DE3025057A1

DE3025057A1 - Antitumormittel

Info

Publication number: DE3025057A1
Application number: DE19803025057
Authority: DE
Inventors: Tadashi Arika; Toshiaki Kobayashi; Yoshio Momoki; Koichi Murai
Original assignee: Kaken Chemical Co Ltd; New Japan Chemical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd; New Japan Chemical Co Ltd
Priority date: 1979-07-04
Filing date: 1980-07-02
Publication date: 1981-01-22
Also published as: JPH0120129B2; DE3025057C2; FR2460673A1; GB2055576B; GB2055576A; FR2460673B1; JPS568315A

Description

& RAFFAY

PATENTANWÄLTE

MÜNCHEN-HAMBURG

302505?

3· 2. Juli 1980

DIPL.-CHEM. DR. HAN3 D. BOETERS RUMFORDSTRASSE ΛΟ

> HAfFAY- BUMFORD3TR. «O ■ BOOO MÜNCHEN B · BOOO MÖNCHEN β

BETRIFFT: RE:

Deutsches Patentamt

HAMBURQ

K35-239O7C München

IHR ZEICHEN: YOUR REFERENCE:

unser zeichen: Kaken&NJC—

OUR REFERENCE: P200680

1) Kaken Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan, und

2) NEW JAPAN CHEMICAL CO., LTD., Kyoto, Japan

Antitumormittel

Die Erfindung betrifft Antitumormittel.

Bisher sind viele verschiedene Verbindungen als Antitumormittel verwendet worden, jedoch sind die meisten dieser bekannten Antitumormittel hinsichtlich ihrer Antitumorwirkung, ihrer Nebenwirkungen usw. nicht befriedigend, so daß die Entwicklung von guten Antitumormitteln seit vielen Jahren erwünscht ist. Unlängst wurde Benzaldehyd als Antitumormittel mit spezifischer Aktivität in der JA-Patentveröffentlichung 962/79 vorgeschlagen, Benzaldehyd besitzt jedoch den Nachteil, daß er oxydationsanfällig ist, so daß verschiedene Schwierigkeiten auftreten, wenn man pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Benzaldehyd herstellt.

Auf der Basis umfangreicher Untersuchungen zur Entwicklung neuer Antitumormittel wurde festgestellt, daß bestimmte Benzylidenverbindungen bestimmter Polyalkohole eine ausgezeichnete Antitumoraktivität besitzen.

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Insbesondere umfassen Antitumormittel gemäß der Erfindung als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der folgenden Formel (i):

CH₂OX¹ (CHOX²) CH₂OX³

CH-

CD

wobei der Rest X₁ die Reste X und der Rest χ-⁵ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder eine chemische Einf achb indung unter der Voraussetzung darstellen können, daß mindestens zwei Reste aus der

1 2

Gruppe des Restes X , der Reste X und des Restes X chemische Einf achbindungen darstellen, R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe darstellt, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

Die Verbindungen der Formel (i) sind als Geliermittel für verschiedene organische Flüssigkeiten verwendet worden; sie sind z.B. zur Herstellung von festen Toilettenartikeln, Klebemitteln, festen Alkoholbrennstoffen und auch als Verdickungsmittel für z.B. Farben, Tinten und Polymere verwendet worden. Jedoch ist bisher noch nicht berichtet worden, daß sie pharmakologische Aktivitäten besitzen; es ist nicht bekannt, daß sie in der Praxis als pharmazeutische Mittel verwendet werden können.

Gemäß der Erfindung wurde unerwarteterweise festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf Tumore besitzen, die durch Karzinome induziert werden, die subkutan in Säugetiere

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transplantiert werden, die als Modelle im Fall transplan tierter Tumore anerkannt werden; es wurde ferner unerwar teterweise festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (i) eine niedrige Toxizität besitzen und als Antitumormittel für Tiere brauchbar sind, z.B. Säugetiere und Menschen.

Die Erfindung basiert auf der Feststellung der Antitumor aktivität und sieht ein Antitumormittel vor, das als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der folgenden Formel (I) umfaßt:

CH₂OX¹ I

CCHOX²) I
CH₂OX³

CH-

1 P ? ο

wobei X , X (wobei X eins bis vier Symbole X bedeuten kann) und X unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder chemische Einfachbindungen bedeuten (X , X und X müssen nicht identisch sein, auch müssen nicht alle Sym-

bole X einer speziellen Verbindung identisch sein), vorausgesetzt, daß mindestens zwei Reste aus der Gruppe

Λ 2 3

des Restes χ , der Reste χ und des Restes Ir chemische Einfachbindungen darstellen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

Der Ausdruck Alkylrest, der für den Substituenten R benutzt wird, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

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R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein Methylrest.

