DE2918878A1 - Racemische mischungen und optisch aktive isomere von ( alphas-5s)- alpha -amino-3-chlor- alpha -isoxazolin-5-essigsaeure (at-125) sowie verfahren zur herstellung dieser substanz - Google Patents

Description

',.' *..*.. Registered Representatives before the
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MöhlstraBe 37 0-6000 München 80

TeL: 089/982085^7 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

TUC

1 α MAI 1979

THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Raceraische Mischungen und. optisch aktive Isomere von (alphaS-5S)-alpha-Amino-3-chlor-alpha-isoxazolin-5-essigsäure (AT-125) sowie Verfahren zur Herstellung dieser Substanz

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von (aS,5S)~a-Amino-3-chlc>r-2-isoxazolin-5-essigsäure CAT-125) und neue Analoga dieser- Verbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso neuartige Zwischenprodukte zur Herstellung von AT-125 und der genannten Analoga sowie neuartige Zusammensetzungen,. die aus diesen hergestellt wurden und Verfahren zur Anwendung von AT-125 und der genannten Analoga,

Lie Verbindung AT-125 und das mikrobiologische Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sind in cic.n L¹S-PSs?! ilr-n. 3 856 807 und 3 873 0'5 7 beschrieben. In diesen Patentschriften wir-d ebenso die Wirksamkeit von AT-125 gegen Turaore und seine antijnikrobielle Wirkung beschrieben.

Die neuartigen erfindungsgeir-ässen Verbindungen gehören zu der Gruppe der racemischen Mischungen und optisch aktiven Isejrer-en der Verbindungen der allgemeinen Fortfiel

CO₂R

wobei xn dieser Iormei K ein Wassers toil: atom, eine AXkyigruppe mit 1 bis und nit S Kohlenstoffatomen, eine halogenierte

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■■ · at iVii · · ■ » · »

» · · ■ t ι i * · a

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Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Halogenatomen und 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralky!gruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet; X bedeutet ein Bromatom, ein Chloratom, ein Fluoratom oder ein Jodatom, eine Gruppierung der Formel -OR₁, -SR₁ oder -NR¹R", wobei in diesen Formeln R, eine Alkylgruppe mit 1 bis und 12 Kohlenstoffatomen, eine Ary!gruppe mit 6 bis und· mit 20 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^; und R" sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine

^ _b

und

Alkylgruppe mit 1 bis und mit 8 Kohlenstoffatomen, R-r bedeuten ein Wasserstoffatom eine Gruppierung der Formel 0 0
Ii I!
-COR₁,, -C-R,. oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoff

atom 7.U einer Gruppe zusammengefasst werden, eine Gruppierung der Formel 0

L!

wobei R„ eine Alkylgrutipe mit 1 bis und mit 8 Kohlenstoff-

atomen, eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, und 1 bis und mit 3 Halogenatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R„ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 Dis und mit 20 Kohlenstoffatomen eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte

— 2 "

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Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R_ eine Gruppierung der Formel

R_n IL₁
,9 ι Xl

~C ΟΙ I
R₁- R₁₂

wobei in dies*_t Formel R_Q5 R₁-, R-- und R-„ ein Wasserstoffatom oder e.'-.e Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, (b) eine Gruppierung der Formel

(c) Orthointerphenylen J<^~y 5 oder (d) substituierte Orthointerphenylene bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass im Falle, dass R, R^, und R-₅ alle VJasserstoff bedeuten, X kein Chloratom sein darf, und wobei weiter gewährleistet ist, dass im Falle, dass R₁. und R_1r beide Wasserstoffatome

XH Xo

bedeutet und R_ft Orthointerphenylen ist, R kein Wasserstoffatofli oder keine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 8 Kohlenstoffatomen bedeuten darf.

In der oben genannten Bezeichnung der variablen Strukturelernente bedeutet der Ausdruck "Nisderalkyl" Methyl-, Authyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyi-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen und deren isomeren Formen.

Halogenierte Alkylgruppen mit I bis und mit I Kohlenstoffatomen ur.d 1 bis und 3 Halogenatomen bedeuten

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Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, und Pentylgruppen sowie t

I deren isomeren Formen, die mit 1 bis und mit 3 Brom-, Fluor-, |

Chlor- oder Jodatomen substituiert sind. |

Der Ausdruck "Arylgruppe" bedeutet Phenyl und Phenyl enthaltende Gruppen, welche Halogenatome, Alkoxygruppen, Alkylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten.

Der Ausdruck "Aralkylgruppen" bezeichnet Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Phenylpentyl, Diphenylmethyl-, 3 Diphenyloctylgruppen und isomere Formen davon sowie Fluormethylgruppen.

Der Ausdruck "substituierte Aralkylgruppen¹¹ bezeichnet Aralkylgruppen, in welchen der Phenylring Substituenten_} wie Kalogenalkoxygruppen ._y Alkylgruppen und Nitro- . gruppen enthält. Beispiele dafür sind p-Methoxybenzyl, ;

m-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. |

Der Atisdruck "substituierte Orthointerphenylene" I bezeichnet Hfeder-Alkyl, Kieder-Alkoxy, Halogen, Nitro und
Cyanid substituierte Orthointerphenylene. Es können Kombina·- I

tionen von Substituenten vorliegen, wie z.3. U-Propyl-2- * methyl, 2-Chlor-¹+ -methyl, 3,4-Diäthoxy , 3-Cyano-*! --äthoxyphenoy.y und ähnliche. Die substituierten Phenoxygruppen umfassen maximal 10 Kohlenstoffatone.

Unter Ha3.ogen sind Brom, Chlor, Fluor und Jod zu verstehen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein chemisches Verfahren zur Herstellung von AT-125 und neuartige Analogs dieser Verbindung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist deswegen vorteilhaft, weil es einen vollständig chemisch sj'nthexischen Zugang zu AT-125 bietet, welches bisher nur· über ein mikrobiologisches Verfahren erhältlich war. Beim erfindungsgemäs-

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sen Verfahren stellt man die Verbindung, nämlich dl-trans-3-Amino-4-hydroxy-cyclopenten her, welche wiederum in einer r.eihe von Reaktionen umgewandelt wird, wodurch man Trichlolomsäure-Derivate, AT-125 und Brom-, Fluor und Jod-Derivate davon erhält« Diese halogenierten Verbindungen werden so- |

dann in weitere Analoga übergeführt.

Trich^olomsäure wurde erstmals von Takemoto et al., (siehe Yakugaku Zasshi, 84, 1183 und 1230 (1964) isoliert | und ist eine Aminosäure der folgenden Struktur

CO₂H H

Von dieser Verbindung ist bekannt, dass sie als

Fliegen bekämpfendes Mittel (flycidai) wirksam ist, und dass

Cr 62 c hm s. c Ιέ *
sie einen . tiufweist, welcher für Menschen attraktiv ist.

Zusätzlich zu der Arbeit von Takemoto et al., sind andere Verfahren zur Herstellung von Trich-Olomsäure beschriebet! worden. Siehe dazu beispielsweise [Iwasaki et al., Chem., Pharnr. Bull 17(5) 856-872 (1969)], [Iwasaki et al.„ Chem. Pharm. Bull 17(5) 873-878 (1959)3, [Kamiya, T., Chem.Pharm. Bull 17(5) 879-S85 (1969)], [Kamiya, T., Chem. Pharm.Bull 17(5) 886-889 (1969)], [Kamiya, T._} Chem. Pharm. Bull 17(5) 890-894 (1969)], [Kamiya, T., and Chem, Pharm. Bull. 17(5) 895-900 (1969)].

ÄT-125 bzw. (a5 j5S)-a-ÄmiriO-3-chlor-a-isoxazolin-5-essigsMure ist e5.n tuinorheisiaendes antimikr-obielles Mittel der- allgemeinen Formel

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CO₂H

H NH₂.

Das neuartige Verfahren, welches zur Herstellung von Tricholonisäure und deren Derivate dient, kann schematisch anhand des folgenden Formelcchemas erläutert werden*

Stufe 2 /^v Stufe 3

HO

«· 2 Teile

HÜ NCOCH₂CCl₃

JVa₁

if 0

IHe,

Stufe 6

HId₁

Stufe 7

-CH₂OCNO NCOCH_aCCl₃ {Q}—CH₂OCW ^NH₂

HIc

IfIb.

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O)-CH₂OCNO N

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Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der neuartigen Zwischenprodukte dieses Verfahrens j die oben angegeben worden sind, um Verbindungen der Formel I herzustellen. Diese Zwischenprodukte schliessen ein:

Cl) Verbindungen der allgemeinen Formeln

Vf id

und zwar deren racemische Mischungen wie auch die optisch aktiven Isomeren _t wobei in diesen Formeln R eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine halogenierte Aikylgr-uppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis und mit 3 Halogenatomen, eine Ary!gruppe mit 6 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen und substituierte Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet; R-, bedeutet ein V7asserstoffatom, Alkoxycarbonyl, halogenierte Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppen; R₁. und R₁. bedeuten ein Wasserstoffaton;, die Gruppen der Formel

0 0
!I Ii
-C0R_, -C-R„ oder wenn die beiden Substituenten zusammen

D /

mit Stickstoffatom einen Substituenten bilden, ergibt sich ein Substituent der Formel

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-N

wobei R_ eine Alk3'lgruppe mit 1 bis und mit 8 Kohlenstoffatomen, eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis und mit 3 Halogenatomen oder * ' eine Arsiky!gruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit S Kohlenstoffatomen_s eine Arylgruppe mit 6 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkyl- | gruppe nit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen und R_n bedeu-

tet eine Gruppierung der Formel

r r ι

^R10 ^R12

wobei R_Q, R₁Qj R₁₁ und R_₂ 'wasserstoffatome, Aikylgruppen f mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Gruppierung § der Formel \.

— 9 —

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/V

CH CH

I T

CH CH

Orthoxnterphenylen und substituierte Orthointerphenylengruppen bedeuten, wobei gewährleistet ist, dass ausser in dem Falle, indem R , und R₁₁. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, einer der Substituertten R_{1 u} und R₁. stets ein Wasserstoffatom sein muss und unter der weiteren Voraussetzung, dass im Falle R₁₃₅ R₁₄ und R alle Wasserstoff atome bedeuten, R kein Wasserstoff atom oder keine Alky !.gruppe mit 1 bis und mit 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und unter der weiteren Voraussetzung, dass im Falle, dass R₁- eine

J- O

Aral) oxycarbonyl- oder eine halogenierte Alkoxycarbonylgruppe ist vieder die Gruppierung 0

RgOC-C eine Aralkoxycarbonyl- oder halogenierte Alkoxycarbonylgruppe noch die Gruppe der

Formal 0
Ii
R₇-C- eine Aralkylcarbonyl- oder halogenierte Alkyl-

carbony3.gruppe sein kann;

CII) Verbindungen und zwar die racemischen Mischungen und optisch aktiven Isomeren der Verbindung der

R₃O"

(IV)

wobei in dieser Formel R_ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

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ο I!

