DE3001285A1 - 1,1,2-triphenylaethan- und -aethylen- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,1,2-triphenylaethan- und -aethylen- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3001285A1
DE3001285A1 DE19803001285 DE3001285A DE3001285A1 DE 3001285 A1 DE3001285 A1 DE 3001285A1 DE 19803001285 DE19803001285 DE 19803001285 DE 3001285 A DE3001285 A DE 3001285A DE 3001285 A1 DE3001285 A1 DE 3001285A1
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Biorex Laboratories Ltd
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft 1,1/2-Triphenyläthan- und -äthylen-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen substituierten Äthylenderivate entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel I
(D
0.CH2-CH2-N.
in der
R1 ein Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine ß,ß,ß-
Trifluoräthy!gruppe,
R , R und R., die gleichartig oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Halogenatome, R5 und R6, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 6 und vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder
R_ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ob
gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe und R_ und R0 jeweils Wasserstoffatome oder gemeinsam eine
/ O
weitere Bindung
mit der Maßgabe bedeuten, daß wenn R-, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt, R. ein Halogenatom bedeutet. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen .
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R0 gemeinsam eine weitere Bindung bedeuten, können die
eis- oder trans-Konfiguration aufweisen oder in Form einer Mischung beider Isomeren vorliegen. 5
Wenn R , R und/oder R. Halogenatome bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um das Fluoratom.
Wenn die Gruppen Rn. und Rfi Alkylgruppen darstellen, bedeuten sie vorzugsweise Methylgruppen oder Äthylgruppen; wenn Rc und R, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen, kann dies beispielsweise eine von Pyrrolidin, Imidazolin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin abgeleitete Gruppe sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man beispielsweise wie folgt herstellen:
Man setzt eine Phenylessigsäure-Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-COOH (II)
in der R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Anisol-Derivat der allgemeinen Formel III
// \ OCH3 (III)
in der R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Desoxybenzoin-Derivat der allgemeinen Formel IV 35
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OCH.
(IV)
und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in der
um, worauf man das Derivat der allgemeinen Formel IV mit Natriumhydrid und einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel V
R - Hai
(V)
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai für ein Halogenatom steht, zu einem oc -substituierten Desoxybenzoin-Derivat der allgemeinen Formel VI
OCH.
(VI)
in der R1, R? und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, welches Derivat man zu dem entsprechenden Phenol der allgemeinen Formel VIII
(VII)
in der R , R und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, demethyliert, worauf man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel VIII
Mg.Hai
(VIII)
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in der R und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Carbinol der allgemeinen Formel IX
1o
in der Rw R_, R3 und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man zu dem entsprechenden Äthylenderivat der allgemeinen Formel X
in der R , R , R und R. die oben angegebenen·Bedeutungen besitzen, dehydratisiert, worauf man das erhaltene Äthylenderivat durch fraktionierte Kristallisation der Mischung der isomeren Acetate in die eis- und trans-Isomeren auftrennt und die einzelnen desacetylierten Isomeren mit einem ß-(N,N-Dialkylamino)-äthylhalogenid-Säureadditionssalz zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt (in der R_ und R0 für eine zusätzliche Bin-
/ O
dung stehen).
Wenn es erwünscht ist, Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen, in der R_ und R0 jeweils Wasserstoff-
/ ο
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atome bedeuten, reduziert man das entsprechende acetylierte Isomere der allgemeinen Formel X, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, desacetyliert das erhaltene Produkt und setzt es anschließend mit einem ß-(N,N-Dialkylamino)-äthylhalogenid um.
Gewünschtenfalls kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure zu dem entsprechende· äen Säureadditionssalz umsetzen.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle antiöstrogene Eigenschaften besitzen und für die Behandlung von Brustkrebs und auch zur Stimulation der Ovulation bei Unfruchtbarkeit verwendet werden können. Demzufolge umfaßt die Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
25
Beispieli
a) Man verrührt eine Mischung aus 65 g Phenylessigsäure und 1oo g Trifluoressigsäureanhydrid unter Bildung einer homogenen Lösung, die man mit 52 ml Anisol versetzt. Nach dem Stehenlassen während 2o Stunden bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Diäthylather, trocknet und erhält
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75 g dünnschichtchrotfiatographisch reinen 4~Methoxydesoxybenzoins. F = 73,5 bis 75°C.
b) Man behandelt 22,6 g 4-Methoxydesoxybenzoin in 2oo ml trockenem Dimethylformamid portionsweise mit 4,8 g Natriumhydrid (5o %-ige Dispersion in Öl). Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden, kühlt auf o°C und gibt 12 ml ß,ß,ß-Trifluoräthyljodid zu. Man rührt während weiterer 2o Stunden bei Raumtemperatur und dann während 1 Stunde bei 5o°C, worauf man die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gießt. Nach der Extraktion mit Diäthyläther und der Filtration einer Lösung des Produkts in Toluol über der 1o-fachen Gewichtsmenge neutralen Aluminiumoxids erhält man 19,5 g oC-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4-methoxydesoxybenzoin, das nach der Umkristallisation aus einer Diäthyläther/Petroläther-Mischung (1/9, V/V) einen Schmelzpunkt von 79 bis 8o°C besitzt.
c) Man demethyliert 19 g oi-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4-methoxydesoxybenzoin durch Erhitzen auf die Rückflußtemperatur in Gegenwart von 4o g Pyridin-hydrochlorid während 3o Minuten, worauf die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit der Ausgangsmaterialien verdeutlicht. Dann gibt man Eis und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu, .kühlt die Mischung und extrahiert sie mit Diäthyläther, wobei man 18 g 06-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4-hydroxy-desoxybenzoin in Form eines Öls, das sich langsam verfestigt, erhält.
d) Man löst 13 g oL-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4-hydroxy-desoxybenzoin, das man durch Verdampfen in Gegenwart von Toluol im Vakuum getrocknet hat, in trockenem Diäthyläther und versetzt die Lösung mit einer Lösung von aus 2,6 g Magnesium und 12 ml Brombenzol gebildetem Phenylmagnesiumbromid in Äther. Man erhitzt die Reaktionsmischung während
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3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthyläther erhält man 1,2-Diphenyl-2-(ß,ß,ß-trifluoräthyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-äthanol, das man durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluß in Gegenwart von 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure in Äthanol während 3 Stunden dehydratisiert, wobei man 19,5 g einer Mischung aus eis- und trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)-but-1-en erhält.
