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Verfahren zur Herstellung von
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N-D-Ribityl-3, 4-xylidin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von N-D-Ribityl-3,4-xylidin durch katalytische Hydrierung von Ribose
in Gegenwart von Nitroxylol oder Xylidin..
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N-D-Ribityl-3,4-xylidin, das als Zwischenprodukt bei der Vitamin B2-Synthese
Verwendung findet, wird in der Regel aus D-Ribonsäure bzw. D-Ribonolacton hergestellt.
Das Ribonolacton wird dabei entweder mit Natrium-Amalgam oder elektrochemisch an
einer Quecksilber-Kathode zur D-Ribose reduziert, die dann mit 3,4-Xylidin zum N-D-3,4-xylidinribosid
umgesetzt und anschließend katalytisch zum N-D-Ribityl-3,4-xylidin hydriert wird.
Es ist auch bekannt, D-Ribose in Gegenwart von 4-Nitro-1,2-xylol zum N-D-Ribityl-3,4-xylidin
zu hydrieren. Um das bei diesen bekannten Verfahren
sehr nachteilige
Arbeiten mit Quecksilber bei der Herstellung der Ribose zu vermeiden, wurden Verfahren
entwickelt, die Ribonsäure bzw. das Ribonolacton direkt mit 3,4-xylidin oder Nitroxylol
zum N-D-Ribityl-3,4-xylidin zu hydrieren. Diese Verfahren verlangen jedoch Drucke
von 250 - 300 bar und Reaktionszeiten von etwa 24 Stunden, wozu ein erheblicher
Investitionsaufwand für die Hydrierung erforderlich ist.
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Es bestand deshalb die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von
N-D-Ribityl-3,4-xylidin zu finden, das von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien
ausgeht und in leicht durchzuführenden Reaktionsschritten unter Vermeidung von hochgiftigen
Reagenzien zu einem sehr reinen und für die Weiterverarbeitung zu Vitamin B2 gut
geeigneten Material führt. Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.
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Es wurde nämlich gefunden, daß überraschenderweise das bei der mit
Molybdänsäure oder anderen Molybdän(VI)-Verbindungen katalysierten Epimerisierung
von D-Arabinose anfallende Epimerengemisch, das nach der Grobabtrennung von D-Arabinose
aus den Pentosen D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose und weiteren Nebenprodukten
besteht, mit Vorteil direkt in die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Nitroxylol
oder Xylidin eingesetzt werden kann Dabei kann überraschenderweise aus dem erhaltenen
Reaktionsgemisch das reine N-D-Ribityl-3,4-xylidin durch Kristallisation gewonnen
werden. Dies ist insofern überraschend, als aufgrund der sehr großen konstitutionellen
Ahnlichkeit der gebildeten Pentityl-xylidine zu erwarten war, daß ein Gemisch der
Ribityl-, Arabityl-, Xylityl-und Lyxityl-xylidine auskristallisieren würde, aus
dem das allein erwünschte Ribityl-xylidin nur durch aufwendige Reinigungsschritte
in reiner Form gewonnen werden könnte.
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Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung
von N-D-Ribityl-3,4-xylidin durch katalytische Hydrierung von Ribose in Gegenwart
von Nitroxylol oder xylidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Ribose in Form
des bei der Epimerisierung von D-Arabinose mit Molybdän(VI)-Verbindungen und nach
Grobabtrennung von D-Arabinose an-fallende Epimerengemisch eingesetzt wird.
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Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung des be der Epimerisierung
von D-Arabinose mit Molybdän(VI)-Verbindungen anfallenden Gemisches zur Herstellung
von N-D-Ribityl-3,4-xylidin im Rahmen der Vitamin B -2 Synthese.
