gelöst und in die davor genannte Lösung eingetropft.
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Anschließend wird die Lösung etwa 15'Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene
Rückstand in 30 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Der unlösliche Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird sodann mit einer Lösung von 1,7 g (5,05 mMol)
Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton behandelt. Nach Zugabe von 200 ml wasserfreiem
Diäthyläther fällt die Verbindung aus und wird abfiltriert.
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Sie wird chromatographisch unter Verwendung von HP-20 Harz und Wasser
als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,56 g vom F. 205 bis 2100C (Zers.) nach dem
Gefriertrocknen.
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B' e i s p i e 1 5 Dikaliumsalz von [3S(Z)]-[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oXo-1-azeti
dinylj -amidoschwefelsäure 5,05 mMol Tetrabutylammoniumsalz von Beispiel 3 werden
gemäß Beispiel 4 hydriert. Danach wird diese Lösung mit 1,02 g
(5,05
mMol) N-Hydroxybenzotriazol und 2,22 g (5,05 mMol) 2-Amino- [2- (diphenylmethoxy)
-1,1 -dimethyl-2-oxoäthylj -4-thiazolyl-imino-essigsäure versetzt. Unter Rühren
werden dann 2,08 g (10,1 mMol) DCCD in 10 ml Dimethylformamid eingetropft. Die Lösung
wird etwa 15 Stunden bei 200C gerührt.
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Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand
mit Aceton behandelt, filtriert, und mit einer Lösung von 1,7 g Kaliumperfluorobutansulfonat
in 10 ml Aceton versetzt. Sodann wird die Lösung mit 200 ml Diäthyläther versetzt.
Das ausgefallene Kaliumsalz von [3S(Z)-i-3-[1(2-Amino-4-thiazolyl)-[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-amidoschwefelsfiure
wird abfiltriert. Dies Verbindung ist rein genug für die nächste Umsetzung ( weitere
Reinigung kann durch Chromatographie an HP-20 mit Aceton und Wasser im Verhältnis
3 : 7 als Laufmittel erreicht werden; Ausbeute: 1,1 g vom F. 205 bis 2100C).
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Das rohe Produkt wird in 6 ml Anisol suspendiert und bei -150C abgekühlt.
Bei dieser Temperatur werden unter Rühren tropfenweise 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben.
Die Temperatur wird 3,5 Stunden aufrecht erhalten. Dann wird die Temperatur auf
-300C erniedrigt und vorsichtig 100 ml Diäthyläther zugegeben, so daß die Temperatur
nicht über -100C ansteigt. Es fällt das Kaliumsalz der [3S(Z)]-23-[[(2-Amino-4-thiazolyl)]-(1-carboxy-1-methyläthOxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure
fällt aus und wird abfiltriert. Die Verbindung wird in 10 ml Wasser gelöst, auf
OOC abgekühlt und der pH-Wert mit 1 n KOH auf 6,5 eingestellt. Danach wird die Lösung
sofort an HP-20 säulenchromatographiert. Durch Eluieren mit Wasser und Gefriertrocknen
werden-0,6 g des Dikaliumsalzes vom F. > 2000C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 6 Kaliumsalz von (S)-[2-Oxo-3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure
4,49 mMol Tetrabutylammoniumsalz gemäß Beispiel 2 werden nach Beispiel 4 hydriert.
Danach wird die Lösung mit 0,61 g (4,49 mMol) N-Hydroxybenzotriazol und 0,61 g (4,49
mMol) Phenylessigsäure versetzt und dann mit 1,85 g ( 8,38 mMol) DCCD behandelt.
Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei 200C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton filtriert und
mit einer Lösung von 1,52 g Kaliumperfluorobutansulfonat in 10 ml Aceton geschüttelt.
Nach dem Verdünnen mit Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert.
Sie wird mit HP-20 chromatographisch mit Wasser als Laufmittel gereinigt und dann
gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,35'g vom F. 190 bis 195°C.
