DE2932199A1

DE2932199A1 - Mittel zur bekaempfung und als prophylaktikum der gefluegelcoccidiose

Info

Publication number: DE2932199A1
Application number: DE19792932199
Authority: DE
Inventors: Ken Katagiri; Harumoto Kawaguchi; Tetsuo Kitabatake; Koji Nakamoto; Hiroshi Oikawa
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1978-08-11
Filing date: 1979-08-08
Publication date: 1980-02-21
Also published as: AU526500B2; ZA793898B; US4259321A; CA1130209A; JPS6337771B2; SE7906637L; IT7968657A0; AU4930779A; GB2028134A; FR2435251A1; JPS5527115A; NL7906061A; BE878149A; GB2028134B

Description

g Die Coccidiose ist eine weit verbreitete Erkrankung des Geflügels, die durch Einzeller (Protozoen) der Gattung Elmeria hervorgerufen wird, wie E. tenella, E, necatrix und E. acervulina. Die Coccidiose ist sehr leicht übertragbar. Sie führt bei geringem Befall zu Störungen der Entwicklung und bei schwerem zu Todesfällen, wodurch es unter Umständen zur Dezimierung und sogar Ausrottung ganzer Bestände in kurzer Zeit kommen kann. Die Infektion erfolgt durch Aufnahme der infektionstüchtigen Stadien,Im Darm werden aus den Oocysten acht Sporozoiten frei, die, entsprechend der jeweiligen Art, bestimmte Abschnitte des Danaepithels befallen. Der Ausdruck Geflügel umfaßt hler unter anderem Hühner, Truthühner und Enten. Die pathogene Bedeutung der Coccidien liegt in der Zerstörung der Wirts-(Darm-)-Zellen, die zu Blutungen und, bei zu schwerem Befall, hierdurch zum Tod der infizierten Tiere führen kann.

Zur Prophylaxe und Therapie der Coccidose wurden bisher unter

anderem Sulfonamide, Chinoline, Antagonisten des Thiamine und Antibiotika eingesetzt. Die bekannten coccidiosewirksamen Substanzen haben verschiedene Nachteile hinsichtlich ihrer Cocci-25 diosewirksamkeit und Toxizität. Außerdem besteht das Problem reslstenter Coccidioseerreger,

Der Erfindung liegt dementsprechend die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff zur Prophylaxe und Bekämpfung der Geflügelcoccidiose aufzufinden, der sich durch eine hohe Wirksamkeit auch gegenüber resistenten Stämmen und eine niedrige Toxizität auszeichnet. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß das Antibiotikum K-¹Il oder ein ungiftiges Salz dieser Verbindung sich zu diesem Zweck eignet.

Es wurden bereits verschiedene Antibiotika als Wirkstoffe in

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Mitteln zur Bekämpfung der Coccidio3e eingesetzt» Beispielsweise ist in der US-PS 3 501 568 die Verwendung des Antibiotikums A3823» da3 auch unter dem Namen Monensin bekannt ist, zur Bekämpfung der Geflügelcoccidiose beschrieben. Ferner ist aus Poultry Science, Bd. 53 (1974), S. 1448, die Verwendung von Lasalocid und aus Poultry Science, Bd. 56 (1977), S, 926, die Verwendung von Salinomycin zur Bekämpfung der Coccidiose bekannt,

Das Antibiotikum K-4l ist ein Polyäther, der durch Streptomyces hygroscopicus (ATCC Nr. 31 227J FERM-P Nr. 1342) erzeugt wird. Die Herstellung und die Eigenschaften der Verbindung sind in der JA-AS 21 077/1977 und in J. Antibiotics, Bd, 29 (1976), S. 10 bis 14, beschrieben.

Nachstehend werden die wesentlichen physikalisch-chemischen

Kennwerte des Natriumsalzes angegeben?