Man wandelt die Mischung durch Umsetzen mit Essigsäureanhydrid in Pyridin während 2o Stunden bei Raumtemperatur in das Acetat um. Man isoliert das Produkt durch Extrahieren mit Diäthyläther und kristallisiert es aus einer Diäthyläther/Petroläther-Mischung (1/3, V/V) um, wobei man 1o g reines trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-1-(4-acetoxyphenyl)-but-1-en erhält. F =.111 bis 112°C.
e) Man kocht Io g des in der Stufe d) erhaltenen trans-Isomeren während 1 Stunde in 1oo ml einer 5 %-igen Lösung von Natriumhydroxid in Äthanol, wobei man das entsprechende Phenol ohne Isomerisierung erhält.
f) Man behandelt 9 g des in der Stufe e) erhaltenen Phenols in einer Lösung von 1,5 g Natrium in Äthanol mit 5,5 g NfN-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Durch Extrahieren mit Diäthyläther entfernt man 2,7 g nichtumgesetzten Ausgangsphenols. Man stellt dann die wäßrige Schicht mit einer 2 η Natriumhydroxid-Lösung alkalisch und extrahiert mit Diäthyläther. Man dampft den Ätherextrakt ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Diäthyläther/Petroläther- (Siedepunkt = 4o bis 6o°C)"-Mischung (4/1, V/V) um und erhält 5,5 g
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trans-1-/4-(ß-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl?-1,2-diphenyl-4,4,4-trifluorbut-i-en. F = 1o5 bis 1o6°c.
Die Mutterlauge der ümkristallisation enthält eine gewisse Menge des cis-Produkts, was darauf hinweist, daß die Isomerisierung bis zu einem Ausmaß von etwa 5 % erfolgt ist.
g) Man gibt eine Lösung von 5 g der in der Stufe f) erhaltenen trans-Verbindung in Diäthyläther zu einer Lösung von 2,6 g Zitronensäure in Diäthyläther. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diäthyläther und kristallisiert ihn aus Aceton um, wobei man 7,1 g trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl?-1,2-diphenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en-citrat erhält. F = 143 bis 144°C.
Beispiel 2
a) Man gibt 72 g Titantetrachlorid im Verlaufe von 2 Stunden tropfenweise zu einer Mischung aus 1oo g Phenylacetylchlorid und 82 g 2-Fluoranisol in 15o ml Petroläther (Siedepunkt = 4o bis 6o°C). Man läßt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und trägt sie dann in eine Mischung aus Eis und Diäthyläther ein. Man rührt die Mischung bis die Zersetzung vollständig erfolgt ist und filtriert dann. Man wäscht den Feststoff mit Wasser, löst ihn in Chloroform, trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt auf ein geringes Volumen ein. Nach der Zugabe von Diäthyläther und dem Kühlen erhält man 65 g 3-Fluor-4-methoxydesoxybenzoin. F = 1o7,5 bis 1o9°C.
Man wäscht die als Filtrat erhaltene Ätherlösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt mit Aktivkohle. Durch Einengen der Lösung erhält man
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weitere 11g des Produkts.
b) Man behandelt eine Lösung von 2o g 3-Fluor-4-methoxydesoxybenzoin in 2oo ml Dimethylformamid portionsweise mit 3,9 g Natriumhydrid (5o %-ige Dispersion in öl). Man rührt die Reaktionsmischung während insgesamt 4 Stunden und versetzt dann mit 13 ml ß,ß,ß-Trifluoräthyljodid. Dann setzt man das Rühren während 2o Stunden bei 2o°C und schließlich während 3 Stunden bei 4o bis 5o°C fort.
Nach dem Kühlen gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Nach dem Extrahieren mit Diäthyläther, gefolgt von der' Filtration einer Lösung des Produkts in Toluol über die 1o-fache Gewichtsmenge neutralen Aluminiumoxids erhält man 2o g o£-(ß,ß/ß- . Trifluoräthyl)-3-fluor-4-methoxydesoxybenzoin. F = 57 bis 58°C (nach der Umkristallisation aus einer Diäthyläther/Petroläther-Mischung (1/9,. V/V)).
c) Man demethyliert das in der Stufe b) erhaltene Methoxydesoxybenzoin durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluß in Gegenwart von 5o g Pyridin-hydrochlorid. Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu, extrahiert mit Diäthyläther und erhält 2o g *j-(ß,ß,ß-Tri-
„_ fluoräthyl)-S-fluor^-hydroxydesoxybenzoin, das man aus Petroläther umkristallisiert. F = 85,5 bis 87,5°C.
d) Man gibt eine Lösung von 2o g des in der Stufe c) erhaltenen Hydroxydesoxybenzoins in 60 ml trockenem Di-
_ äthyläther zu einer Lösung von aus 4 g Magnesium und 17 ml Brombenzyl gebildeten Phenylmagnesiumbromids in Diäthyläther, worauf man die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum schwachen Rückflußsieden erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwas-
,_ serstoffsäure .und Eis, extrahiert mit Diäthyläther und
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erhält 1,2-Diphenyl-2-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-1-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-äthanol, das man durch zweistündiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß in Gegenwart von 1oo ml 1o %-iger Chlorwasserstoffsäure in Äthanol dehydratisiert. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und extrahiert mit Diäthylather, wobei man eine Mischung aus eis- und trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-i-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-but-1-en erhält.