RaS-

Il

bedeutet, wobei in -"lese Formel Ra eine Alkylgruppe mit bis und mit 8 KcMe .3 to ff at omen, eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 ßi τ und mit 5 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis and mit 3 Vtilogenatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis und mit 20 Kohlenstoff atomen bedeutet_} und wobei R, und R₁. gleich oder voneinander verschieden sind und Wasser stoff at CTae oder Gruppen der Formeln 0

II It

R" 0C~, R" ,.C- bedeuten, wobei in diesen Formeln R" und R" Alkylgruüpen mit 1 bis und mit 8 Kohien-

O /

stoff atomen, halogenierte Alkylgruppen mit i bis und mit Kohlenstoffatomen und mit 1 bis und mit 3 Halogenatomen, Aralkylgr-uppen mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen, substituierte ÄraIkylgruppeη mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.R. und R_c können auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel

bij-den, wobei in dieser Formel R_ eine Gruppe der Formel

-Ο

R,,. R

12

— 11 "-

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wobei Rg, R- _, R- und R-- V/asserstoff atome oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; eine Gruppe Cb) der Formel

CH CH₂

CH CH-

ch

^CH2 (c) Orthointerphenylen und (d) substituierte Ortho

interphenylene bedeutet.

(III) Verbindung, nämlich racemische Mischungen und optisch aktive Isomere der Verbindung der Formel

RcO K

wobei in dieser Formel Rc eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe j, eine Gruppe der Formel OH OH

R"_OCN- und R"„Clv-, wo-ο /

bei R¹V urid R¹' Alkylgruppen mit 1 bis und mit 8 Kohlenstoff atomen, halogenierte Alkylgruppen mit 1 bis und mit Kohlenstoffatomen und 1 bis und mit 3 Halogenatomen, Aralkyl gruppen mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen, substituierte Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 20 Kohlenstoffatomen sowie die Gruppe

-M

* - 12 -

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• · ι ι · * t

t · · tr f f * · t

wobei in dieser Gruppe R_ eine Gruppierung (a) der Formel

-c οι 1

^R10 ^R12

und wobei R_g, L», R-- und R₁₂ in dieser Formel Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine Gruppe Cb) der Formel

CH CH₂

(c) Orthointerphenylen und (d) substituierte Orthointerphenylene bedeutet und wobei R^ und R₁. gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Gruppierungen der Formeln 0 0

Il Il

R" OC-, R^U„C- bedeuten oder wenn die beiden Reste b /

zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe bilden, ergibt sich eine Gruppe der Formel

-N R₀

wobei die Substituenten Rⁿ _g, R" und R_g gleich sind wie oben und wobei gewährleistet ist, dass die Gruppen R_c und NR₄R₅

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ie r · »IM

' 1 * » · · 3

niemals gleichzeitig gleich sind.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen zur Verfügung, welche racernische Mischungen oder optisch aktive Isomere der Verbindung der Formeln

N₃

R₃O

N₃ R₃0^N

Vl VIa

sind, wobei R^ wie oben definiert ist.

Die Verbindung AT-12 5 und deren neuartigen Derivate können nach dein bereits vorher angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Stufe 1 wird in einer der drei Arten ausgeführt, wie sie im folgenden Reaktionsschema-angegeben sind.

Stufe d-

HO N₃ HO -.Vl W Ja

!Vd

Stufe e

HO NH₂

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IVb -

I I * · B * Ir * f

rife« ··!·· · *

In einer bevorzugten Reaktionweise, die mit Stufe (a) bezeichnet ist, wird das Epoxycyclopenten der Formel V, welches erhältlich ist, wie z.B. von Crandall et al., J„ Org. Chem., 33:423 (1968) beschrieben wird, mit einer Lösung von Ammoniak in protischen Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Methanol, Aethanol od^r anderen Alkoholen oder in nicht protischen Lösungsmitteln, wie z.B. Diäthyläther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, umgesetzt. Die Reaktion im aprotischen Lösungsmittel wird vorteilhaft erweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. trockenem basischem Aluminiumoxid, ausgeführt, wie dies für ähnliche Reaktionen von Posner urd Rogers, im J.Amer. Chem. S'oc, 99:8214 (1978) beschrieben wird. Die Reaktion in protischen Lösungsmitteln wird üblicherweise bei Temperaturen von -50 bis +5ü°C und in einer Konzentration von Epoxid von O₅OlM bis 2M ausgeführt. Das Molverhältnis von Ammoniak zu Epoxid liegt im allgemeinen im Bereich von 1:1 bis 50:1 und vorzugsweise im Bereich von 15:1 bis 20:1. In nicht protischen Lösungsmitteln wird die Reaktion im allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis IGO⁰C ausgeführt. Die Konzentration des Epoxid in diesen Lösungsmitteln liegt im allgemeinen zwischen 0,01 und 2M und das Molverhältnis von Anunor"ak zu Epoxid liegt im allgemeinen im Bereich von 1:1 bis 20:1 und bevorzugterweise im Verhältnis von 1:1 bis 5:1. Das Amin der Formel IVb, das so hergestellt wird, wird im allgemeinen durch Abdampfen des Ueberschusses an Ammoniak und Lösungsmittel isoliert und es bildet sich ein kristalli.nes Salz des rohen Aminrückstandes. Diese Salze können gebildet werden, indem man eine Lösung einer Säure anwendet, wie z.B. Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-

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• I ·

* f sz . ■ .

säure j Jodwasserstoffsäure und andere Säuren In Lösungsmitteln, ViIe z.B. Wasser, Methanol, Aethanol, Aether, 1,2-DI-methoxyäthan oder p-Dloxan. Das Salz wird isoliert, Indem man filtriert und es kristallisiert direkt oder durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschiiessendes kristallisieren auf einem geeigneten Lösungsmittel.

Alternativerweise kann das rohe AmIn der Formel IVb gereinigt werden, indem man einer mit saurem Ionentauseherharz (beispielsweise Dowex 50W-X2 (H-S-) oder Amberlite 1R-120 (H*) beschickten Säure adsorbiert und anschllessend mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Aethanol, Aether, Tetx»ahydrofuran. 1,2--Dimethoxyäthan oder p-Dloxan elulert, welches ein flüchtiges AmIn,. wie z.B. Ammoniak, Methylamin, Diethylamin oder Triethylamin enthält und anschliessend das flüchtige Arain und das Lösungsmittel abdampft .

In ähnlicher Weise können die Salze des Hydroxyamine in die freien Ajnlne zurück übergeführt werden, Indem man eine Lösung des Salzes In einem Lösungsmittel, wie z.B. V/asser, Methanol, Aethanol, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dime thoxyäthan durch ein basisches Tonenaustauscherhar-z ₅ wie z.B. Dowex 1-X8 (0H~) oder Amberlite lRA-t|OO (OH-) hindurchleitet und das Amin enthaltende Eluat eindampft.

Die Salze des Amines des Formel IVb können ebenso in das freie Amin übergeführt v/erden, indem man eine wässrige Lösung der Salze mit einem leichten molaren Ueberschuss einer Base, wie z.B. Natrium oder Caliumhydroxyd behandelt und sodann die so erhaltene wässrige Lösung mit einem SaIz₅ wlee z.B. Natriumchlorid oder Natriumsulfat sättigt und diese Lösung einer kontinuierlichen Solvent-Extraktion unter-

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wirft j indem man ein Lösungsmittel anwendet, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Das Amin der Formel IVE wird sodann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.

Ein zweiter Verfahrensweg zur Erreichung des Amines der- Forme]. IVb wird im Formelschema unter Stufe b gezeigt und es wird dabei das Epoxid der Formel V mit einer Mischung aus Hydrazonsäure und 1,1,3₅3-Tetramethylguanidin in einem Lösungsmittel, wie s,B. Methylenchlorid, behandelt -

Es gibt sehr- viele Referenzen bezüglich der Oeffnung von Epoxiden mit Azidionen, siehe dazu beispielsweise J.Org.Chem 37, 1268 (1972); J.Amer.Chem. Soc. 93, 1813 (1971); J. Org. Chem. 32, 1452 (1967); J. Med. Chem. 15, 1975 (1972) und J. Amer. Chem. Soc. 94 7OS8 (1972). Es ist jedoch die hohe Reaktivität des acyclischen Epoxides unerwartet. Die Verwendung von 1,1,3.3-Tetramethylguanidin zur Löslichmachung des Azidions in organischen Lösungsmitteln ist von Papa, im J.Org. Chem. 31, 1426 (1966) beschrieben x-7orden. Die spezifische Oeffnung des Epoxides zu Hydroxyaziden mit Ammoniak und 1,1,3 _S3-Tetrarne thy !guanidin in Methylenchlorid ist unseres Wissens noch nicht beschrieben worden.

Die molaren Verhältnisse von Hydrazonsäure und Guanidin zu Epoxid sollten im Verhältnis von 1:1 bis 5:1 und von 1:100 bis 1:1 liegen. Die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa -50°C und 100⁰C und in Konzentrationen von ö,öl bis 2M ausgeführt werden. Unter diesen Bedingungen wird das dl-3,4-Expoxycyclopenten äusserst reaktionsfähig. Es können auch andere Lösungsmittel als Kethylenchlorid angewandt v/erden, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, p-Dioxan und Glyme. Das Azid der Formel VI kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Abtrenntechniken

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ta» « *

entfernt werden, beispielsweise durch Filtration, Extraktion, Chromatographie und Kombinationen davon.

Eine alternative Verfahrensweise für den Schritt b kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

NaN

saurer
Katalysator

V Vl Via

In dieser Reaktion wird dl-3,4-Epoxycyclopenten mit einer Mischung aus Natriumazid und einem milden sauren Katalysator, wie z.B. Borsäure, umgesetzt und man hält in Suspension in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsuifoxid oder Acetonitril. Etwa 1 bis 5 Mol Natriumazid pro Mol Epoxid und 1 bis 5 Mol Borsäure pro Mol Epoxid werden angewandt. Die Reaktionsmischung kann zwischen Temperaturen von etwa 0 und 125 C während einer Zeitspanre zwischen etwa 1 Stunde und 10 Tagen ausgeführt werden. Das erwünschte Produkt, nämlich DL-trans-3-Azido-4-hydroxyeyeIopenten der Formel VI wird aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert, wie z.B. Extraktion und Chromatographie und Kombinationen davon.