Elementaranalyse: C 58,50 %; H 8,28 %\ 0 30,49 %\ Na 2,73 % Molekulargewicht: 1039 (bestimmt durch Osmometrie in Chloroform)
Summenformel: ^C48^H8l°19^Na (^bestimnrfc durch ^C NMR-Spektrum

und Elementaranalyse) Schmelzpunkt: 196 bis 198⁰C 25 Spezifischer Dreh- ₅,

wert: ^d ^+1>9 ί ⁰^ (^c=1*⁰¹7 ^ln Methanol)

Nachstehend ist die akute Toxizität der Verbindung bei Mäusen wiedergegeben.

LDc₀, Maus, mg/kg

i.p·	47,4
p.o.	506,6
35 S.C .	>1000

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In ooccidiosewirksaraen Mitteln kann die Substanz K-41 oder ein ungiftiges Salz dieser Verbindung entweder allein oder zusammen mit entsprechenden üblichen Trägerstoffen verwendet werden. Ferner können übliche Zusatzstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien. Netzmittel, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Aromastoffe und Beschichtungsstoffe verwendet werden.

Das Mittel der Erfindung kann in Form eines Pulvers, Granulats, einer Lösung, Suspension oder Dispersion, eines Vorgemisches, einee Kapselpräparats, einer Emulsion oder Tablette konfektioniert werden. Bei Verwendung eines Trägerstoffes kann ein übliches Verdünnungsmittel für Geflügelfutter verwendet werden, beispielsweise Wasser, Lactose, Sucrose, Talkum, kolloidale Kieselsäure, Sojabohnenmehl, Stärke, Hefe, Weizen, Reiskleie, entfettete Sojabohnen, Mais oder Weizenkleie,

Das Mittel kann durch gründliches Dispergieren oder Vermischen des Antibiotikums K-4i als reine Verbindung, als Salz, als Mycelkuchen oder Kulturflüssigkeit z. B. durch Vermählen, Zerreiben oder Verrühren, hergestellt werden. Die Mittel können K-4l oder ein ungiftiges Salz dieser Verbindung in einer Menge von etwa 0,001 bis 90 Gewichtsprozent enthalten.

²⁵ Die Mittel der Erfindung können zusammen mit Geflügelfutter oder dem Trinkwasser vermischt oder dem Geflügel unmittelbar, beispielsweise oral, gegeben werden. Vorzugsweise werden Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser und Kapseln oder Tabletten oral gegeben» Im

allgemeinen beträgt die Konzentration des Wirkstoffs in Geflügelfutter etwa 0,001 bis 0,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,002 bis 0,012 Gewichtsprozent. Beim Zusatz zu Trinkwasser kann die Wirkstoffkonzentration etwa 0,0005 bis 0,03 Gewichtsprozent betragen. Der Wirkstoff kann Geflügel oral in einer

³⁵ Dosis von etwa 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht gegeben werden. Die Dosis hängt unter anderem von der Art und der Schwere der

L 030008/0830 ι

Infektion ab. Das Mittel der Erfindung kann noch andere bekannte coccidiosewirksame Verbindungen und Parasitizide enthalten.

Als ungiftige Salze des Antibiotikums K-4l k5nnen beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalz verwendet werden.

Die Wirksamkeit des Antibiotikums K-4i gegenüber Eimeria tenella und Eimeria acervulina in Hühnern wurde auf die nachstehend geschilderte Weise bestimmt.

Versuch 1

(a) Versuchsmethodik

9 Tage alte Küken wurden in Gruppen von jeweils 10 Küken unterteilt und mit 50 000 versporten Oozysten von Eimeria tenella Je Tier infiziert. Die Tiere werden mit der das Antibiotikum K-¹Jl enthaltenden Nahrung während 8 aufeinanderfolgenden Tagen nach der Infektion gefüttert. Am 3. Tag werden die Tiere getötet und die Blinddärme auf Läsionen untersucht. Während der Versuchsdauer werden die Beschaffenheit des Kotes, das Überlebensverhältnis, die relative Gewichtszunahme, die Oocystenausscheidung, die Blinddarmläsionen und die Futterverwertung un-

25 tersucht.