Man wandelt diese Mischung durch Umsetzen mit 6o ml Essigs äureanhydrid in 1oo ml Pyridin während 2ο Stunden bei 2o°C in die entsprechenden Acetate um. Man behandelt die Acetate in Diäthyläther mit Aktivkohle und kristallisiert sie dann aus Äthanol aus, wobei man 12,5 g des rei- nen trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-1-(3-fluor-4-acetoxyphenyl)-but-1-ens erhält. F= 115 bis 116,5°C.
e) Man erhitzt 12g des in der Stufe d) erhaltenen transAcetats in 1oo ml einer 3 %-igen äthanolischen Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann und gießt in Eis und verdünnte Chlorwasserstoff säure. Durch Extraktion mit Diäthyläther erhält man ein öl, das aus Petroläther (Siedepunkt = 4o bis 6o°C) kristallisiert und 9 g trans-4,4,4-Trifluor-i,2-diphenyl-1-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-but-1-en ergibt. F= 126 bis 128°C.
f) Man behandelt eine Lösung von 6,5 g der in der Stufe e) erhaltenen Hydroxyverbindung in 5o ml Dimethylformamid portionsweise mit 1 g Natriumhydrid (5o %-ige Dispersion in öl). Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde, gibt 3 ml Bromessigsäureäthylester hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf etwa 6o C. Nach dem Kühlen gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Durch Extraktion
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mit Diäthyläther und Kristallisation des Produkts aus einer Diäthyläther/Petroläther- (Siedepunkt = 4o bis 600C) -Mischung (1/5, V/V) erhält man 7,5 g trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-1-(3-fluor-4-carbäthoxy-methoxyphenyl)-but-1-en. F = 96 bis 97,5°C.
g) Man erhitzt 7,5 g des in der Stufe f) erhaltenen Esters in 60 ml einer 3 %-igen äthanolischen Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und gießt dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure. Nach der Extraktion mit Diäthyläther und der Kristallisation des Produkts aus einer Diäthyläther/Petroläther-Mischung (1/4, V/V) erhält man 7 g trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-1-(3-fluor-4-carboxymethoxyphenyl)-but-1-en. F = 155 bis 157,5 C.
h) Man erhitzt eine Mischung aus 5,5g der in der Stufe g) erhaltenen Säure und 3,5 g Phosphorpentachlorid, das man portionsweise zugegeben hat, während 3o Minuten auf einem Wasserbad und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in trockenem Toluol auf und behandelt mit Diäthylamin bis zu einem basischen pH-Wert, worauf man die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthyläther und Behandeln der Lösung mit Aktivkohle erhält man 7 g trans-4,4,4-Trifluor-1,2-diphenyl-1-/3-fluor-4-(Ν,Ν-diäthyiamidomethoxy)-phenyl7~but-1-en in Form eines Öls.
i) Man trocknet das in der Stufe h) erhaltene Amid durch Eindampfen in Gegenwart von Toluol, löst in Diäthyläther und gibt die Ätherlösung zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man und trägt langsam in Eis ein. Durch
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Extrahieren mit Diäthyläther erhält man 6,3g trans-1-/3-Fluor-4-(ß-diäthylaminoäthoxy)-phenyl7~1,2-diphenyl-4,4/4-trif luorbut-1-en in Form eines Öls.
j) Man löst 6 g der in der Stufe i) erhaltenen Butenverbindung in Diäthyläther und gibt die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 3 ,g Zitronensäure in 3oo ml Diäthyläther. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Diäthyläther und kristallisiert To ihn mehrfach aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung (2/1, V/V) um und erhält 4,3 g trans-1-/3-Fluor-4-(ß-diäthylaminoäthoxy )-pheny1/-1,2-dipheny1-4,4,4-trifluorbut-1-en-citrat. F = 129 bis 132°C.
Beispiel 3
a) Man behandelt eine Lösung von 16g 3-Fluor-4-methoxydesoxybenzoin (siehe Beispiel 2a)) in 2oo ml Dimethylformamid portionsweise mit 3,2 g Natriumhydrid (5o %-ige · Suspension in Öl). Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden und gibt dann 12g Äthyljodid zu. Man setzt das Rühren während 2o Stunden bei 2o C und während 2 Stunden bei 4o bis 5o°C fort. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthyläther und Einengen des getrockneten Ätherextrakts auf ein geringes Volumen erhält man 17 g 3-Fluor-4-methoxy-öc-äthyldesoxybenzoin. F = 64 bis 66°C.
b) Man erhitzt die in der Stufe a) erhaltene Desoxybenzoin-Verbindung und 3o g Pyridin-hydrochlorid während 4o Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gibt verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu. Durch Extrahieren mit Diäthyläther erhält man 15,3 g 3-Fluor-4-hydroxy-*-äthyldesoxybenzoin-in Form eines Öls.
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c) Man gibt eine Lösung von 15,5 g der in der Stufe b) erhaltenen Hydroxy-Verbindung in 5o ml trockenem Diäthylätker zu einer Lösung von aus 4 g Magnesium und 27 g Bromber.zol gebildeten Phenylmagnesiumbromid in Diäthylather.
Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in verdünnte Chlorwasserstoff säurelösung und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthylather erhält man 1,2-Diphenyl-2-äthyl-1-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-äthanol, das man durch 2-stündiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß in Gegenwart von 1oo ml 1o %-iger äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung dehycratisiert. Die Extraktion mit Diäthyläther ergibt eine Mischung aus eis- und trans-1,2-Diphenyl-i-(3-fluor-4-hyeroxyphenyl)-but-1-en, das man durch 2o-stündiges Umsetzen bei 2o°C mit 25 ml Essigsäureanhydrid in 5o ml Pyridin in eine Mischung der Acetate umwandelt. Durch Extrahieren mit Diäthyläther und Kristallisation des Produkts aus Äthanol erhält man 7 g reines trans-1,2-Diphenyl-1-(3-f luor-4-acetoxyphenyl) -but-1-en. P = 1oo bis 1o2°C.
d) Man erhitzt das in der Stufe c) erhaltene trans-Acetat in 6ö ml einer 3 %-igen äthanolischen Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt und säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an. Die Extraktion mit Diäthyläther und die Kristallisation des Produkts aus Petroläther ergibt 5,5 g 1,2-Diphenyl-1-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-but-1-en. F = 127 bis 128°C.
e) Man erhitzt 5 g der in der Stufe d) erhaltenen Buten-Verbindung, 4 g !^,N-Dimethylaminoäthyl-chlorid-hydrochloriä und 4 g Natriumcarbonat in 6o ml Aceton während 1o Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther, wobei man ein öl erhält. Dieses öl verreibt man mehrfach mit Wasser zur Entfernung
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noch vorhandenen Ν,Ν-Dimethylaminoäthylchlorids. Dann löst man das Material erneut in Diäthylather, trocknet die Ätherlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und gibt zu 3oo ml einer 1 %-igen Lösung von Zitronensäure in Diäthyläther. Man läßt den Niederschlag über Nacht stehen, trennt ihn dann ab und kristallisiert das Material aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung (3/1, V/V) um und erhält 5,8 g trans-1-/3-Fluor-4-(ß-dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-diphenylbut-i-en-citrat. F = 119 bis 121°C.
Beispiel 4
a) Man gibt eine Lösung von 16 g 4-Hydroxy-oc- (ß,ß,ß-trifluoräthyl)-desoxybenzoin (siehe Beispiel 1c)) in 8o ml trockenem Diäthyläther zu einer Lösung von 6 g Magnesium und 3o ml 4-Fluorbrombenzol gebildetem 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid in 1oo ml trockenem Diäthyläther. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung Und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthyläther erhält man 1-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-pheny1-2-(ß,ß,ß-trifluoräthyl)-äthanol, das man durch Erhitzen mit 1o %-iger Chlorwasserstoffsäure in Äthanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß dehydratisiert.
Durch Extrahieren mit Diäthyläther erhält man eine Mischung aus eis- und trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-T-(4-fluorphenyl) -2-phenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en, das man durch Umsetzen mit 4o ml Essigsäureanhydrid in 8o ml Pyridin während 2o Stunden bei 2o C in die entsprechenden Acetate umwandelt. Man isoliert das trans-Acetat durch Extrahieren mit Diäthyläther und kristallisiert es aus Äthanol um, wobei man 8,4 g reines trans-1-(4-Acetoxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-pheny1-4,4,4-trifluorbut-1-en erhält.
F = 141 bis 142°C.
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b) Man erhitzt eine Lösung von 8,2 g der in Beispiel 4a) erhaltenen trans-Acetatverbindung in 8o ml 5 %-iger äthanolischer Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß/ kühlt dann und gießt in verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthyläther und Kristallisieren aus einer Diäthyläther/Petroläther-(Siedepunkt = 4o bis 6o°C)-Mischung (1/3, V/V) erhält man 3,4 g reines trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-phenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en. F = 142 bis 143°C.
c) Man erhitzt 8 g der in Beispiel 4b) erhaltenen Hydroxyverbindung, 8 g NjN-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 8 g Natriumcarbonat in 8o ml Butanon unter Rühren während Io Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Kühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und Extrahiert mit Diäthyläther, wobei man ein Öl erhält, dessen Kristallisation aus einer Diäthyläther/Petroläther-(Siedepunkt = 4o bis 6o°C)-Mischung (1/2, V/V) 4,8 g reines trans-1-^4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7~1-(4-fluorphenyl)-2-phenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en ergibt. F = 89 bis 9o°C.
d) Man gibt eine Lösung von 4,8 g des in Beispiel 4c) erhaltenen Amins in 3o ml Aceton zu einer Lösung yon 2,5 g Zitronensäure in 2o ml Aceton und dampft dann zur Trockene ein. Die Kristallisation des Rückstands aus einer Diäthyläther/Aceton-Mischung (3/1, V/V) ergibt 6,1 g des reinen trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7~1-(4-fluorphenyl)-2-phenyl-474,4-trifluorbut-1-en-citrats. F = 151 bis 152°C.