Die Verbindung der Formel (I) kann man nach einer üblichen Arbeitsweise herstellen, indem man einen Zuckeralkohol der folgenden Formel (II):

CH₀OH

I ²

(CHOH)₁₁₁ (II)

I ^m
CH₂OH

wobei m die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem Benzaldehyd der folgenden Formel (III):

OHC

umsetzt, wobei R die vorstehende Bedeutung besitzt, wie in den JA-Patentveröffentlichungen 43748/73, 14758/73 und 14758/74 und in Journal of the American Chemical Society, Bd. 50, S. 2237 (1928) beschrieben ist.

Die Umsetzung zwischen dem Zuckeralkohol (II) und dem Aldehyd (III) kann man z.B. durch eine Dehydratisierungsreaktion unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Mol Benzaldehyd je Mol Zuckeralkohol oder durch Umsetzen einer wässerigen Lösung eines Zuckeralkohols mit Benzaldehyd in einem Molverhältnis von etwa 1 bis etwa 3 Mol Benzaldehyd je Mol Zuckeralkohol in Gegenwart von Cyclohexan und eines gesättigten Kohlenwasserstoffs mit 6 bis 10

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Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 80° C im Verlauf von etwa 5 bis etwa 10 h erreichen, wie in den JA-Patentveröffentlichungen 4-374-8/73, 14-758/73 und 14-758/74 beschrieben ist. 5

Beispiele für Zuckeralkohole der Formel (II) sind Triose, Tetrose, Pentose und Hexose, die in der D-Form, L-Form oder Meso-Form vorliegen können und z.B. Sorbit, Mannit, Idit, Talit, Dulcit, Allit (Allitol), Arablt, Xylit, Adonit, Erythrit und Glycerin umfassen.

Beispiele für Benzaldehyde der Formel (III) sind Benzaldehyd, Tolualdehyd, Äthylbenzaldehyd, Propylbenzaldehyd, Butylbenzaldehyd, Pentylbenzaldehyd und Hexylbenzaldehyd, wobei Benzaldehyd und Tolualdehyd bevorzugt sind. Die Verbindung der Formel (I) ist ein Kondensationsprodukt aus einem Mol eines dreiwertigen bis sechswertigen Zuckeralkohols der Formel (II) und 1 bis 3 Mol Benzaldehyd der Formel (III) unter der Voraussetzung, daß mindestens zwei Reste aus der Gruppe des Restes X , der Reste χ und des Restes χ-' chemische Einfachbindungen eines Benzylidenrestes der folgenden Formel (lila) bedeuten:

^{7 Λ}> (!Ha)

wobei R die vorstehende Bedeutung besitzt. Der genannte Benzylidenrest (lila) ist im allgemeinen unter Brückenbildung an die Hydroxyreste von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen oder von zwei Kohlenstoffatomen, die durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind, des Zuckeralkohols gebunden, wie durch die folgen- den Formeln erläutert wird:

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oder

Es besteht daher zwischen den Symbolen m und η der Formel (I) folgende Beziehung: η = 1 für m = 1; η = 1 oder 2 für m = 2 und 3; η = 1, 2 oder 3 für m = 4.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel (i) sind nachstehend angeführt, wobei die vorliegende Erfindung
jedoch nicht auf diese speziellen Verbindungen beschränkt ist.

2·4-Monobenzylidensorbit

H₂COH

1-3,2· 4 -Dibenzyliden sorbit

H₂COH

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■5·

1'3,2'4,5'6-Tribenzyliden -sorbit

1 · 3,2.· 4 -Dibenzylidenxylit OCH,

CH HCO_v

CH

HC

H₂COH

1·2-Monobenzylidenglyperin HCO
I
CH₂OH

1'2-Mono-Cm-methylbenzyliden ) glyceria

CH,

HCO

I CH₂OH

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2^#4-Mono-(in-inethylbenzyliden sorbit Kaken & NJC - P 20 06 80

CH₂OH

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Wie angegeben, besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine ausgezeichnete Antitumoraktivität. Obgleich der genaue Mechanismus der Aktivität dieser Verbindungen weitgehend unbekannt ist, wird angenommen, daß diese Verbindüngen in saurer Lösung bei einem pH unter etwa A- zu der Verbindung der Formel (III), d.h. Benzaldehyd oder einem alkylsubstituiertenBenzaldehyd, und dem Zuckeralkohol der Formel (II), z.B. Sorbit, Xylit oder Glycerin, leicht hydrolysiert werdender dem Zuckeralkoholteil der Verbindung (i) entspricht; die auf diese Weise gebildete Verbindung (III) zeigt die gewünschte Antitumoraktivität.