(b) Versuchsergebnisse

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt, 30

030008/0830 _j

ro

cn

Tabelle I

O O OO

Wirkstoffkonzen tration, %	Blutungen^	überlebens- rate, %	rel.Gewichts zunahme, %{)*	Oocystenr-	Blinddarm?·. läsiorieriv²¹'	Pütter- . ,f.) verwertung^v °'
K-41 0,012		100	59,2	0	0	2,14
0,008		100	76,4	0	0	2,03
0,004	-	100	96,9	1,9XlO¹¹	10	1,65
Kontrolle (unbe- h andelt)
infiziert (In fektionskontrol le)	++	100	79,1	5,6xlO⁵	26	2,25
nicht infiziert (Null-Kontrolle)	-	100	100,0	0	Q	1,70

ON

Anm. j

(1) Die Gesamtbewertung der Blutungen pro Versuchsgruppe am 5« und 6, Tag nach der Infektion erfolgt folgendermaßen:

0 -

1-5 +

5-20 ++

mehr als 20 +++

(2) Verhältnis der Gewichtszunahme der infizierten Küken zu der Gewichtszunahme der nicht infi«%jö zierten Küken

(3) Zahl der Oocysten in 1 g Kot am 8. Tag nach der Infektion

ro

co ro —Λ

CO

g JO IO

Ol O Ol O Öl

Ausmaß der pathologischen Änderungen im Blinddarm (Zökum). Die überlebenden Tiere werden am 8t Tag nach der Infektion getötet,und die pathologischen Änderungen des Zökums werden makroskopisch untersucht. Das Ausmaß der Änderungen wird in 5 Gruppen unterteilt von O (keine Änderung) bis 4 (starke Änderung). Der Wert in der Tabelle bedeutet den Gesamtwert für eine Gruppe von 10 Tieren; vgl. K, Tsunoda und T. Ishii, Method for the examination on the chicken coccidiosis, 1971, S, (5) Verhältnis der Futteraufnahme (kg) zu Gewichtszunahme (kg) während 8 Tagen.

CO O O

O OO CO O

1 Versuch 2

(a) Versuchsraethodik

9 Tage alte Küken werden In Gruppen zu Jeweils 10 Tieren unterteilt und mit 500 000 versporten Oocysten von Eimeria acervulina je Tier infiziert. Die Küken werden 5 aufeinanderfolgende Tage nach der Infektion mit einem das Antibiotikum K-JJl enthaltenden Putter gefüttert. Während der 5 Tage wird die Abscheidung von Schleimhaut, die Überlebensrate, die relative Gewichtszunahme, die Oocystenzahl und die Futterverwertung beobachtet.

(b) Versuchsergebnisse

15 Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

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co

to

οι

Tabelle II

Wirkstoffkon zentration, %	Abscheidung yon Schleimhaut^¹'	Überlebens- rate, %	rel.Gewichts zunahme, % v2)·	Oocysten- ¹ zahlt 3) ·	Futterverwer tung W
K-4l 0,012		100	48,4	4,4x10^	2,18
0,008	-	100	73,8	3,5xlO⁵	1,69
0,004	-	100	83,1	2,4xlO⁶	1,91
Kontrolle (unbe- handelt)
infiziert (Infek tionskontrolle )	+++	100	53,2	1,IxIO⁷	2,27
nicht infiziert (Null-Kontrolle)	-	100	100,0	0	1,88

Anm,:

(1) Das Ausmaß der Abscheidung von Schleimhaut am 5· und 6« Tag wird folgendermaßen bewertet:

normale Abscheidung

+ Abscheidung geringer Mengen Schleimhaut ++ Abscheidung mittlerer Mengen an Schleimhaut +++ Abscheidung starker Mengen an Schleimhaut

Verhältnis der Gewichtszunahme der infizierten Tiere zu der Gewichtszunahme der nicht

infizierten Tiere.

Zahl der Oocysten in 1 g Kot am 5. Tag nach der Infektion,

Verhältnis der Putteraufnähme (kg) zur Gewichtszunahme (kg) während 5 Tagen.

VD I

to CD OO

CD to

-ιοί (c) Bewertung der Ergebnisse:

Au3 den vorstehend beschriebenen Versuchen ist ersichtlich, daß das Antibiotikum K-²Jl sich durch eine ausgezeichnete Wirkung gegen Eimerla acervulina auszeichnet.