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Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen in der Verwendung
sehr gut zugänglicher Ausgangsmaterialien, die in sehr einfach durchzuführenden
Reaktionsschritten unter Vermeidung von hochgiftigen Reagenzien und arbeits- und
investitionsintensiven Reinigungsoperationen in guten Ausbeuten zu einem sehr reinen
Produkt umgesetzt werden können.
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Es ist zwar an sich bekannt, daß D-Arabinose durch Molybdänsäurekatalyse
zu einem Epimerengemisch umgesetzt werden kann, das D-Arabinose und D-Ribose im
Verhältnis von etwa 3:1 enthält, daneben aber auch die Pentosen D-Lyxose und D-Xylose
und andere Nebenprodukte. Es ist auch bekannt, daß eine Auftrennung dieser Stoffe
mit chromatografischen Methoden erfolgen kann. Für die großtechnische Herstellung
von D-Ribose eignen sich solche Verfahren wegen des erheblichen Arbeits- und Investitionsaufwands,
der damit verbunden ist, jedoch wenig, sodaß großtechnisch bisher immer der Weg
über die Ribonsäure bzw.
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das Ribonolacton eingeschlagen wurde.
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Erst die überraschende Erkenntnis der vorliegenden Erfindung, daß
keineswegs reine Ribose in die kataly-
tische Hydrierung eingesetzt
werden muß, sondern daß erstaunlicherweise auch ein Isomerengemisch verwendet werden
kann, in dem Ribose nur angereichert ist, eröffnete den Syntheseweg für die Herstellung
von Vitamin B2 über die leicht zugängliche D-Arabinose Zur Epimerisierung wird die
Arabinose in Wasser gelöst und bei erhöhter Temperatur mit dem Katalysator versetzt.
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Die Konzentration der Arabinose ist dabei nicht kritisch, es werden
jedoch im Sinne einer guten Ausnutzung der vorhandenen Apparaturen möglichst hohe
Konzentrationen verwendet, z.B. etwa 10 - 20 Gew.-%ige Lösungen Diese Lösung wird
auf eine Temperatur von etwa 40 - 100 c erhitzt und mit etwa 1 Gew.-% Katalysator,
z. B.
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Molybdänsaure, bezogen auf Arabinose, versetzt, wobei vorteilhafterweise
ein pH-Wert um etwa 3 eingestellt wird.
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Mit steigender Katalysatormenge und mit steigender Temperatur wird
eine schnellere Einstellung des Epimerengleichgewichts erreicht. Bei einer Temperatur
von etwa 0 90 - 95 C und 1 Gew.-% Molybdänsäure ist nach etwa 2 Stunden der Gleichgewichtszustand
erreicht, d.h. es liegt ein Gemisch der 4 Pentosen Arabinose, Ribose1 Lyxose und
Xylose vor neben einem gewissen Anteil von Zersetzungs- und Oxidationsprodukten
. Zur Vermeidung eines übermäßigen Anteils von Oxidationsprodukten kann die Apparatur
bei der Reaktion mit einem Inertgas, z.B. Stickstoff, gespült werden.
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Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator aus der Lösung entfernt,
z. B. mit Hilfe von Ionenaustauschern. Dann wird, vorzugsweise unter vermindertem
Druck, eingeengt. Durch Zugabe eines niederen Alkohols, z.B.
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Methanol oder, vorzugsweise, Äthanol, kann die Hauptmenge der im Reaktionsgemisch
vorhandenen Arabinose kristallisiert, in reiner Form abgetrennt und erneut in die
Reaktion eingesetzt werden. Auch dies ist ein vorteilhafter Aspekt der vorliegenden
Erfindung.