Bei längerem Stehenlassen bei Zimmertemperatur und bei schnellerem Aufheizen lagern sich die Azide der Formeln VI und VIa teilweise in andere Azide um. Die beiden Isomeren der· Formel VI und VIa können cnromatograpiiisch getrennt werden.

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In Stufe c erfolgt die Reduktion von dl-trans-3-Azido-4-hydroxycyclopenten der Formel VI zum dl-trans-3-Amino-4-hydroxycyclopenten der Formel IVb. Dieser Reaktionstyp ist gut nach dem Stand der Technik bekannt. Jedoch sind überlegene Resultate eher zu erwarten, indem man polare Lösungsmittel verwenc-■"*■ „ welche das stark polare dl-trans-3-Amino-4-hydroxyc-yt·" >penten lösen. Geeignete Lösungsmittel sind beispiel "eise Tetrahydrofuran, p-Dioxan und 1,2-Dijnethyoxyäir.sn. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa -78 und +50 C ausgeführt werden und die Real -.ion kann zv?ischen 0,01 bis 2Ii sein. Die Amine der Formel IVb können aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen, wie s.ie auch weiter oben für die Stufe a beschrieben worden si.nd, isoliert werden.

Beim dritten VJeg zur Verbindung der Formel IVb₅ nämlich die Stufe d, wird das Epoxid der Formel I mit Phthalimid in Gegenwart eines Katalysators₅ wie z.B. Caliumphthalimid oder einem tertiären Amin in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril umgesetzt. Die molaren Verhältnisse von Phthalimid und Katalysator zum Epoxid können jeweils 1:1 bis 10:1 und 1:10 bio 1:1 sein. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etv/a 0 und 12 5 C während etwa 1 Stunde bis 20 Tagen ausgeführt v/erden, wobei die höheren Temperaturen kürzeren Reaktionszeiten entsprechen. Das Hydroxyphthalimid der Formel IVb kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Abtrenntechniken isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie und Kombinationen davon.

In Stufe e wird das Phthalimid der Formel IVd in

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ΐ -

^k * das Hydroxyamin der Formel IVb Übergeführt, indem man mit

Hydrazin oder Hydroxylamin in bekannter Weise behandelt.

Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schliessen Alkohole, wie z.B. Methanol und Aethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Acetonitril, ein. Das molare Verhältnis von Phthalimid der Formel IVb zu Hydrazin oder Hydroxylamin ist im allgemeinen 1:1 bis 1:10 und die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20⁰C bis 100⁰C ausgeführt werden und vorzugsweise bei oder in der Nähe der Zimmertem- k peratur. Der Aminoalkohol der Formel IVb kann in der glei-

v chen V7eise isoliert werden, wie in Stufe a weiter oben beschrieben .
,_ In der Stufe 2 wird das dl-trans-3-Amino~4-hydroxy-

cyclopenten der Formel IVb mit TrichlorathyIchlorameisen-

^ säureester umgesetzt. In diesem Schritt wird die Amxnogrup-

pe mit der Trichloräthoxycarbonylgruppe blockiert. Die Reaktion wird nach Verfahrensweisen ausgeführt, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind und zur Ueberführung von Aminen in Urethane dienen. Die Reaktion wird ausgeführt_s in- }· dem man ein Molverhältnis von Trichloräthylchloramaisensättre-

ester zu der Verbindung der- Formel IVb etwa im Verhältnis <2 s 1:1 bis 10:1 und zwar bei einer Temperatur von etwa -20 C

bis 50°C während einer Zeitspanne von 20 Minuten bis 24 Stunden zugibt. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführts wie z.B. Wasser, Methanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, welches eine gelöste oder suspendierte Base enthält, wie z.B. Natrium oder Caliuracarbonat oder ein tertiäres Amin, um die frei gesetzte Säure abzufangen. Die Reaktion kann ebenso in einem Lösungsmittel ausgeführt v/erden, welches selbst als Base dient, wie

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z.B. Pyridin. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser, welches Natriumcarbonat enthält. Das Urethan der Formel IVa kann aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahrensweisen isoliert werden, wie z.B. Kristallisation, Filtration, Destillation, Extraktion, Chromatographie und Kombinationen dieser Techniken.

Andere halogensubstituierte Alkylhalogenformiate können angewandt werden, um die Aminogruppe zu schützen, beispielsweise Jodäthylchlorameisensäureester. Ebenso kann die Aminogruppe mittels einer Aralkoxycarbonylgruppe oder

ν einer Alkyloxycarbonylgruppe geschützt werden, beispielsweise mittels Benzyloxycarbonyl- und t-Butyloxycarbonylgruppen. Verfahren zur· Anwendung derartiger Gruppen, um Amine zu schützen, sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise wird Hintergrundinformation bezüglich der Herstellung und Entfernung von Phthalimid, p-Nitrobenzylestern von Carbobenzyloxy- und Carbo-tert-butyloxy-Derivaten von Aminosäuren von R.A. Boissonas, im Kapitel "Selectively Removable Amino Protective Group used in the Synthesis of Peptide" in "Advances in Organic Chemistry", 3:159-190 (1963) beschrieben. Informationen über die Anwendung

. von t-Butyloxycarbonylgruppen zum Schutz der Aminfunktion sind ebenso in der technischen Informationsschr5.ft von "Aldrich" mit der Bezeichnung BOC-ON (September 1976) enthalten. Informationen über die Anwendung von Trichloräthoxycarbonylgruppen zum Schutz von Aminfunktionen werden von Windholz et al., in "Tetrahedron Letters" 2555 (1967) beschrieben . Noch ist die erfindungsgemäss angewandte Verfahrensv/eise unseres Wissens bisher noch nicht verwendet worden.

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■ · ■ <t · ·

Die Urethane der Formel IVa können ebenso aus Salzen lies dl-trans-S-Amino-^-hydroxycyclopentens hergestellt werden, die dadurch erhalten werden, dass man das Amin mit protonischen Säuren behandelt. Die Reaktion wird ausgeführt, indem man das Salz in V/asser löst und sodann die Lösung mit Natriumcarbonat und Trichlorameisensäureester oder einer anderen Schutzgruppe behandelt, wie dies weiter oben in Stufe 2 beschrieben ist. Die Urethane der Formel IVa können nun wiederum aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden.

Die Stufe 3 wird ausgeführt, indem man das Urethan der Formel IVa mit einem leichten molaren Ueberschuss an N-Hydroxyphthalimid, Diäthyl-azcdicarboxylat und Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel umsetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -50 bis +50⁰C ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Aether, 1,2-Dimethoxyäthan und p-Dioxan. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Es sei festgehalten, dass in der Stufe 3 eine Inversion eintritt, und dass das Urethan der Formel IHe₅ das so erhalten wird, ein cis-lsomer ist.

Mit leichten Abänderungen, unter Verwendung anderer Verbindungen, die aus dem Amin und anderen halogensubstf,-tuierten Alkylhalogenformiaten erhalten werden, kann man das erfindungsgemässe Verfahren anwenden und diese Verbindungen anstelle von dl-trans-S-Amino-U-hydroxycyclopenten-K-trichlor-äthyl-urethan in Stufe 3 einsetzen.

Ebenso können Verbindungen, bei welchen die Aminogruppe mit einer Aralkoxycarbonylgruppe geschützt ist in Stufe 3 angewandt v/erden. Nämlich beispielsweise die Verbindungen

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Hü' NCOCH₂ZQ )

3a
IVe

MIf

Die Reaktion und das Isolierungsverfahren ist im

wesentlichen das gleiche, wie in der obigen Stufe 3.

In Stufe 4 wird die Phthalimidverbindung der Formel IHe in das Hydroxylamin der Formel IHd übergeführt, indem man mit einem leichten polaren Ueberschuss an Hydrazinhydrat umsetzt. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen -20 und +10C C während einer Zeitspanne zwischen 1 Stunde und 2 Tagen ausgeführt. Lösungsmittel, die angewandt werden können, schliessen Tetrahydrofuran, Aethanol, Methanol, Viasser, p-Dioxan und Dimethylformamid ein.

Das Hydroxylamin der Formel IHd kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Vei-fahrensweisen isoliert werden, v?ie beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Chromatographie und Kombinationen dieser Methoden.

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In Stufe 5 wird die Hydroxylamingruppe der Formel IHd geschützt, indem man mit einem Alkoxychlorameisensäureester, einem Halogenalkoxychlorameisensäureester oder einem Aralkoxyhalogenanieisensäureester, wie z.B. Bensyloxychlorameisensäureester, umsetzt, v;odurch man das Carbamat der Formel IiEIc erhält.

Die Reaktion wird ausgeführt, indem man ein Molverhältnis von Aralkoxyhalogenameisensäureester zur Verbindung der Formel IHd von etwa 1:1 bis 10:1 in einem Lösungsmittel, wie z.B. Teti-ahydrofuran, 1,2-Diinethoxyäthan, p-Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid, welche eine tertiäre Base, wie z.B. Triäthylamin oder in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, das selbst als Base wirkt, umsetzt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Pyridin. Die Reaktion läuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis +50 C ab.

Uebliche Verfahrensweisen, wie z.B. Kristallisation, Extraktion, Chromatographie und Kombinationen dieser Methoden können angewandt werden, um das Produkt aus der Reaktionsmischung zu isolieren.

In Stufe 6 wird die Aminogruppe der Verbindung IHc von der Schutzgruppe befreit, indem man mit Zink umsetzt ., wodurch man das Aminocarbamat der Formel IHb erhält. Diese Reaktion kann nach verschiedenen Verfahrensweisen ausgeführt und ausgearbeitet v/erden.

Das bevorzugte Verfahren schliesst die Ausführung der Reaktion in Gegenwart von Methansulfonsäure und Methanol ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50°C während einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden ausgeführt, indem man ein Molverhältnis von Zink, Säure zu Verbindung der Formel IHc von etwa 2:1

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bis 50:1 anwendet.

In der Stufe 7 wird das Aminocarbamat der Formel IHb in das entsprechende Phthalimid der Formel IHa übergeführt, indem man mit 2-MethoxycarbonylbenzoylchlorId und
Triethylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, wodurch man das Fhthalimidprodukt der Formel HIa erhält. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und
etwa 50 C während einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten Lis etv?a 5 Stunden ausgeführt, indem man ein Mol verhältnis von 1:1 bis 10:1 bezüglich Benzoylchlorid und eines von 1:1 bis 20:1 bezüglich Triethylamin im Vergleich zu der Verbindung der Formel IHc anwendet. Geeignete Lösungsmittel schliessen Tetrahydrofuran, Aether, 1,2-Dimethoxyäthan, p-Dioxan, Dimethylformamid und Kethylenchlorid ein. Das Produkt der Formel IHa wird aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert j wie beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Chromatographie oder Kombinationen dieser Methoden. Die bevorzugte Verfahrensweise ist die Isolierung mittels Extraktion und anschliessende Chromatographie oder Kristallisation.