Beispiel 5
a) Man gibt 19 ml Anisol zu einer Lösung von 24 g 4-Fluor-
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phenylessigsäure in 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 ο Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in Eis und Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen und Kristallisieren aus Toluol erhält man 25 g 4'-Fluor-4-methoxy-desoxybenzoin. F = 1o8,5 bis 11o,5°C.
b) Man löst das Produkt des Beispiels 5a) in 2o ml trockenem Dimethylformamid und vermischt es portionsweise mit 5,ο g Natriumhydrid (5o %-ige Dispersion in öl). Man rührt die Reaktionsmischung dann während 2 Stunden, kühlt auf o°C ab, gibt 12 ml ß,ß,ß-Trifluoräthyljodid zu und rührt während 2o Stunden bei Raumtemperatur und dann während 2 Stunden bei 5o°C. Man gießt die Reaktionsmischung anschließend auf Eis und eine verdünnte .Chlorwasserstoffsäurelösung und extrahiert mit Diäthylather. Man dampft den Ätherextrakt ein, nimmt den Rückstand mit Toluol auf und filtriert die in dieser Weise erhaltene Lösung durch das 1o-fache ihres Gewichts neutralen Aluminiumoxids und dampft ein, wobei man 29,6 g oc-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4'-fluor-4-methoxydesoxybenzoin erhält.
c) Man demethyliert 29,4 g des in Beispiel 5b) .erhaltenen Desoxybenzoinderivats durch Erhitzen während 45 Minuten in Gegenwart von 65 g Pyridin-hydrochlorid, worauf die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigt. Man kühlt die Mischung ab, gibt Eis und eine verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung zu und extrahiert mit Diäthylather, wobei man 29 g oC~ (ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4'-fluor-4-hydroxydesoxybenzoin in Form eines Öls erhält.
d) Man gibt eine Lösung von 14,5 g des öligen Produkts von Beispiel 5c) in 7o ml trockenem Diäthylather zu einer
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Lösung von aus 2,6 g Magnesium und 18 g Brombenzol gebildetem Phenylmagnesiumbromid in 1oo ml trockenem Diäthylather. Man erhitzt die Reaktionsmischung während Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in eine Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Eis. Man extrahiert mit Diäthyläther und erhält 1-Phenyl-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(ß,ß,ß-trifluoräthyl)-äthanol, das man durch 3-stündiges Erhitzen zur Rückflußtemperatur in Gegenwart von 1o %-iger Chlorwasserstoffsäure dehydratisiert. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Diäthyläther und erhält eine Mischung aus eis- und trans-1-Phenyl-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en, das man während 2o Stunden bei 2o°C mit 4o ml Essigsäureanhydrid in 8o ml Pyridin zu einer Mischung der entsprechenden Acetate umsetzt. Man isoliert das trans-Acetat durch Extraktion mit Diäthyläther, kristallisiert es aus Äthanol aus und erhält 1o,2 g txans-1-(4-Acetoxyphenyl)-i-phenyl-2-(4-fluorphenyl)-4,4,4-triflüorbut-1-en. F = 1o7,5 bis 1o9,5°C.
e) Man erhitzt eine Lösung von 1o g der in Beispiel 5d) erhaltenen trans-Acetatverbindung in 8o ml 5 %-iger äthanolischer Natriumhydroxidlösung zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Die Extraktion mit Diäthyläther, das Eindampfen des Extrakts und die Kristallisation des Rückstands aus einer Diäthyläther/Petroläther-(Siedepunkt = 4o bis 6o°C)-Mischung (1/3, V/V) ergibt 8,6 g trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-2-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en. F = 154 bis 155,5°C.
f) Man vermischt 8,4 g der in Beispiel 5e) erhaltenen Hydroxy verbindung mit 1o g Natriumcarbonat und 1o g N,N-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, worauf man 8o ml Butan-2-on zusetzt. Man rührt die Reaktionsmischung und er-
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hitzt sie während Ίο Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther, wobei man 7,2 g eines Öls erhält. Die Kristallisation dieses Öls aus einer Diäthy1-äther/Petroläther-(Siedepunkt = 4o bis 6o°C)-Mischung (1/2, V/V) ergibt 5,9 g trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl?- 1-pheny1-2-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en. F = 116,5 bis 118°C.
g) Man gibt eine Lösung von 5,8 g des in Beispiel 5f) erhaltenen Amins in 4o ml Aceton zu einer Lösung von 3,1 g Zitronensäure und 3o ml Aceton und dampft dann die Lösung zur Trockene ein. Die Kristallisation des Rückstands aus einer Diäthyläther/Aceton-Mischung (3/1, V/V) ergibt 7,1 g trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl?-1-phenyl-2-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en-citrat. F = 138,5 bis 14o°C.
Beispiel 6
a). Man gibt eine Lösung von 14,5 g o£-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-4'-fluor-4-hydroxydesoxybenzoin (siehe Beispiel 5c) in 7o ml trockenem Diäthyläther zu einer Lösung von aus 2,7 g Magnesium und 12,5 g 4-Fluorbrombenzol gebildetem 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid in 1oo ml trogkenem Diäthyläther. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Durch Extrahieren mit. Diäthyläther erhält man 1-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-di-(4-fluorphenyl)-2-(β,β,β-trifluoräthyl)-äthanol, das man durch 3-stündiges Erhitzen mit einer 1o %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol zum Sieden am Rückfluß dehydratisiert. Durch Extrahieren der Reaktionsmischung mit Diäthyläther erhält man eine Mischung aus eis- und trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-di-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluor-
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but-1-en, das man mit 4o ml Essigsäureanhydrid und 80 ml Pyridin während 2o Stunden bei 2o°C zu einer Mischung aus den entsprechenden Acetaten umsetzt. Man isoliert das transAcetat durch Extrahieren mit Diäthyläther und kristallisiert das Material aus Äthanol, wobei man 8,6 g trans-1-(4-Acetoxyphenyl)-1,2-di-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en erhält. F = 151 bis 152°C.
b) Man erhitzt eine Lösung von 8,5 g des in Beispiel 6a) erhaltenen trans-Acetats in 80 ml einer 5 %-igen äthanolischen Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung und Eis. Die Extraktion mit Diäthyläther und die Kristallisation aus einer Diäthyläther/Petroläther-(Siedepunkt = 4o bis 600C)-Mischung (1/3, V/V) ergibt 7,8 g trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-di-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en. F = 165 bis 167°C.