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Aus der Mutterlauge, die etwa 10 - 20 % Feststoff enthält, der zu
etwa 75 % aus D-Ribose, zu etwa 10 X aus D-Arabinose, zu etwa 5 % aus D-Xylose und
D-Lyxose und zu etwa 10 X aus Nebenprodukten besteht, läßt sich die Ribose durch
Chromatografie über einen mit Calcium- oder Bariumionen beladenen Kationenaustauscher
in reiner Form gewinnen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann jedoch diese aufwendige
Reindarstellung der Ribose unterbleiben und es kann stattdessen direkt die Mutterlauge
zur katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 4-Nitro-o-xylol oder 3,4-xylidin eingesetzt
werden. Dazu wird die Mutterlauge auf etwa das doppelte Volumen verdünnt, wobei
ein Alkoholgehalt von etwa 50 % (via) eingestellt wird, mit einem Puffer, vorzugsweise
Natriumacetat/Essigsäure, auf einen pH-Wert von etwa 5,5 - 6 eingestellt und mit
der äquivalenten Menge (bezogen auf die Gesamtmenge an Pentosen) an 4-Nitro-1,2-xylol
oder 3,4-Xylidin versetzt.
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Nach Zugabe des Hydrierkatalysators, z. B. Raney-Nickel, kann dann
in üblicher Weise bei einem Wasserstoffdruck von etwa 50 - 100 bar und einer Temperatur
von etwa 60 - 800 C hydriert werden. Die Reaktion ist unter diesen Bedingungen nach
etwa 30 - 60 Minuten beendet und nach Entfernen des Katalysators, z.B. durch Filtration,
kristallisiert nach Abdampfen der Hauptmenge Äthanol das reine N-D-Ribityl-3,4-xylidin
aus. Das so gewonnene N-D-Ribityl-3,4-xylidin kann zur Vitamin B2-Synthese verwendet
werden. Hiermit ist ein besonders vorteilhafter Weg eröffnet.
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Beispiel 1 a) Umsetzung von D-Arabinose zu D-Ribose.
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Eine Lösung von 100 g D-Arabinose in 500 ml Wasser wird unter Spülen
mit Stickstoff auf 92 OC erwärmt und mit 1 g Molybdänsäure (handelsübliche Qualität,
zum Großteil aus Ammoniummolybdat bestehend) 1 - 2 Stunden gerührt. Danach wird
der Katalysator durch Elektrodialyse oder Ionenaustausch (stark saurer und schwach
basischer Austauscher) entfernt. Die Lösung wird zu einem noch maximal 10 % Wasser
enthaltenden Sirup eingeengt und mit 200 ml Äthanol ausgerührt. Dabei kristallisieren
70 g D-Arabinose aus, die abgetrennt und erneut eingesetzt werden.
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Die wässerig/alkoholische Mutterlauge, die etwa 22,5 g D-Ribose,
3 g D-Arabinose, 1,5 g eines Gemisches aus D-Lyxose und D-Xylose und 3 g weitere
Produkte enthält, kann zur Reingewinnung von D-Ribose über einen mit Calcium- oder
Bariumionen beladenen Kationenaustauscher chromatographiert werden.
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b) Umsetzung von D-Ribose zu N-D-Ribityl-3,4-xylidin Die alkoholische
Mutterlauge aus Beispiel 1 a) wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit
5 g Natriumacetat und Essigsäure auf pH 5,8 eingestellt, mit 30 g 4-Nitro-o-xylol
und 15 g feuchtem Raney-Nickel versetzt, auf 80 OC erwärmt und bei einem Wasserstoffdruck
von 50 bar 1/2 Stunde hydriert. Nach Filtration vom Katalysator und Abdampfen eines
Teils des Xthanols kristallisieren beim Abkühlen 30 g N-D-Ribityl-3,4-xylidin aus.
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Weiteres N-D-Ribityl-3,4-xylidin kann gewonnen werden durch Eindampfen
der Mutterlauge, Ausrühren des Rückstands mit 10 %iger Salzsäure, wobei nur das
leichtlösliche Hydrochlorid des Ribitylxylidins in Lösung geht, und Neutralisieren
der vom Rückstand abgetrennten Lösung, wobei N-D-Ribityl-3,4-xylidin auskristallisiert.