Das Ausgangsmaterial, nämlich 2-Methoxycarbonylbenzoylchlorid kann nach einer Verfahrenswelse hergestellt werden, die von Köögwater et al., in "Recuell", 32, 8IS
(1973) beschrieben wurde.

In der Stufe 8 wird das Alkenphthalimid der Formel IHa mit einer Rutheniumvei-'öindung umgesetzt, wie z.B. mit Rutheniumtrichlorid in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie z.B. Calium- oder Natriumiodat und einem Lösungsmittel umgesetzt , um Udo

cKjolomsäure der Formel Hb zu erhalten. Die Reaktion wird

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ausgeführt, indem man Mol verhältnis se von Rutheniuinchlorid und Natriumiodat zur Verbindung der Formel IHa von etwa 1:1000 bis 1:10 und 4:1 bis 10:1 jeweils anwendet und man eine Temperatur im Bereich von 0 bis 50 C während einer Zeitspanne von etwa 20 Minuten bis 24 Stunden verwendet- Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser mit Aceton. Essigsäuremethylester, Nitromethan oder t-Butylalkohol. Das bevorzugte Losungsmittel ist Aceton-Wasser. Das Produkt der Formel Hb kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert xverden.

Ebenso wird während der Reaktion der Stufe 8 ein Produkt der Formel

■©-

Ii

CH₂OC-

Vi Id

CO₂H

gebildet«

In der Stufe 9 wird die Verbindung der Formel Hb hergestellt, indem man die Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel lic entfernt. Die speziellen Bedingungen der Schutzgruppenentfernung hängen von den speziellen Oxycarbonylgruppen ab, nämlich von der Gruppe (R₁₃), die am Stickstoffatom des Tricholojiisäureringes gebunden ist. Wenn diese Gruppe eine Benzyloxygruppe oder Aralkoxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppenentfernung ausgeführt werden, indem

man Ciie vei'uinuuiig -lh

surig mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Katalj^sa-

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909847^0711

tors bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50⁰C bei Atmosphärendruck während einer Zeitspanne von etwa 20 Minuten bis 2 Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäureäthylester, Aethanol, Toluol und Tetrahydrofuran. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, 5%-iges : -„"ladium auf Kohle und Palladium auf Bariumcarbonate u?^c Produkt der Formel Ha kann nach üblichen Verfahren ./eisen isoliert werden, wie z.B. durch Extraktion, Krise ·.' !isation, Chromatographie und Kombinationen dieser Verfahrensweisen.

Alternativerweise kann die Schutzgruppenentfernung bei Verbindungen, bei welchen R , eine Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe ist, ausgeführt werden, indem man in Gegenwart einer Säure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Nitromethan oder Methylenchlorid, umsetzt.

Wenn R₁₃ eine Halogenalkoxycarbonyigruppe ist, wird die Schutzgruppenentfernung vorzugsweise in Gegenwart von Zink ausgeführt.

In Stufe 10 wird das Trlcholomsäurederivat der Formel Hb in den Ester der Formel Ha übergeführt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die für die Veresterung nach dem Stand der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise kann die Säure mit Diazoalkan oder einem ar-ylxertem Diazomethan behandelt werden, beispielsweise mit Dipheny!diazomethan oder durch Behandlung der Verbindung der Formel ITa mit einem gehinderten tertiären AmIn, wie z,B, N-N-Diisopropyl-N~äthyiamln und anschliessende Behandlung mit einem Ben*zylhalogenid, wie z.B. Diphenylmethylchlorid oder p-Methoxybenzylbromid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Essigsäureäthylester, Acetonitril oder Dimethylforma-

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mid·

In Stufe 11 wird der Tricholomsäureester der Formel Ha. der Chlorierung unterworfen, wodurch man den Phthalimidisoxazolessigsäureester der Formel Ic erhält. Die bevorzugte Verfahrensweise für die Chlorierung besteht in der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Hexamethylphosphortriamiddichlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und 60 C wahrend einer Zeitspanne von etwa 24-72 Stunden ausgeführt werden. Die Molverhältnisse von Hexamethylphosphortriv amiddichlorid zu der Verbindung der Formel Ha können im Bereich von 1 bis 3 liegen. Wolkoff, [Can. J.Chem. VoI 53, S. 1333 (1976)] beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung von Benzoy!wasserstoffen in ihre entsprechenden Hydrazony!halogenide . Versuche die Tricholomsäure, Vielehe eine Oxyamidgruppe enthält, in die entsprechenden Hydrazonylhalogenid-Verbindungen überzuführen, indem man diese Verfahrensweise anwandte, schlugen jedoch fehl.

In Stufe 12 wird der Ester der Formel Ic in die Verbindung der Formel Ib übergeführt, indem man entweder sine Esterspaltung oder eine Entfernung der Schutzgruppen vom Amin ausführt. Die bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, dass man zuerst die Esterspaltung ausführt.

Die Esterspaltung bei der Verbindung der Formel Ie wird ausgeführt, indem man mit Halogenwasserstoffgas in Gegenviart" eines Losungsmittels umsetzt. Die Reaktion wii^d bei einer· Temperatur im Bereich von etwa 5 bis etwa 30 C während einer Zeitspanne νοη etwa 1 bis etwa 4 Stunden ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Nitromethan, Essigsäure und Methylenchlorid. Das bevorzugte Lö-

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sungsmittel ist Nitromethan. Der Halogen-Anteil X_ wird gegeben durch den jeweils angewandten Halogenwasserstoff« Beispielsweise bewirkt die Verwendung von Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff und Jodwasserstoff die Herstellung der Verbindungen der Formel Ib, bei welcher X. ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom jeweils ist.

Die Entfernung der Schutzgruppe aus der Phthalimidaminosäure, die erhalten wird, indem man an dem Ester der Formel Ic die Esterspaltung ausführt, wird durchgeführt, indem man das Produkt aus der Esterspaltung mit Hydrazinhydrat in Wasser oder Alkohol umsetzt* Das Produkt, nämlich (oc5,5S)-a-Amino-3-chlor-4,5-dihydro-S-isoxazol-essigsäure oder AT-125 (wenn X^ ein Chloratom ist) wird aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert, wie z,B. durch Extraktion, Kristallisation, Chromatrographie und Kombinationen dieser Verfahrensweisen.

Die Verbindungen der Formeln Ia, Ia und Ia,, werden hergestellt aus Verbindungen der Formel Ia oder Ha, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, um Halogenatome durch andere Gruppen zu ersetzen. Beispiele dafür sind im folgenden Reaktionsschema dargestellt:

X₁ PR₁

CO₂R

Ia₁

NPHT ^IIa

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909847/071!

I · « J Ϊ I · * · t

I #6« 7 I·· ·»»

X₁

la

Ia₂

NR' P."

⁰TS^- CO₂H

^la . Ia₃

wobei in diesem Formelschema R₁, R', R" und X_n wie oben
definiert sind.

Die Reaktion der Verbindung der Formel Ia in Methanol mit einem Aequivalent Natriummethanolat unter einer interten Atmosphäre bei Zimmertemperatur während 1 bis 40 Stunden ergibt eine Verbindung der Formel Ia, in welcher R.. eine Kethylgruppe ist. Alternativerweise ergibt eine Suspension der Verbindung Ia in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, welche mit einem Aequivalent Alkalimetallsalz eines Alkyl oder Arylmercaptanes oder eines primären
oder sekundären Aryl/Arylamine behandelt wird, die entsprechenden analogen Produkte der Formeln Ia und Ia,.

Die Behandlung der Verbindung der Formel Ha mit Diazomethan in einem Aetherlösungsmittel mit katalytischen

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It I f «II *«·

• J · · J · « · I » t J « * * I I ♦ « 4«

I Mengen an Bortrifluoridätherat ergibt die Verbindung ier

I Formel Ia₁ mit R.. = Methyl.

I Das erfindungsgemässe Verfahren erfordert die se-

1 lektive Abspaltung verschiedener Schutzgruppen in Gegenwart

von verschiedenen Schutzgruppen. Im a.1 "gemeinen hängt die ; Lef.chtigkeit der Entfernung einer Gruppe in Gegenwart anderer im allgemeinen davon ab, welche speziellen Reagenzien angewandt werden» Bezüglich der Schutzgruppen können diese so ausgewählt werden, dass man zuerst die am leichtesten en1 fernbare Schutzgruppe entfernt und schliesslich die am

• ' ) schwierigsten zu entfernende Schutzgruppe, wie dies in Tabel-

■ le I dargestellt ist.

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saure (H⁺) Wasserstoff (H₃) Zn (Metall). Hydrazin

1. Substituiertes Aralkoxy- Substituiertes Aralkoxy- Halogeniertes Alkoxy- Ώ
carbonyl (21. B, p-Methoxy- carbonyl carbonyl -NR
benayloxycairbonyl) IJ

2. Alkoxycarbonyl (z.B. t-Bu- Aralkoxycarbonyl Substituiertes Aralkoxytyloxycarbonyl) carbonyl*

3. Aralkoxycarbonyl (z.B. Benz- Alkoxycarbonyl* Alkoxycaxvbonyl*
5* yloxycarbonyl)

co ¹^ · Halogenier1:es Alkoxy- Halogeniertes

^j carbonyl (21.B. Tri- Carbonyl" ^_x- - ^₃

^J chloräthoxycarbonyl)* q ι

⁵· ^rt # ' Ο*

Kann im allgemeinen nicht abgespalten werden ohne das gesamte Molekül zu aarstören.

OO CX)

Jeder Schritt des obigen Verfahrens kann entweder an raceisischen Mischungen der verschiedenen Reaktanten ausgeführt werden oder kann eine Auftrennung in die optischen Isomeren in jeder Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgen und die verbleibenden Verfahrensstufen können mit optisch aktiven Reaktanten ausgeführt werden.

Das bevorzugte Verfahren besteht in der Auftr°nnung des DL-trans-AinIno-4-hydrox.y-cyclopentens der Formel IVb in seine optischen Antipoden bzw. eines protonischen Säuresalzes davon und sodann in der Ausführung des restlichen Verfahrens unter Verwendung der optisch aktiven Isomeren der Reaktanten.