c) Man vermischt 7,7 g der in Beispiel 6b) erhaltenen Hydroxyverbindung mit 8 g Natriumcarbonat und 8 g N,N-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 80 ml Butan-2-on. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren während 1o Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther, wobei man 9,4 g eines Öls erhält, dessen Kristallisation aus einer Diäthyläther/Petroläther- (Siedepunkt = 4o bis 600C)-Mischung (1/2, V/V) 5,4 g trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl?-^ ,2-di-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en ergibt. F = 1o4 bis 1o6°C.
d) Man gibt eine Lösung von 5,3 g des in Beispiel 6c) erhaltenen Amins in 3o ml Aceton zu einer Lösung von 2,7 g Zitronensäure und 3o ml Aceton und dampft die Lösung zur Trockne ein. Die Kristallisation des Rückstands aus einer Diäthyläther/Aceton-Mischung (3/1, V/V) ergibt 7,1 g trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-di-(4-fluorphenyl)-
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4,4,4-trifluorbut-i-en-citrat. F = 144 bis 146°C. Beispiel7
a) Man erhitzt eine Lösung von 7,8 g trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-phenyl-4,4,4-trifluor-but-1-en (siehe Beispiel 4b)) in 8o ml Butanon mit 1o g N-(2-Chloräthyl)-piperidin—hydrochlorid und 8 g Natriumcarbonat während 1o Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß.
Dann kühlt man die Reaktionsmischung, verdünnt sie mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther unter Bildung eines Öls, das man während 2 Stunden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure verrührt. Dann zentrifugiert man das ausgefällte Hydrochlorid ab, sammelt es, behandelt es mit einer wäßrigen 1m Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Diäthyläther. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn und dampft ihn ein. Die Kristallisation des Rückstands aus Petroläther (Siedepunkt = 4o bis 6o°C) ergibt 6,2 g trans-1- [λ- (ß-Piperidinoäthoxy)-phenyl7~1-(4-fluorphenyl)-2-phenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en. F = 99 bis 1oo,5°C.
b) Man vermischt eine Lösung von 6,ο g des in Beispiel 7a) erhaltenen Amins in 3o ml Aceton mit 3,ο g Zitronensäure in 3o ml Aceton und dampft die Lösung zur Trockne ein. Die zweimalige Umkristallisation des Rückstands aus einer Äthanol/Diäthyläther-Mischung (1/5, V/V) ergibt 7,2 g trans-1-/4-(ß-Piperidinoäthoxy)-phenyl7~1-(4-fluorphenyl) -2-phenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en-citrat. F = 1o1 bis 1o3°C.
Beispiel 8
a) Man rührt eine Lösung von 7 g trans-1-(4-Fluorphenyl)-1-(4-acetoxyphenyl)-2-phenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en (siehe Beispiel 4a)) -in 1oo ml Äthylacetat und 2 g Palladium-auf-
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Aktivkohle (1ο %) in Gegenwart von Wasserstoff, bis die Wasserstoffaufnähme beendet-ist. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Die Kristallisation des Rückstands aus Äthanol ergibt 7 g (1R, 2R) (1S, 2S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-(4-acetoxyphenyl)-2-pheny1-4,4,4-trifluorbutan. F = 172 bis 174°C.
b) Man erhitzt das gemäß Beispiel 8a) erhaltene Acetat während 1 Stunde in 8o ml einer 3 %-igen äthanolischen Natriumhydroxidlösung zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung und Eis. Durch Extrahieren mit Diäthylather erhält man 6,8 g eines Öls, • das man durch Eindampfen in Gegenwart von Toluol trocknet.
Man nimmt dieses öl mit 8o ml Butanon auf und vermischt mit 8 g NjN-Dimethylaminoäthylchlprid-hydrochlorid und 7 g Natriumcarbonat. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung während 18 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in Wasser. Die Extraktion mit Diäthyläther ergibt ein öl, das man mit Wasser dekantiert, worauf man die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Man nimmt den unlöslichen Rückstand mit Diäthyläther auf, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt mit Aktivkohle. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,4 g (1R, 2R) (2S, 2S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-/4-(ß-dimethylaminoäthoxy)-phenyl7~2-phenyl-4,4,4-trifluorbutan.
c) Man gibt 6,4 g des gemäß Beispiel 8b) erhaltenen Amins
in 3o ml Aceton zu einer Lösung von 3,ο g Zitronensäure in 3o ml Aceton und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockene. Durch Kristallisation des Rückstands aus einer Äthanol/ Diäthyläther-Mischung (1/15, V/V) erhält man 5,9 g (1R, 2R) (1S, 2S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-/4-(ß-dimethylaminoäthoxy)-phenyl?-2-pheny1-4,4,4-trifluorbutan-citrat. F = 146 bis
147,5°C.