Die Verbindungen der Formel (I) kann man per se als Antitumormittel allein oder im Gemisch mit zwei oder mehr Verbindungen verwenden, im allgemeinen werden diese Verbindungen jedoch vorzugsweise zu pharmazeutischen Zubereitungen, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind, zusammen mit z.B. bekannten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Arzneimittelträgern, Hilfsmitteln oder Einschlußmitteln zubereitet.

Geeignete Beispiele für Arzneimittelträger sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Zellulose, Zellulosecalciumglykolat, Calciumglykolat, feinkristalline Zellulose, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Propylenglykol, Kautschuk, Polyalkylenglykole, weiße Vaseline, Gallerte bzw. Gelatine und Cholesterin.

Geeignete Beispiele für Hilfsmittel sind Konservierungsmittel, Befeuchtungs- bzw. Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Solubilisiermittel oder Desintegriermittel bzw. Verteilungsmittel, Salze bzw. Salzlösungen zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Bindemittel und Suspendier- oder Dispergiermittel.

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Ein geeignetes Beispiel für ein Einschließmittel ist Cyclodextrin.

Beispiele für die Form pharmazeutischer Zubereitungen sind Pulver, Granulate, Kapseln, Pillen, Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, Injektionen, Suppositorien und Salben, vorzugsweise in dosierter Form zur oralen Verabreichung. Diese Zubereitungen kann man durch übliche Arbeitsweisen herstellen, die in der Technik bekannt sind.

Beim Einsatz des Antitumormittels gemäß der Erfindung zur Behandlung eines Tumors kann man das Antitumormittel mit einer Dosis von 0,5 bis 6000 mg/d (berechnet als Menge des Wirkstoffes in einem erwachsenen Menschen) in einer einfachen Dosis oder Mehrfachdosis verabreichen.

Man kann das Antitumormittel auch für Säugetiere verwenden, wobei man die Dosis in geeigneter Weise auf Basis des Körpergewichts des zu behandelnden Tieres einstellt. Bevorzugte Dosen sind etwa 0,01 bis etwa 120 mg/kg Körpergewicht und Tag.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Teil-, Prozent- und Mengen- bzw. Verhältnisangaben auf Gewichtsbasis ausgedrückt.

Herstellungsbeispiel 1
30

Man gab 64 g einer 70 %igen wässerigen Sorbitlösung, 53 g Benzaldehyd und 6 g einer 50 %igen Schwefelsäure in einen 1-1-Vierhalskolben, der mit einem Kühler mit einem Dekanter, einem Thermometer, einem Gaseinlaß und einem

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Rührer versehen war; 500 ml einer Mischung aus Cyclohexan und Dirnethylsulfoxid (100 : 3 auf Volumenbasis) wurden zum Kolben zugegeben. Nachdem man die Luft im System mit gasförmigem Stickstoff verdrängt hatte, ließ man die Mischung bei 70 bis 80° C unter Rühren reagieren, wobei man Wasser in der Mischung und Wasser, das durch Kondensation gebildet wurde, als azeotropes Gemisch mit Cyclohexan mit Hilfe des Dekanters abdestillierte.

Nach dreistündiger Umsetzung war eine Mischung aus 2.4-Monobenzylidensorbit und 1.3,2.4-Dibenzylidensorbit gebildet worden (etwa 1 : 1). Man gab eine Lösung von 5,1 g Kaliumhydroxid gelöst in 100 ml Wasser zur Mischung zu und rührte die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1,5h lang, um die Mischung zu neutralisieren. Danach gab man 100 ml Wasser zu, wonach man in der Wärme unter Rückfluß hielt, um Monobenzylidensorbit in die wässerige Schicht zu überführen. Man trennte die obere Cyclohexanschicht von der unteren wässerigen Schicht ab und ließ die wässerige Schicht auf Raumtemperatur abkühlen und fällte Monobenzylidensorbit aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, und man erhielt 32 g 2.4-Monobenzylidensorbit.