Die Auftrennung der racemischen Mischung in die optischen Antipoden kann unter Anbringung der geeigneten Modifikationen5 die dem Fachmann durchaus bekannt sind, ausgeführt werden, indem man übliche Verfahrensweisen zur Auftrennung In die optischen Antipoden anwendet. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel IVb In die optischen Antipoden aufgetrennt werden, indem man Salze mit optisch aktiven Säuren herstellt, s«B. D oder L Weinsäure, wobei die L-(+)-Säure, diejenige optische Antipode ergibt, welche zu \ ( AT-125 der natürlichen Konfiguration führt. Die entsprechenden Salze werden in optisch reiner Form erhalten, indem man mehrmals aus einem Lösungsmittel, wie z.B. /methanol, unikristallisiert. Eine insbesondere wirksame Verfahrensweise zur Erhaltung der optisch reinen Isomeren der Formel IVb, welche zum natürlichen AT-125 führen, besteht darin, dass man die racemische Verbindung der Formel IVb in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, zuerst mit Deoxycholsäure behandelt und wodurch vorzugsweise das optische Antipode auskristallisiert,

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welches zum Enantiomeren AT-125 führt. Die Mutterlaugen dieser Kristallisationen werden sodann In das freie Amin umgewandelt , indem man irgendwelche Verfahrensweisen anwende j, die in den obigen Reaktionsstufen beschrieben wurden. Dieses so Isolierte Amin wird nun wesentlich bezüglich der erwünschten optischen Antipode angereichert und man erreicht optische Reinheit durch Bildung und Umkristallisierung des L-Weinsäuresalzes.

Da die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I amphotere Verbindungen sind, bilden sie Salze mit Säuren, Alkalimetallen Ceinschllesslich Ammoniak), Erdalkalimetallen (elnschliessllch Magnesium und Aluminium) und Aminen. Die Metallsalze können hergestellt werden, Indem man sie in Wasser löst und eine verdünnte Metallbase zufügt bis der pH-Wert der Lösung 7 oder 8 ist. Die Metallsalze schliessen die Natrium-, Kalium- und Natriumsalze ein. Aminsalze sind derartige mit organischen Basen, wie z.B. primären, sekundären und tertiären Mono-, Di- und Polyaminen, die ebenso hergestellt werden können, indem man die oben beschriebenen oder andere weit verbreitet angewandten Verfahrensweisen anwendet. Darüberhinaus können Ammoniumsalze hergestellt werden, indem man gut bekannte Verfahrensweisen anwendet. Andere Salze werden mit therapeutisch wirksamen Basen erhalten, welche dem erfindungsgemässen Material zusätzliche therapeutische Wirksamkeit verleihen. Derartige Base sind beispielsweise die Purinbasen, wie z.B. Theophyllin, Theobromin, Koffein oder Derivate derartiger Purinbasen; antihistaminische Basen, welche fähig sind Salze mit schwachen Säuren zu bilden; Pyridinverbindungen, wie z.B. Nikotinsäureaiaid, Isonikotinsäurehydrazid und ähnliche; Phenylalkylamine,

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^iwiä^

im π

2S18878

wie z.B. Adrenalin, Ephedrin und ähnliches; Cholin und andere.

Säuresalze können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit der geeigneten Säure auf einen pH-Wert urterhalb etwa 7,0 und vorzugsweise auf einen pH-Wert zwischen 2 < <ηά 6 neutralisiert. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind oeispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäür"- , Phosphorsäure, Sulfaminsäuz^e, Bromwasser-toffsäure und c^vnliche. Säure- und Basensalzen der Verbindungen können für die gleichen biologischen Zwecke als Ausgangsmaterialien angewandt werden.

Die Verbindungen der Formeln I und VIId verhindern das Wachstum von Mikroorganismen in verschiedenen Umgebungen. Beispielsweise ist ΛΤ-125 wirksam gegen Escherichia coli und kann verwendet werden, um die Schleimproduktion bei Papierherstellungssystemen zu vermindern, zu stoppen und auszumerzen, auf Grund ihrer antibakteriellen Wirkung gegen diese Mikroorganismen. AT-125 kann ebenso verwendet werden₅ um die Lebensdauer von Kulturen von Trichomonas foetus, TriohoHionas hominis und Trichomonas vaqinalis zu verlängern, indem man sie von einer Verunreinigung mit Escherichia coli befreit. Barüberhinaus kann AT-125 als antifungizides Mittel im Oberleder der Schuhe angewandt werden, wie dies in der US-PS Mr. 3 130 505 beschrieben ist. Vteiter steht eine Anwendungsmöglichkeit da AT-12S wirksam ist gegenüber Bacillus subtilis zur Minimalisierung oder Verhinderung von unerwünschten Gerüchen bei Fischen oder Fischlagerungsbehältern, die durch diesen Organismus bewirkt werden. In weiteren kann AT-125 verwendet werden, um Laboratoriumstische und Ausrüstungen in Laboratorien für Pilzuntersuchungen zu

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• Ψ · »ft

reinigen. I

I Die Verbindungen der Formel I sind ebenso wirksam I

zur» Behandlung von bakteriellen Infektionen und Tumoren bei I Säugetieren, einschliesslich Menschen.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden für die Verabreichung an Menschen und Tiere in Einheitsdosierungsformen zur Verfügung gestellt, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung und als Wasser-in-Oel-Emulsionen, welche geeignete Mengen der Verbindung der Formel I enthalten*

Für die orale Verabreichung v?erden entweder feste

oder flüssige Einheitsdosierungsformen angewandt. Für die \ Herstellung von festen Dosierungsformen, viie z.B, Tabletten, f werden dia Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestand- | teilen, wie z.B. TsIk, I-iagnesiumstearat, Dicalciumphosphat, \ Hagnesiuanaluiaininirtisilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, | .Aksziensirup, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Mate- | rialien als pharmazeutische Verdünnungs- oder Trägermate- ^! rialien vermischt. Kapseln werden herstellt, indem man die
erfindungsgemässe Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungs- und Füllmittel vermischt und die Mischung
in eine hörte Gelatinekapsel geeigneter Grosse einfüllt.
Weiche Gelativekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer* Aufschlämmung der erfindungsgeisässen Verbindung
in einem annehinbaren Pflanzenfett, einem leichten flüssigen
Aselin CParaffinöl) oder einer anderen inerten öligen Substanz hergestellt.

Flüssige Ei.nheitsdosier-ungsforinen für die orale

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909§47/β7ϋί

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Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixire und Suspensionen, können hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Verabreichungshilfsmittel zusammen mit Zukker, aromatisierenden geschmacksgebenden Stoffen und konservierenden Stoffen gelöst werden, wodurch ran einen Sirup erhält. Ein Elixir wird hergestellt, indem man ein Wasser-Alkohol (Aethanol)-Verabreichungshilfsmittel zusammen mit geeigneten Süssungsmitteln, wie z.B. Zucker und Saccharin, zusammen mit aromatisierenden geschmacksgebenden Mitteln

anwendet.

Suspensionen können hergestellt werden mit einem

wässrigen Verabreichungshilfsmittel unter der Zuhilfenahme eines Suspendierungsmittels, wie z.B. Akaziensir-up, Tragakanthgumman, Methylcelluslose und ähnlichem.

Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt, indem man die erfindungsgeraässe Verbindung und ein steriles Verabreichungshilfsjnittel verwendet, wobei Wasser bevorzugt ist. Die erfindungsgemässe Verbindung kann abhängig von der Art des Ver>abreichungshilfsmittels und von der angewandten Konzentration entweder in suspendierter oder gelöster Form im Verabrei-/ chungshilfsmittel vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die erfindungsgemässe Verbindung in Wasser- gelöst werden und für die Injektion der Sterilfiltration unterworfen werden, bevor man sie in eine geeignete Ampulle oder ein geeignetes Flaschen abfüllt und dieses verschliesst. Vorteilhafterweise können Hilfsmittel, wie z.B. Lokalanestethika, konservierende Stoffe und Puffermittel zusammen mit der erfindungsgemässen Substanz im Verabreichungshilfsmittel gelöst werden, um die Stabilität der Zusammenset-

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909847/07$!

zungen zu erhöhen, können diese nach Einfüllen in das Fläschchen eingefroren v/erden und das Wasser kann unter Vakuum entfer-nt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird sodann in das Fläschehen eingeschlossen und in einem zweiten Fläschchen wird Wasser für die Injektion zur Verfügung gestellt, um mit diesem die Lösung wiederherzustellen bevor man sie anwendet. Parenterale Suspensionen können hergestellt werden, indem man im wesentlichen in der gleichen Verfahrensweise vorgeht, jedoch mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Trägermaterial suspendiert wird, anstelle, dass man löst und die Sterilisation kann nicht durch Filtration ausgeführt werden. Die erfindungsgemässe Verbindung kann sterilisiert werden, indem man gegenüber Aethylenoxid exponiert, bevor man im sterilen Verabreichungshilfsmittel suspendiert. Vorteilhafterweise kann ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingebracht werden, um die gleichmässige Verteilung der erfindungsgemässen Verbindung zu erleichtern.

Im weiteren können Rektalsuppositorien angewandt werden, um die erfindungsgemässe wirksame Verbindung zu verabreichen. Diese Dosierungsform ist von insbesonderem Interesse für Säugetiere, die nicht in geeigneter Weise mittels anderen Dosierungsformen behandelt werden können, beispielsweise durch orale Behandlung oder durch Einblasen, d.h. im Falle von kleinen Kindern oder bei debilen Personen. Die aktive Verbindung kann in irgendwelche bekannten Suppositorienträgermaterialien eingebracht werden, indem man nach dem Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen anwendet. Beispiele für derartige Trägermaterialbasen sind beispielsweise Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowaxe) PoIy-

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I · · t Ii « · ι

äthylensorbitmonostearat und Mischungen dieser Materialien |: mit anderen verträglichen Materialien, um den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit zu verändern. Derartige Rektalsuppositorien können zwischen etwa 1 bis 2,5 g wiegen.

Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die geeignet sind, als Einheitsdosierungen bei menschlichen Patienten und Tieren angewandt zu werden, wobeji jede Einheit eine vorbestimmte Menge des . aktiven Materials enthält, die so berechnet ist, dass der erwünschte therapeutische Effekt zusammen mit der erforderlichen pharmazeutischen Verdünnung mit Trägermaterial oder Verabreichungshilfsmittel erreicht wird. Die Spezifikationen für die nsuartigen Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung werden durch folgende Umstände gegeben und sind direkt von diesen abhängig, nämlich: Ca) die jeweilige Eigencharakteristik des aktiven Materials und der spezielle Effekt, der erreicht werden soll und (b) die nach dem Stand der Technik gegebenen innewohnenden Beschränkungen bezüglich der Formulierung derartiger aktiver Materialien für die Verwendung bei Menschen und Tieren, wie dies im De-( ) tail in dieser Beschreibung gezeigt wird, und wobei weixere Erfindungsziele erreicht werden. Beispiele für geeignte Einheitsdosierungsformen, die erfindungsgemäss sind, sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpackungen, V7affeln, Granulate, Trops, Teelöffelfüllungen, Esslöffelfüllungen, tropfenweise Dosierung, Ampullen, Fläschchen (Serumfläsehehen), Aerosole mit gemessener Abgabe, voneinander abgeschiedene Mehrzahlen der oben angeführten Dosierungsformen und andere Formen als sie hiar beschrieben sind.