030031/OSSa
Beispiel 9
a) Man rührt eine Lösung von T2 g trans-1,2-Di-(4-fluorphenyl)-1-(4-acetoxyphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en (siehe Beispiel 6a)) in 2oo ml Äthylacetat und 6 g Palladium-auf-Aktivkohle (1o %) in Gegenwart von Wasserstoff,bis die Wasserstoff auf nähme beendet ist. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Die Kristallisation des Rückstands aus Äthanol ergibt 5,7 g (1R, 2R) (1S, 2S)-1,2-Di-(4-fluorphenyl)-1-(4-acetoxyphenyl) -4,4,4-trifluorbutan. F = 155 bis 157°C.
b) Man erhitzt 5,6 g des in Beispiel 9a) erhaltenen Acetats in 6o ml einer 3 %-igen äthanolischen Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, worauf man kühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäurelösung und Eis gießt. Durch Extrahieren mit Diäthylather erhält man ein öl, das man durch Eindampfen in Gegenwart von Toluol trocknet. Nach dem Stehenlassen kristallisiert das öl, so daß man 5,4 g (1R, 2R) (1S, 2S)-1,2-Di-(4-fluorphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4,4,4-trifluorbutan erhält. F = 154 bis 156°C.
c) Man vermischt 5,4 g der gemäß Beispiel 9b) erhaltenen Hydroxyverbindung in 8o ml Butanon mit 6 g N,N-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 6 g Natriumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gießt in Wasser. Durch Extrahieren mit Diäthylather erhält man ein öl, das man mit Wasser verreibt, worauf man die überstehende Flüssigkeit abdekantiert· Man nimmt den unlöslichen Rückstand mit Diäthyläther auf, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt mit Aktivkohle. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,2 g (1R, 2R) (1S, 2S)-1,2-Di-(4-fluorphenyl)-1-/4-(ß-
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dimethylaminoäthoxy)-phenyl/-4,4,4-trifluorbutan.
d) Man gibt eine Lösung von 5,2 g des gemäß Beispiel 9c) erhaltenen Amins in 3o ml Aceton zu einer Lösung von 2,4 g Zitronensäure in 3o ml Aceton und dampft die Lösung dann zur Trockene ein. Die Kristallisation des Rückstands aus einer Äthanol/Diäthyläther-Mischung (1/15, V/V) ergibt 5,1 g (1R, 2R) (1S, 2S)-1,2-Di-(4-fluorphenyl)-1-/4-(ßdimethylaminoäthoxy)-phenyl7~4,4,4-trifluorbutan-citrat. F= 139 bis 141°C. .
Wie bereits erwähnt, schließt die Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel ein, die mindestens eine der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.
Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate ein. In solchen festen Zubereitungen ist eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zubereitungen können, wie es normale Praxis ist, neben den inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten, wie beispielsweise Schmiermittel, wie Magnesiumstearat.
Die. flüssigen Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein, die die normalerweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben diesen inerten Verdünnungsmitteln können diese Zubereitungen weiterhin HilfsStoffe, wie Netzmittel und Suspendiermittel, sowie
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Süßungsmittel und Aromastoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen Kapseln aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, ein, die eine der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Verdünnungsmittel und/oder Trägermaterial enthalten.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten erfin-_ dungsgemäßen Präparate schließen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen ein. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermittel sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliehe öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, • wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können weiterhin Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise dadurch sterilisiert werden, daß man sie durch Bakterien zurückhaltende Filter filtriert, daß man Sterilisationsmittel in die Zubereitungen einarbeitet oder daß man sie bestrahlt oder erhitzt. Man kann sie auch in Form von sterilen festen Zubereitungen bilden, die unmittelbar vor ihrer Verwendung in Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
Der Prozentsatz des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimitteln kann variieren, wobei es notwendig ist, daß der Wirkstoff in einer solchen Menge vorhanden ist, daß eine für den angestrebten therapeutischen Effekt erforderliche Dosis erreicht wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel auf oralem oder parenteralem Wege an Menschen in solchen Mengen verabreicht werden, daß die tägliche Dosis 1 bis 1oo mg
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und vorzugsweise Io bis 5o mg beträgt. Die folgenden Beispiele verdeutlichen' erfindüngsgemäße pharmazeutische Zubereitungen.
Bei s ρ i e 1 1o
Aus den folgenden Bestandteilen bereitet man Tabletten mit einem Gewicht von 2oo mg:
trans-T-^4-(ß-Piperidinoäthoxy)-ο phenyl?-1-(4-fluorphenyl)-2-pheny1-
4,4,4-trifluorbut-i-en-citrat 15 mg
Stärke 9o mg
Lactose 95 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel 11
Aus folgenden Bestandteilen bereitet man Tabletten mit einem Gewicht von 2oo mg:
trans-1-^4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl?-1,2-diphenyl-4,4,4-trifluor-
but-1-en-citrat 15 mg
Stärke 9ο mg
Lactose ' 95 mg
Magnesiumstearat . 5 mg
Beispiel 12
Aus. den folgenden Bestandteilen bereitet man Tabletten mit einem Gewicht von 2oo mg:
trans-1-(%-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-
phenyl?-T-pheny1-2-(4-fluorphenyl)-
4,4,4-trifluorbut-i-en-citrat 15 mg
Stärke 9o mg
Lactose 95 mg
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Magnesiumstearat 5 mg
Die Zubereitungen der Beispiele 1o bis 12 können zur Behandlung von Brustkrebs und auch zur Stimulierung der Ovulation bei Unfruchtbarkeit auf oralem Wege an Menschen verabreicht werden.
Beispiel 13
Man erhitzt eine Lösung von 12 g trans-1,2-Diphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en (siehe Beispiel 1e) in 12o ml Butanon, 15 g N-(2-Chloräthyl)-piperidinhydrochlorid und 15g Natriumcarbonat während 4 Stunden unter Rühren zum mäßigen Rückflußsieden. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und zentrifugiert. Dann dekantiert man ,.die überstehende Lösung ab und wiederholt das Zentrifugieren zweimal mit destilliertem Wasser. Man behandelt den Rückstand mit einer 1 %-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und extrahiert mit Diäthylather. Man dampft den Ätherextrakt ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Diäthyläther/Petroläther-(Siedepunkt 4o bis 6o°C)-Mischung (1/1, V/V) um und erhält 13 g reines trans-1, 2-Diphenyl-1-/4-(ß-piperidino-äthoxy)-phenyl/-4,4,4-trifluorbut-1-en. F = 1o7 bis 1o8°C.