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Beispiel 7 Kaliumsalz von (S)-[1-(Äthylsulfoamino)-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäure-Phenylmethylester
(a) (S)-[1-(Äthylidenamino)-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäure-Phenymethylester 0,2
g (0,t:I5 mMol) (S)-1-Amino-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon von
Beispiel 1d werden in 5 ml Methanol suspendiert und mit -0,042 g Acetaldehyd versetzt.
Nach einigen Minuten'ist die N-Aminoverbindung gelöst und es beginnt die Kristallisation
des Hydrazons. Die Verbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,15 g vom F. 162 bis 163°C.
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(b) (S ) - [ 1 - (Äthylidenamino) - 2-oxo-3 -az etidinyl 1 -carbamirrsäure-Phenylmethylester
0,78 g (5) - [1-A'thylidenamino) -2-oxo-3-azetidinyl] -carbaminsäure-phenylmethylester
werden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und unter Rühren mit 0,57 g Natriumcyanoborhydrid
versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von methanolischer Salzsäure bei 6,5'gehalten.
Nach 1,5 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen.
Sodann wird die organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur
Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 0,7 g vom F. 158 Es 159°C.
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(c) Kaliumsalz von (S)-[i-Äthylsulfoamino)-2-oxo-3-azetidinyl 3 -carbamins
äure-Phenylmethylester 2,10 g (7,88 mMol) (S)-[1-(0thylamino)-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäure-phenylmethylester
werden in einem Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Dimethylformamid unter
Rühren gelöst und mit 15,96 mMol Pyridin-S03-Komplex versetzt. Danach wird das'Gemisch
etwa 15 Stunden gerührt.
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Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 20 ml Wasser behandelt. Durch Zugabe von
Kaliumcarbonat wird der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird dann
zweimal mit 10 ml Essiqsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen
und die wäßrige Schicht unter Verwendung von HP-20 Harz chromatographisch gereinigt.
Durch Eluieren der Säule mit Aceton und Wasser im Verhältnis 1 : 9 und anschließende
Gefriertrocknung werden 2,38 g der Titelverbindung vom F. 120 bis 1250C erhalten.
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Beispiel 8 Kaliumsalz von (S,Z)- [3- [[ (2-Amino-4-thiazolyl) -methoxyimino)-acetylJ-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-äthylsulfaminsäure
0,32 g Kaliumsalz von (S)-[1-(Äthylsulfoamino)-2-oxo-3-azetidinyll-carbaminsäure-phenylmethylester
gemäß Beispiel 7 werden mit Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator in 100 ml
wasserfreiem Dimethylformamid hydriert. Nach etwa 1 Stunde ist die Hydrierung vollständig
und der Katalysator wird abfiltriert. Danach wird die Lösung mit 0,29 g Methoxyimino-amithioazol-4-essigsäure,
0,18 g Hydroxybenzotriazol und 0,54 g DCCD unter Rühren versetzt. Sodann wird das
Gemisch weitere 12 Stunden gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene, Titelverbindung
wird an HP-20 chromatographisch mit Aceton in Wasser, im Verhältnis 1 : 9 als Laufmittel
gereinigt. Ausbeute: 0,2 g vom F. 95 bis 1000C (Zers.).
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Beispiel 9 Pyridinsalz von (S)-[-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-4-α-methyl-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure
Beispiel 1 wird mit der Anderung wiederholt, daß gemäß Beispiel 1a anstelle von
Phenylmethoxycarbonylserinhydrazid das Phenylmethoxycarbonyl-threonin-hydraz id
verwendet wird.
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Es wird die Titelverbindung erhalten.
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B e i s p 1 e 1 10 Pyridinsalz von [2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl-J-amino]-4-cyclohexyl-1-azetidinyl]-amidoschwefelsäure
Beispiel le) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle der dort verwendeten
Ausgangsverbindung 1-Amino-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-4-cyclohexyl-2-azetidinon
verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.