Schmelzpunkt: 270 bis 271° C

Elementaranalyse:	57	,80,	H	6	,86
Gefunden (%): C	57	,77,	H	6	,71
Berechnet (%): C

Ferner gab man 500 ml Wasser zu der zuvor erhaltenen Cyclohexanschicht und entfernte Cyclohexan durch Destillation in der Wärme, wobei eine wässerige Aufschiemmung mit einem Gehalt an Dibenzylidensorbit zurückblieb. Die Aufschlemmung wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, mit

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.'Ak-

Wasser gewaschen und getrocknet,wobei man 36 g 1.3,2.4-Dibenzylidensorbit erhielt. Schmelzpunkt: 226,5 bis 227,5° C Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 67,12, H 6,32 Berechnet (%): C 67,03, H 6,19

Herstellungsbeispiel 2

Man führte die Umsetzung in der gleichen Weise wie beim Herstellungsbeispiel 1 durch, verwendete jedoch 35 g einer 70 <&Lgen wässerigen Sorbitlösung, 43 g Benzaldehyd, 0,47 g konzentrierte Schwefelsäure und 526 ml Cyclohexan und setzte etwa 7,5 h lang um, wobei man 51,2 g 1.3,2.4, 5.6-Tribenzylidensorbit erhielt.

Schmelzpunkt: 203 bis	204°	C	H	5	,80
Elementaranalyse:			H	5	,82
Gefunden (%): C 72	,43,
Berechnet (%): C 72	,48,
Herstellungsbeispiel 3

Man führte die Umsetzung in der gleichen Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 durch, verwendete jedoch 151 g Xylitpulver, 212 g Benzaldehyd, 3 g 50 %ige Schwefelsäure und 1,3 1 einer Mischung aus Cyclohexan und Dimethylformamid (100 : 3 .auf Volumenbasis) und setzte 5 h lang um, wobei man 290 g 1.3,2.4-Dibenzylidenxylit erhielt.

Schmelzpunkt:

Elementaranalyse:

Gefunden (90: C 69,75, H 5,79 Berechnet (90: C 69,72, H 5,81

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187	bis	188°	C
e: C	69	,75,	H
C	69	,72,	H

•AS-

Herstellungsbeispiel 4

Man wiederholte die Umsetzung in der gleichen Weise wie im Herstellungsbeispiel 1, wobei man jedoch 92 g Glycerin, 120 g m-Tolualdehyd, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Toluol verwendete und 4 h lang bei 20° C umsetzte, wobei man 120 g 1.2-Mono-(m-methylbenzyliden)-glycerin erhielt.

Siedepunkt: 133 bis 134° C/2 mmHg(2,7 mbar). 10

Herstellungsbeispiel 5

Man führte die Umsetzung in der gleichen Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 durch, wobei man jedoch 106 g Benzaldehyd anstelle von m-Tolualdehyd verwendete und 111 g 1.2-Monobenzylidenglycerin erhielt. Siedepunkt: 130 bis 132° C/2 mmHg( 2,7 mbar).

Herstellungsbeispiel 6

Man führte die Umsetzung in der gleichen Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 durch, wobei man jedoch m-Tolualdehyd anstelle von Benzaldehyd verwendete und 2.4-Mono-(m-methylbenzyliden)-sorbit erhielt.

Schmelzpunkt: 148 bis 150° C
Elementaranalyse:

Gefunden (%): C 59,13, H 7,10 Berechnet (%): C 59,15, H 7,04

Beispiel

Herstellung von Tabletten.

Man schickte 2500 g einer Verbindung der Formel (I), 1375 g Lactose, 775 g feinkristalline Zellulose und

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375 g Calciumzelluloseglykolat durch ein Sieb (16 Maschen gemäß JlS-Standard) und mischte gleichmäßig. Die Mischung gab man in einen Mischer und gab 3 1 einer 3 %igen Hydroxypropylzelluloselösung in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser (3:7 auf Volumenbasis) zu, wonach man mischte. Man extrudierte die Mischung durch einen Granulator und erhielt ein Granulat, das man danach bei 40° C 8 h lang in einem Luftstrom trocknete. Die Korngröße stellte man im Bereich von 16 bis 60 Masehen (JIS-Standard) ein; man gab Magnesiumstearat zum Granulat in einer Menge von 0,3 % auf Basis des Granulates zu. Danach preßte man die Mischung mit einer Tablettiermaschine und stellte 200-mg-Tabletten her, die jeweils 100 mg der Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthielten.