Man behandelt Io g der in dieser Weise erhaltenen Base in 2oo ml trockenem Diäthyläther mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther. Man filtriert das ausgefällte Hydrochlorid ab, wäscht es mit Diäthyläther und kristallisiert es aus heißem Aceton-um, wobei man 1o,5 g trans-1,2-Dipheny1-1-/4-(ß-piperidinoäthoxy) -phenyl7-4,4,4-trifluorbut-1-en-hydrochlorid erhält. F = 2o6 bis 2o8°C.
030031/0602

Claims (1)

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wick-mannj Di.pi-.-PHvs.pR. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A."#'2i-eKMÄ^N,--E>iPL.-Cf'.EM. B. Huber Dr. Ing.H. Liska 3001285 "8000 MÜNCHEN 86, DEN 1 5. "<ΪΓ>· IS'iiÖ POSTFACH 860 820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22 HtM/cb F.3897/P. BIOREX LABORATORIES LIMITED Biorex House,Canonbury Villas London, N1 2HB./England 1,1,2-Triphenyläthan- und -äthylen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel .Patentansprüche 1,1,2-Triphenyläthan- und -äthylen-Derivate der allgemeinen Formel I 1ο · T R4 0.CH2-CH2-N 030031/0682 ^R6 300128$ in der R1 eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine ß,ß,ß-Trifluoräthy!gruppe, i R„, R- und R., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Halogenatome, Rg und Rß, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder R5 und Rg gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe und R_ und R0 jeweils Wasserstoffatome oder / ö R_ und R0 gemeinsam eine weitere Bindung / O mit der Maßgabe bedeuten, daß wenn R. eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt, R. ein Halogenatom bedeutet, sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 2. trans-1-/4—(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7~1 ^-diphenyle,4,4-trifluorbut-1-en und dessen Citrat. 3. trans-1-/3-FIuOr-4-(ß-dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-diphenyl-4,4,4-trifluorbut-1-en und dessen Citrat. 4. trans-1-/3-Fluor-4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl/-1,2-diphenyl-but-i-en und dessen Citrat. 5. trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7~1-(4-fluorphenyl)-2-pheny1-4,4,4-trifluorbut-1-en und dessen Citrat. 6. trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-1-phenyl-2-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en und dessen Citrat. 7. trans-1-/4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7~1,2-di-(4-fluorphenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en und dessen Citrat. 030031/0882 ü?;ii 8. trans-1-^4-(ß-Piperidinoäthoxy)-phenyl7~1-(4-fluorphenyl)~2-phenyl-4,4,4-trifluorbut~1-en und dessen Citrat. 9. (1R,2R) , (1S,2S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-//4-(ß-dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-2-phenyl-4,4,4-trifluorbutan und dessen Citrat. 1o. (1R,2R),(TS,2S)-1,2-Di-(4-fluorphenyl)-1-/4-(ß-dimethylarainoäthoxy)-phenyl7-4/4/4-trifluorbutan und dessen Citrat.
1.1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R_ und R„ gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man das eis- oder trans-Isomere eines Buten-Derivats der allgemeinen Formel X
(X)
in der R1, R_, R_ und R. die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einem ß-(N,N-Dialkylamino)~äthylhalogenid-Säureadditionssalz umsetzt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R- und R0 je-
/ 8
weils Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein eis- oder trans-Isomeres
eines Buten-Derivats der in Anspruch 11 angegebenen allgemeinen Formel X zu dem entsprechenden Butan-Derivat re-
030031/0682
BAD ORIGINAL
duziert und dieses mit einem ß-(Ν,Ν-Dialkylamino)-äthylhalogenid-Säureadditionssalzumsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß man das als Ausgangsmaterial eingesetzte Buten-Derivat dadurch herstellt, daß man eine Phenylessigsäure-Verbindung der allgemeinen Formel II
- COOH (II)
in der R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Anisol-Derivat der allgemeinen Formel III
(III)
in der R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Desoxybenzoin-Derivat der allgemeinen o Formel IV
R.
/ 4
- CO-^ \-OCH3 (IV)
in der R2 und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man mit Natriumhydrid und einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel V
R1 - Hal (V)
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai für ein Halogenatom steht, zu einem ©^:-sμbstituierten Desoxybenzoin-Derivat der allgemeinen Formel VI
030031/0682
_<H>- Ii - co^-'
OCH,
(VI)
in der R
und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man zu dem entsprechenden Phenol der allgemeinen Formel VII
R,
CH - CO
(VII)
in der R1, R- und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, demethyliert, worauf man die erhaltene Verbindung mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel VIII
g.Hal
(VIII)
in der R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und Hai für ein Halogenatom steht, zu einem Carbinol der allgemeinen Formel IX
(IX)
3ο in der R
1'
2'
R_ und R. die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt, welche Verbindung man zu dem entsprechenden Äthylenderivat der allgemeinen Formel X
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in der R , R , R und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydratisiert, welches Äthylenderivat man durch fraktionierte Kristallisation der Mischung aus den isomeren Acetaten in das eis- und trans-Isomere auftrennt/ worauf man die einzelnen Isomeren desacetyliert.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet / daß man das erhaltene Produkt mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure zu dem entsprechenden Säureadditionssalz umsetzt.
15. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff bestehen.
16. trans-1,2-Diphenyl-1-/4- (ß-piperidino-äthoxy) -phe"nyl7-4,4,4-trifluorbut-1-en und dessen Säureadditionssalze.
030031/0682
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