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Bei der Behandlung wird eine V7xrksame Menge der erf indungsgeiaässen Verbindung angewandt. Die Dosierung der erfxndungsgemässen Verbindung für die Behandlung hängi; von vielen Faktoren ab, die dem Fachmann durchaus bekannt sind. Derartige Faktoren schliessen beispielsweise den Verabreichungswsg und die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ein. Eine Dosierungsmenge für Menschen von etwa 2 bis etwa 200 mg der erfindungsgemessen Verbindung in einer· einsigen Dosierung verabreicht parenteral oder in den erfxndungsgemässen - Zusammensetzungen sind wirksam für die Behandlung von Tumoren und bakteriellen Infektionen. Insbesondere reicht die einzelne Dosierung von etwa 5 bis etwa 50 mg der Verbindung. Die orale und rektale Dosis liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 500 mg in einer Einzeldosis. Insbesondere reicht die Einzeldosis von etwa 10 bis etwa 100 mg der Verbindung.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Herstellung von AT-125 und dessen Analogen näher beschrieben . Dem Fachmann wird es durchaus klar sein, dass Variationen der Herstellung sowohl von AT-125 wie auch der Analoga und der Vorläufer durchaus möglich sind, wie ζ-B. die Veränderung der Reaktxonsbedingungen und der Reaktions-C techniken.

Im Folgenden wird die Herstellung racemischer Mischungen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von dl-3 ,4-Epoxycyclopenten.

"- CH₃CO₃H

CH₂Cl₂ Na₂CO₃

-HO-

§09847/6711

Eine Menge von 45 g (0,68 Mol) Cyclopentadien wird in 750 ml Hethylenchlorid gelöst and man setzt 290 g wasserfreies Natriumcarbonat zu. Die Mischung wird unter heftigem Rühren tropfenweise während 40 Minuten mit 110 ml 6,3M Peressigsäure C zu welcher 1 g Natriumaetetat zugegeben wurden, um mögliche Reste von Schwefelsäure zu neutralisieren) zugefügt, indem man die Temperatur unterhalb 20 C hielt, indem man ein Eisbad anwandte. Die Reaktion wurde sodarm während weiteren 3 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt. Die Reaktion wurde sodann filtriert und 1 bis 2 g Katrumcarbonat wurden dem Filtrat zugesetzt. Das FiItrat wurde destilliert, indem man anfänglich bei 35 mm Druck destillierte und am Ende bei 20 mm Druck und die Destiilationstemperatur betrug f^30°C (die Heizbadteraperatur war nie oberhalb 40-45 C) und man erhielt so 21,8 g dl-3,4-Epox3'cyclopenten.

Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochlor-oform ergab folgende Signale: E : 2,1-2,7 (m, 2H); 3,6-4,1 (in, 2H),

5,7-6.3 (m, 2H).

Beispiel 2

Herstellung von dl-Trans-azid-4-hydroxycyclopenten.

(a)

HNs
(Me₂N)₂C=

NH

CH₂CI₂

Vl

Eine Menge von 90 g (1,38 Mol) Natriumazid wurde zu 90 ml Wasser und 300 ml Methylenchlorid zugefügt. Die

Mischung wurde heftig gerührt und auf weniger als 10 C ge-

- 41 -

9QS847/87*!

kühlt und man behandelte mit 19 ml Schwefelsäure. Nach 30
Minuten wird die Methylenchloridschicht dekantiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird sodann mit 8 g
(0,07 Mol) 1,1,3,3-Tetramethylguanidin gelöst in 30 ml
Methylenchlorid behandelt. Die so erhaltene Lösung wird mit der rohen Methylenchloridlösung von 3,4-Epoxycyclopenten,
hergestellt aus 0,68 Mol Cyclopentadien, behandelt. Nach
21/2 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft,
wodurch man DL-Trans-azid-4-hydroxycyclopenten erhält.

Beispiel 2a

Herstellung von dl-Trans-azid-4-hydroxycyclopenter. unci dl-Trans-azid-2-hydroxycyc;lopenten.

M₃

NaN-:

DMF

OH

N₃

OK

VIa

In einer alternativen Verfahrensweise wird die
rohe Methylenchloridlösung von DL-3,^-epoxycyclopenten, hergestellt aus 36,6 ml Cyclopentadien, unter vermindertem Druck von ^-¹SO nun bei einer Temperatur von weniger als 20 C eingeengt. Der Rückstand wird zu einer Mischung aus 8 g (12 9 mM) Natriumazid und 8 g (12S min) Borsäure suspendiert in 200 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung bei 25 C während 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsmaterial wird sodann zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilen gelassen. Die Essigsäureäthyles'cerschicht wird mit Wasser ge-

909847/6711

ti» * · <■ C · I

2318878

waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum bei 25°C eingedampft. Der rohe Rückstand wird mit demjenigen aus einem vorgängigen 10 mMol Ansatz vereinigt und man chroinatographiert über zwei linear verbundene Siiikagel 60 Chromatographieslulen von E.Merck, Grosse B. Diese Kolonnen werden mit (40-60) - Ksigsäureäthyiester-Skelli'solve B eluiert und 30 ml -^aktionen werden gesammelt. Die Fraktionen 10-13 wer-^:en vereinigt und man dampft ab ₅ wodurch man 2,64 g dl-'i.L\ins-azid-4-hydroxycyclopenten in Form eines fahlgelben Oeles erhält. Die Totalausbeute, bezogen auf Cyclopentadien, ist 45%.

Beim Stehenlassen lagert sich dl-Trans-azid-4-hydroxycyclopenten teilweise in dl-Trans-azid-2-hydrcxycyclopenten um.

Die zwei Isomere werden durch Chromatographie über zwei linear verbundene Silikalgel-Säulen 60 von E.Merck, Grosse B getrennt. Die Kolonnen werden mit (40-60) Essigsäureäthylester-Skellysolve B eluiert und es werden 30 ml Fraktionen gesammelt,

ul-Trans-3-amino~4-hydroxy-cyclopenten ergab folgende Analysenwerte :
NMR (CDCl₃, δ ): 1,95-3,05 Cm, CH₂), 3,5 (OH), 4,0-4,5

(m, CHOH, CHN ), 5,6-6,2 (m, CH=CH), IR (Film, cm"¹): 3300 (OH), 2090 (Azid).

dl-Trans-3-amino-2-hydroxy-cyclopenten ergab folgende Analysenwerte :

NMR (CDCl , δ )

-1

1,9-2,2 Cm₁ CH₂), 3,85-4,2 (OH), 4,25-4,7 und 4,7-5,1 (m, CHOH, CHN ), 5,75-6,2 (m,

CH=CH).

IR (Film, cm ): 3300 (OH), 2090 (Azid).

- 43 -

S09847/Q711

l**«r · · i

Ul »I I 1141 ♦ * *

Dünnschichtchromatographie

auf Silikagel 60: Der Rf-Wert des Isomeren IVc ist

0,60 und der Rf-Wert des Isomeren Vi ist 0,39 in Essigsäureäthylester-Skellysolve B (40:60).

Beispiel 3

Herstellung von dl-Trans~3-ainino-4~hydroxy-cyclo-

penten.

LAH

VI

IVb

(a) Eine Menge von 2,2 g (57,9 mMol) LithiurnaluminiüJEhydrid wird zu 90 ml Aether zugefügt und man rührt die gekühlte Suspension in einem Eisbad. Zu der obigen Suspension werden 3,62 g reines Dl-Trans-azid-4-hydroxycyclopenten, gelost in 5 ml Aether, während 15 Minuten zugegeben und es tritt eine exotherme Reaktion mit heftiger Gasentwicklung auf« Nach Rühren v/ährend 2 Stunden wird die Reaktion vorsichtig mit 2,2 ml VJasser. 2,2 ml 15%-iger Natriumhydroxidlösung und 2,2 ml Wasser behandelt und anfänglich stellt sich eine heftig exotherme Reaktion mit einer grossen Gasentwicklung ein. Nach Rühren während weiteren 15 Minuten v/erden die Feststoffe durch Filtration entfernt. Das Filtr-at im Vakuum eingedampft, wodurch 1,96 g dl-Trans-3-ainino-'i-hydroxycyclopenten zurückbleiben, welche sich beim

S09847/O71I

Stehenlassen zu einem niedrig schmelzenen Feststoff verfestigen. Dieses Material ist extrem wasserlöslich.

Die Analysenwerte waren die folgenden:

₂), 3,2 (OH, NH₂), 3,5-4,2 (m, CHOH, CHNH₂), 5,4-5,9 Cm, CH=CH).

NMR (CDCl₃, b): 1,8-2,9 Cm₅

TLC (Silicagel
60):

Rf = 0,24 in (1-20-80) cone. NH₄OH-Me-OH-CH₂Cl₂.

(b) Das gesamte Rohprodukt an dl-Trans-azid-4-hydroxycyclopenten aus einem O,68M Ansatz einer mit 1,1,3,3-Tetramethylguanidin unterstützen Azidherstellung (Beispiel 2a) wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird während 30 Minuten zu einer Suspension von 2 5,8 g (0,68 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird unterhalb 5 C gehalten, indem man ein Eiskochsalzbad während der Zugabe anwendet. Die Reaktion wird sodann auf 25 C erwärmen gelassen und man rührt während 18 Stunden. Die Reaktionsmischung wird sodann wiederum auf 0°C gekühlt und man behandelt nacheinander mit 25 ml (es tritt eine exotherme Reaktion mit heftiger Gasentwicklung auf), 25 ml 15%-iger Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser. Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde wird die Mischung filtriert. Die Feststoffe werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden im Vakuum eingedampft, wodurch 47,8 g rohes dl-Trans-3-amino-4-hydroxycyclopenten zurückbleiben.

Beispiel 4

Herstellung von dl-Trans-3-amino-4-hydroxycyclo-

- 45 -

909847/071*

O-

penten-toluolsulfonsäuresalz. ■ ->(+)/=>

°^H HO"

iVb IVb₁

Eine Menge von 22,17 g rohes dl~Trans-3-amino-4-hydroxy-eyclopenten gelöst in etwa 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einer gesättigten Tetrahydrofuranlösung, die 40 g (0,21 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, behandelt. Es bilden sich schnell Kristalle. Sie werden durch Filtration nach weni.gen Minuten entfernt und man erhält 14 ,5 g dl-Trans-3-amino~4-hydroxycyclopenten-toluolsulfonsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 180-182 C. Die Mutterlaugen werden eingeengt und man kühlt und so erhält man weitere 18,9g dl-Trans-3-amino-4-hydroxycyclopenten-toluolsulfonsäuresalz in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 177-181 C, wodurch man eine totale Ausbeute von 33,4 g erhält.