Testbeispiel

Antitumoraktivität.

Man transplantierte Ehrlichcarcinomasciteszellen subkutan in 5 Wochen alte männliche Mäuse (ICR/JCL; 10 Mäuse je Gruppe) in einer Menge von 2 χ 10 Zellen/Maus. Danach wurde jede Testverbindung der folgenden Tabelle 1 oral als Einfachdosis, beginnend mit dem auf die Transplantation der Tumorzellen folgenden Tag, 24 aufeinanderfolgende Tage lang verabreicht. Die Testverbindungen wurden in Form von Lösungen gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht, die auf eine bestimmte Konzentration an Testverbindung derart eingestellt waren, daß das verabreichte Flüssigkeitsvolumen 0,2 ml/ Maus betrug. Am 25. Tag nach der Transplantation wurde der Tumor aus jeder Maus herausgeschnitten und gewogen, wobei die prozentuale Inhibierung des Tumors nach der folgenden Gleichung berechnet wurde:

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Inhibierung (%)

Tumorgewicht der unbehandelten

Tumorgewicht der behandelten

_x100

Tumorgewicht der unbehandelten Gruppe 5

Die Ergebnisse des genannten Tests sind in der folgenden Tabelle 1 angeführt:

	Testverbindung	Dosis	Inhibition
10		(mg/kg/Tag)	(o/o)
	2.4-Monobenzyliden- sorbit	24 120	31,7
15	1.3,2.4-Dibenzyliden- sorbit	16 80	18,4

1.3,2.4,5.6- 14 20,7

Tribenzylidensorbit ~q p^ 3

1.3,2.4-Dibenzyliden- 15 19,8

xylit _{80 27>5}

1.2-Monobenzyliden- 17

25 δ^^0ΘΓΐη 85

1.2-Mono-(m-methyl- 18

benzyliden)-glycerin 90

30 1 ^-Mono-Cm-methyl- 28

benzyliden)-sorbit ₁₃₅

Die genannten Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (i) als Antitumormittel wirksam sind.

Die Erfindung betrifft also ein Antitumormittel, das als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der folgen-

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0	,0
28	,3
13	,4
26	,1
4	,3
20	,5

den Formel (I) umfaßt:

CH₂OX¹ (CHOX²) CH₂OX³

.CH-

CD

12 2 ?

wobei X , X (wobei X ein bis vier Symbole X bedeuten kann) und X unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder eine chemische Einfachbindung unter der Voraussetzung

darstellen, daß mindestens zwei Symbole X , X (wobei X ein bis vier Symbole X bedeuten kann) und X chemische Einfachbindungen darstellen, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

Die Offenbarung umfaßt auch, den korrespondierenden englischen Text.

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Claims

Patentansprüche

1. Antitumormittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der folgenden Formel (I):

CH₂OX¹

(CHOX²) CH₂OX³

CH-

(D

als Wirkstoff, wobei der Rest X¹, die Reste X und der Rest 1? unabhängig voneinander

Wasserstoffatome oder chemische Einfachbindungen unter der Voraussetzung bedeuten, daß mindestens zwei Symbole

AOD O

X , X (wobei X ein bis vier Symbole X bedeuten kann) und X chemische Einfachbindungen bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

2. Antitumormittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Antitumormittel nach Anspruch 1 oder 2, g e k e η η zeichnet durch mindestens eine Verbindung der

Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R einen Methylrest bedeutet.

4. Antitumormittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ge kennzei chnet durch eine An-

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titumordosis von ca. 0.01 bis ca.120 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht Säugetier und Tag.

5. Antitumomittel nach einem der vorhergehenden An-

Sprüche, gekennzeichnet durch 2.4-Monobenzylidensorbit, 1.3,2.. 4-Dibenzylidensorbit, 1.3,2.4, 5.6-Tribenzylidensorbit, 1.3,2.4-Dibenzylidenxylit, 1.2-Monobenzylidenglycerin, 1.2-Mono-(m-methylbenzyliden)-glycerin oder 2.4-Mono-(m-methylbenzyliden)-sorbit als Wirkstoff.

6. Antitumormittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine zur oralen Verabreichung geeignete Form.

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