Versuch

(a) Versuch3raethodik

10 9 Tage alte Küken (Leghorn) werden in Gruppen zu jeweils 10 Tieren unterteilt und mit 50 000 versporten Oocysten von Eimeria tenella Je Tier infiziert. Die Küken werden mit einem das Antibiotikum K-Hl oder Monensin enthaltenden Putter während 8 aufeinanderfolgender Tage nach der Infektion gefüttert. Am

¹⁵ 8. Tag werden die Tiere getötet, und die Blinddarmläsionen werden untersucht. Während der 8 Tage wird das Ausmaß der Blutungen, die Überlebensrate, die relative Gewichtszunahme, die Oocystenzahl und die Futterverwertung beobachtet.

(b) Versuchsergebnisse

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

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Tabelle III

Wirkstoffkonzen tration, %	Blutungen'	überlebens- rate, %	rel»Gewichts zunahme, % (²λ	Ooeystenzahl^	Blind darm lärN \ sionen ^ '	Putter- verwerr
K-41 0,012	mm	100	96,2	5,OxIO¹¹	10	1,99
Monensin 0,012	₊	100	82,3	2,8xlO⁵	10	2,23
ο Kontrolle
ο infiziert	+++	80	43,0	l,5xlO⁶	40	2,41
g nicht infi- O₀ ziert	-	100	100	0	0	2,05

O (O

Anm«:

(1), (2), (3), (4) und (5) siehe Tabelle I,

TO CD GO NJ

CD CO

1 (c) Bewertung der Ergebnisse

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß das Antibiotikum K-41 eine bessere Wirkung als Monensin gegenüber Eimeria tenella aufweist. Das Antibiotikum K-41 kann somit zur Prophylaxe und Therapie der Hühneroccidiose verwendet werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Mitteln« Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

10 Teile Antibiotikum K-4l werden mit 90 Teilen Lactose vermischt* Das Gemisch wird mit Geflügelfutter auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,05 % verdünnt.

Beispiel 2

10 Teile K-41 werden mit 90 Teilen Sucrose oder Stärke vermischt. Das Gemisch wird mit Geflügelfutter auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,05 % verdünnt.

Beispiel 3

10 Teile K-4l werden mit 90 Teilen entfetteten Sojabohnen vermischt. Das Gemisch wird mit Geflügelfutter auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,05 % verdünnt.

Beispiel 4

25 Teile K-41 werden mit 75 Teilen Weizenmehl vermischt· Das erhaltene Pulver wird mit Geflügelfutter auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,05 % verdünnt.

Beispiel 5

65 Teile K-4l, 12 Teile Sucrose, 15 Teile Stärke, 25 Teile Talkum, 2 Teile Magnesiumstearat und 1 Teil Stearinsäure werden gründlich miteinander vermischt. Das Gemisch wird granu-

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t liert und das erhaltene Granulat zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 6

10 Teile des Natriumsalzes von K-4l werden mit 90 Teilen entfetteten Sojabohnen vermischt. Das Gemisch wird mit Geflügelfutter auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,05 % verdünnt.

B e i s ρ i e 1 , 7

1 Teil des Natriumsalzes von K-41 wird mit 99 Teilen Lactose
vermischt. Das Gemisch wird mit Wasser auf eine Konzentration von 0,005 bis 0,03 % verdünnt.

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Claims

11 Mittel zur Bekämpfung und als Prophylaktikum der Geflügelcoccidiose " 15 Priorität: 11.8.1978, Japan, Nr. 98 455/78 Patentansprüche ZO

1. Mittel zur Bekämpfung und als Prophylaktikum der Geflügelcoccidiose, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,001 bis 90 Gewichtsprozent des Antibiotikums K-41 oder eines ungiftigen Salzes dieser Verbindung als Wirkstoff.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff das Natriumsalz ist.

3. Verwendung des Antibiotikums K-41 oder eines ungiftigen

30 Salzes dieser Verbindung bei der Bekämpfung der Geflügelcoccidiose und als Prophylaktikum.

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