Beispiel 5

Herstellung von dl-3-Amino-4-hydroxycyclopenten aus dem Toluolsulfonsäuresalz. 0

Amber Π te OH IRA-400

IVb₁ IVb

909847/0711

I I >

et·· *· ·■

Eine Menge von 150 ml Arnberlite-Harz IRA-IOo in der Chloridform wird in einem Glassinterfiltertrichter nacheinander 6 χ mit 150 ml In Natriumhydroxidlösung, 3 χ 150 ml Wasser und 3 χ ISO ml Methanol gewaschen. Die Harzkörner werden sodann in einer Chromatographie/Kolonne, welche Methanol enthalt, durch Aufschlämmung gepackt. Eine Menge von 10,95 g (40,4 mMol) an dl-Trans-3-amino-4~hydroxycyclopenten-toluolsulfonat, gelöst in einer minimalen Menge Methanol, wird sodann auf den Kopf der Kolonne aufgetragen und die Kolonne wird mit 7 50 ml Methanol eluiert. Eindampfen des gesamten Eluats ergibt 4,2 g eines Oeles, welches sich beim Stehenlassen unter Vakuum über Nacht verfestigt, wodurch man dl-3-Amino-H-hydroxycyclopenten mit einem Schmelzpunkt von 47-50⁰C erhält.

Die analytischen Resultate waren die folgenden: NMR (CDCl₀, β): 1,8-2,9 (m, CH-), 3,2 (OH, NH.'), 3,5-4,2

(m, CHOH, CHNH₂), 5,4-5,9 Cm, CH=CH).

TLC Silicagel
60):

Rf - 0,24 in (1-20-80) cone. NH₁₁OH₂ Cl„. Ausgewiesen mit Caliumpermanganat-Sprühreagens.

Beispiel 5a

Herstellung von dl-Trans-S-amino-U-hydroxycyclopenten der Formel IVB sowie der p-Toluolsulfonat-

salze.

1. MH_3J MeoH

2. pTsA

(V)

OH

NH₃ + -OS

CH₃

- 47 -

909847/0711

f ·■ ·

Eine Menge von UO Eil trockenem Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und man leitet Ämmoniakgas durch, um eine gesättigte Lösung herzustellen. Zu dieser Ammoniaklösung werden 500 ml Cyclopentenepoxxd zugefügt. Die Reaktionsmischung wird während 24 Stunden bei 0 C gehalten und anschliessend während 64 Stunden bei 25 C. Sodann viird die Reaktionslösung in Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit 5-10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das unlösliche Material wird durch Zentrifugation entfernt, wodurch man eine Lösung des Kydroxyamins der Formel IVb erhält. Dieses wird sodann in einer gesättigten Lösung an p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran behandelt bis die das Arnin enthaltende Lösung sauer wird. Der voluminöse kristalline Niederschlag wir-d durch Filtration gesammelt und getrocKnet. Es werden 680 mg dl-Trans-S-amino-U-hydroxycyclopenten-toluolsulfonsäuresalz erhalten.

Beispiel Sb

Herstellung von dl-Trans-S-amino-'i-hydroxycyclopenten der Formel IVb und des entsprechenden p-Toluolsulfonsäuresalzes,

1. NH₄OH NH₄Cl

2. p-TSA

IVb,

Eine Menge von 1,97 g (24 mMolJ destilliertes Epoxycyclopenten wird zu einer eiskalten Lösung von 1,97 g

909847/0711

i * ♦ · t t Z · · ·

»·■■■ · ■ t

,4 mMol) Ammoniumchlorid in 20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid zugegeben. Nach Rühren während einer» halben Stunde wird die Reaktionsmischung aus 25°C aufgewärmt und man rührt während weiteren 18 Stunden weiter. Die Reaktionsmischung wird sodann mit Aether extrahiert, um die stärker polaren Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Schicht wird sodann mit Natriumchlorid gesättigt und man extrahiert kontinuierlich mit Methylenchlorid. Das Methylenchlorid wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,15 g dl-Trans-S-amino-U-hydroxycyclopenten zurückbleiben, welche mit 1,54 g (8,1 mMol) Toluolsulfonsäure gelöst in Tetrahydrofuran behandelt werden, wodurch man 1,47 g dl-Trans-3-amino-4-hydroxycyclopenten-toluolsulfonat erhält.

Sodann werden in einer ähnlichen Verfahrensweise gemäss Beispiel 5a, jedoch unter Anwendung der geeigneten -protonischen Säure anstelle von Toluolsulfonsäure, die racemisch en Mischungen von:

di-p-Tolyl-L-weinsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 185-190⁰C (Zersetzung),

di-Benzoyl-L-weinsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 181-183°C (Zersetzung),

das 1-Mandelsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 116-117°C, und

das 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 154-172°C erhalten.

Beispiel 6

Herstellung von dl-Trans-4-hydroxy~3~phthalimidcyclopenten.

- 49 -

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• % I

• * I

■ 111

CO₂CH₃

NH₂

OH .

IVb

30 g Roh- dl-trans-H-hydroxy-S-amino-cyclopenten "in 4 50 ml Tetrahydrofuran und 87 ml (0,60 Mol) Triäthylamin gelöst. Die Lösung wii'd auf 0 C gekühlt und man behandelt tropfenweise mit 59,6 g (0,3 Mol) o-Methoxy-carbonylbenzoylchlorid während einer Zeitspanne von 50 Minuten. Die Reaktion wird sodann auf 25 C erwärmen gelassen. Nach 66 Stunden wird die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilen gelassen. Die Essigsäureäthylester-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und man destillierte im Vakuum ab, wodurch man 62,4 g rückstandenes OeI erhält. Dieses OeI wird auf 3 kg Silicagel 60 ohiomatographiert, indem man mit Aceton-Methylenchloridmischungen eluiert und zwar mit 6 1 einer Mischung von 10:90, 2,5 1 im Verhältnis von 15:85 und 11 Liter im Verhältnis von 20:80» Es v/erden 200 Fraktionen zu je 50 ml gesammelt. Das Produkt befindet sich in den Fraktionen 38-61. Aus diesen Fraktionen kristallisierte beim Stehenlassen das Produkt, nämlich dl-Trans~4-hydroxy-4-phthalimidcyclopenten in einer Ausbeute von 25,9 g aus.

bonylbenzoylchlorids wird von Hoogwater et al., in Rec. Trav,

-SO-

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S · IIS · » )

Chim. Pays-Bas, 92 (1973) beschrieben.

Beispiel 6a

Herstellung von dl-Trans-4-hydroxy-3-phthalimidcycloperten

' Q

.IVb₁ IVd

Eine Menge von 31,3 g (0,115 Mol) an dl-Trans-3-amin^-4-hydroxycyclopenten-toluolsulfonsäuresalz wird in 240 ml Tetrahydrofuran und 47 ml (0,46 Mol) Triäthylamin gelöst. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 5 C gekühlt und man behandelt tropfenweise mit 22,8 g (0,115 Mol) o-Methoxycarbonylbenzoylchlorid. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 25 C aufwärmen gelassen. Nach 48 Stunden wird die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilen gelassen. Die Essigsäureäthylesterschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und jsan engt im Vakuum ein, wodurch 29,6 g eines Rückstandes zurückb3eiben. Dieser Rückstand wird auf Silikagel 60 Chromatograph iert, indem man mit Aeeton-mcithylenchlorid-Mischungen eluiert und zwar mit L· 1 einer Mischung von 10:90 und 7,5 einer Mischung von 20:80. Es werden drei Hundert- ml Fraktio-

t, welche beim Stehenlassen kristallisieren, wodurch

- 51 -

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man eine Ausbeute von 14,2 g dl-Trans-4-hydroxy-3-phthalimid-cyclopenten mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C erhält.

Beispiel 6b

, Herstellung von dl-Trans-4-hydroxy-3-phthalimidcyclopenten.

' ' 2/9 g Roh-dl-3,U-Epoxycyclopenten werden zu einer» Lösung von 7,2 g (43 mKol) Phthalimid und 1,43 g (7,7 ral-iol) Caliumphthalimid in 23 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren bei 25°C während 114 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 0,5 ml (8,3 mKol} Essigsäure behandelt und man rührt während einer Stunde weiter. Die Reaktionsraischung wird sodann in Vakuum eingedampft und der Rückstand wird über 300 g Silikagel 60 chromatographiert und man eluiert mit Aceton-Methylenchlorid im Verhältnis 10:90. Es werden 50 ml Fraktionen gesammelt. Das Produkt befindet sich in den Traktionen 25-30 und es kristallisiert beim Stehenlassen aus, wodurch man 0,58 g dl-Trans-hydroxy-3-phthalimid-cyclopenten erhält♦

Die Analysenwerte waren die folgenden:

- 52 -

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NMR (CDCl₃S,): 2,1-3,4 Cm, CH₃), 3,7 (OH), 4,6-5,0 (m,

CHOH), 5,0-5,3 Cm, CHN), 5,5-6,2 (m, CH=CH), 7,7 (s, ArIi).
TLC (Silikä-

gel 60): Rf = 0,32 bei Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B im Verhältnis 40:60 als Laufmittel und Rf = 0,71 bei Verwendung von Aceton-Methylenchlcrid im Verhältnis von 15:85 als Laufmittel.

Die Elementaranalyse bereichnet für C.,, H..-NO» ergab folgende Vierte: C, 68,14; H, 4,80.

C, 68,19; H, M ,86.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 6, jedoch unter Anwendung der geeigneten substituierten O-Methoxycarbonylbenzoylchloride oder 3-Hethoxycarbonyipropionylchloride, anstelle von O-Methoxycarbonylbenzoylchlorid, werden die entsprechenden Verbindungen, nämlich:

dl-Trans -4 -hydroxy-3 - ( 3 -nitroph thaliinid ) -cy clopenten,

dl-Trans-4-hydroxy-3-C4-methyl-phthalimid)-cyclopenten,

dl-Trans^-hydroxy-S-succinimid-cyclopenten, dl-Trans-4-hydroxy--3-(2 ,3-dimethylsuccinimid)-cyclopenten, und

dl-Trans-4-hydroxy-3-hexahydrophthalmid-c3'clopenten
erhalten.

- 53 -

Beispiel 6e

RNH₂NH₂-H₂O

H§ NH₂

IVd

IVb

Eine Menge von U ,07 g (17,67 ntMol) an dl-Trans-U-hydrcxy-3-phthaliniid-cyclopenten vzird in 65 ml Tetrahydrofuran und 65 ml Aethylalkohol gelöst. Die Lösung wird mit 0,94 ml (O>97 g, 19 ,HH mMol) Hydrazinhydrat behandelt. Nach 10 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft (der Druck ist weniger als 25 mm und die Temperatur -30 C). Der Rückstand wird mit Methylenchlorid behandelt und man filtriert um unlösliches Phthalhydrazid zu entfernen.

Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch dl-Trans-3~ajnino~4-hydroxy-cyclopenten in Form eines Feststoffes zurückbleibt.

Beispiel 7

Herstellung von dl-Trans-3-ainino-U-hydroxycyclopenten-N-trichloräthyl-urethan.

NH₂

CICOCH₂CCI₃ Na₂CO₃

0 HiI NCQCB₂CCl₃

IVb

IVa

909847/0711

Λ 4 * «I MK · · «· f I

^Jj Il If Mt · · ·

Eine Menge vtn 9,9 g rohes dl-Trans-S-amino-^-hydroxycyciopenten (hergestellt wie in Beispiel 3a) wird in 75 ml Wasser gelöst und die Mischung wird mit 10,6 (100 mMol) Natriumcarbonat behandelt. Die Mischung wird sodann in einem Eisbad auf weniger als 10 C gekühlt und man behandelt tropfenweise unter heftigem Rühren mit 10,6 (50 mMol) Trichloräthylchlorameisensäureester während 30 Minuten. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung mit kalter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wässrige Mischung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich in Vakuum eingedampft, wodurch 13*2 g eines braunen Oeles zurückbleiben. Das OeI wird über 750 g Lithiumdioxid chromatographiert und man elüiert mit Aceton-Methylenchlorid im Verhältnis 10:90. Fünzig ml Fraktionen werden gesammelt. Das Produkt tritt in den Fraktionen 55-85 auf, wie es sich auf Grund von Dünnschichtchrornatographie herausstellt. Einengen dieser Fraktionen ergibt 5,0g Trans~3-amino-4~hydroxy-cyolopenten-N-trichloräthyl-urethan aus kristallinem Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 100-103 C.

Die analytischen Werte waren die folgenden: NMR (CDCl₃₅ h): 1,9-3,1 Cm, CH₂), U ,Ο-»* ,65 Cm, 3H), 4,74

Cs, OCH₂), 5,45-6,1 (m, CH=CH), 6,5-7,0

(NH).

TLC CSilikagel
60): Rf = 0,5 bei Verwendung eines Laufmittels

von Aceton-Methylenchlorid im Verhältnis

10:90.

- 55 -

909847/07*1

-.S=L =:- t -»— "Β

Beispiel 7a

Herstellung von dl -Trans -3 -amino -*i -hydroxy eyclopenten-N-trichloräthyl-urethan.

!Vb₁

Eine Ifenge von 13,55 g (50 nuMol) Trans-3-amino-4-hydroxycyciopenten-toiuolsulfonsäuresalz wird in 75 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1O₃6 g (10,0 mMol) Natriumcarbonat behandelt und man kühlt in einem Eisbad und fügt anschl5.essend tropfenweise 10,6 g C50 mMol) Trichloräthylchlorameisensäureester zu, während man heftig rührt. Nach 75 1-iinuten wird die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Methylenchlcrid verteilen gelassen. Die v.'ässrige Schicht wird abgetrennt und nochmals zweiir^al mit Hethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es bilden sich während des Einengens Kristalle von Trans-3-amino-^-hydroxy-cyclopenten-N-trichloräthyl-urethan. Diese Kristalle werden dreimal gesammelt und zwar werden die Kristalle jedesmal mit Aether gewaschen. Die erste Kristallfraktion V7og 6,12 g und zeigte einen Schmelzpunkt von 105,5-106⁰C. Die zweite Kristallfraktion wog 4,35 g und zeigte einen Schmelzpunkt von 105-106 C und die dritte Kristall-

- 56 -

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fraktion wog 1,28 g und zeigte einen Schmelzpunkt von 104-105⁰C.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 7, jedoch unter Anwendung des geeigneten halogensubstituierten Alkylhalogenameisensäureesters oder entsprechenden aktivierten Alky!carbonates, anstelle von Trichloräthylameisensäureesterj wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

dl-Trans-S-amino-^-hydroxy-cyclopenten-N-t-butyl-

urethan _E

dl-Trans-3-amino-¹?·-hydroxy-cyclopenten-N-p-methoxy--

benzyl-urethan,

dl-Trans-S-amino-^-hydroxy-cyclopenten-N-diphenylmethyl-urethan, und

dl-Trans-3-amino-'i-hydroxycyclopenten-N-[2-iod-

äthyl-urethan.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 7_S jedoch unter Verwendung von Benzyloxychlorameisensäureester, wird dl-Trans-3-(0-benzylcarbamoyl)-U-hydroxycyclopenten nach Chromatographie auf Silicagel mit 85% Hethylenchlorid/Aceton erhalten.

Die analytischen Werte waren die folgenden:

NMR (CDCl₃) = 2,1-2,9 Cm

3,8-4,6 (m, 3H), 5,02 (5,

OCH₂), 5,3-5,0 Cm, 3H), 7,22 Cs, Ph).

TLC:

Rf = 0,58 Cl5% Aceton/Methylenchlorid). In gleicher Weise wird auch das optisch aktive Cd) Trans-5-C0-benzylcarbajnoyl)-4-hydroxy-cyclopenten hergestellt, indem man das d-Ausgangsmaterial anstelle des racemischen Ausgangsmaterials verwendet.

- 57 -

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Beispiel 8

Herstellung von dl-2 ,2 ^-Trichloräthyl-cis-S-Cphthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat.

Ό
HII
NCOCH₂CCl₃

IVc

NOH

(C₆Hs)₃P CfNCO₂C₂H₅ )₂

"0
HiI
NCOCH₂CCl₃

Eine Menge von 11,75 g (42,8 nsMol) dl-Trans-3-amino-U-hydroxy-cyclopenten-N-trichloräthyl-urethan, eine Menge von 7,86 g (48,3 mMol7 N-Hyäroxypftc". ^linii; und eine Menge von 12,63 g (48,3 mMol) Triphenylphosphx.-; \w^.rden in 210 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der LCf₁ ,mg wird unter Rühren tropfenweise während 15 Minuten 9,21 $_ '53,1 mMol) Dxäthylazodicarboxylat zugegeben, während man ixe Temperaturen unterhalb 35 C unter Anwendung e5_npc Eisbades hältr Die Reaktionsmischung wird sodann während einer Stunde bei 25 C gerührt und anscaliessend engt man im Vakuum ein, indem man einen Druck von weniger als 25mm und eine Temperatur von ungefähr 30 C anwendet. Der- Rückstand wird

- 5 8 -

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mit ungefähr 100 ml einer Mischung von Essigsäureäthylester/ Skellysolve B im Verhältnis 10:60 behandelt und der Niederschlag an Triphenylphosphinoxid wird durch Filtration nach etwa 15 Minuten entfernt. Der Rückstand wird auf den Kopf einer mit 1 kg Sllicagel 60 gepackten Kolonne aufgebracht, welche mit 3 Liter j~~igsäureäthylester/Skellysolve B 40:60 und anschliff end 50:50 eluiert wird. Es werden dreihundert ml Fr. . tionen gesammelt. Die Fraktionen 14-19 enthielten dac ;eine dl-2 ,2 ^-Trichloräthyl-cis-S-C-ohthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbainat, wie es sich auf Gru. ;d der Dünnschichtchromatographie herausstellte. Beim Einengen ergaben sich 6,24 g Kristalle einer ersten Kristallfraktion mit einem Schmelzpunkt von 138,5-139,5⁰C, 2,3 g einer zweiten Kristallfraktion mit einem Schmelzpunkt von 138,5-139,5°C und es blieb ein Rückstand von 2,13 g beim Eindampfen zur Trockenen. Die Fraktionen 20-24 zeigten auf Grund der Dünnschichtchromatographie, dass sie eine stärker polare Verunreinigung enthielten. Diese Fraktionen wurden mit den 2,13 g des Rückstandes der obigen Fraktionen vereinigt vnd chromatographierte nochmals über 750 g Silicagel 60, indem man mit Essigsäureäthylester/Benzol (10:90) extrahierte . Es wurden dreihundert ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8-13 enthielten auf Grund der Analayse der Dünnsehichtchromatographie das erwünschte Produkt. Einengung dieser Fraktionen ergab zwei v/eitere Kristallfraktionen von dl-2,2,2~^vrichloräthyl-cis-5-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-1-carbamat von 2,7 5 g und 2,62 g und die Schmelzpunkte waren 138^5-139,5 und 137,5-138,5°C. Die Totalausbeute war somit 14,41 g.

Die analytischen Vierte waren die folgenden:

- 59 -

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IHI ...»«I

ii · ·

NMR CCDCl₃, S): 2,65-3,0 Cm₅CH₂), 4,77 Cs, OCH₂) 4,7-5,2

Cm,2H), 5,7-6,1 Cm, CH=CH), 6,35-6,37 CNH), Cs, ArH),
TCL CSilicagel

60): Rf = 0,55 unter Verwendung von Essigsäure

äthylester/ Skellysolve B 40:60 und Rf -0,47 bei Verwendung von Essigsäur-eäthylester-Benzol ClO: 90) als Laufmittel.

Die Elementaranalyse berechnet für C-gH- Cl N O₁. ergab die folgenden Werte:

Berechnet: C, 45,79; H, 3,12; W, 6,68; Cl, 25,35 Gefunden: C, 45,92; H, 3,13; N, 6,62; Cl, 25,47.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise vie in Beispiel δ, jedoch unter Anwendung der geeigneten dl-Trans-3-amino~4~hydroxycycloperiten-li-halogenalkyl-urethane anstelle von dl-Trans-3-amino-4-hydroxycyclopenten-H-trichlcräthylurethan werden die folgenden Verbindungen erhalten:

dl~Butyl-cis-5-Cphthalimidoxy)~2~cyclopenten-l~ carbainat,

dl-p-Methoxybenzyl-cis-5- Cphthaliinidoxy) -2-cycloperiten-1-carbajnat,

dl-UiphenyImethyl-eis-5-(phthaiimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat.

Unter* Anwendung der gleichen Verfahrensvzeise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der geeigneten H-Hydroxyphthaliinide und K-Hydroxysucciniide anstelle von N-Hydroxyphthalxjnid werden die folgenden Verbindungen erhalten:

dl-C2,2 ₉2-Trichloräthyl)-cis-5-(3-nitrophthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat, dl-(2 _S2 ₉2-Trichloräthyl)-cis-5-(3-nitrophthal-

- 60 -

§09847/0711

imid)-2-cyclopenten-l-carbaniat, dl-(2 ,2 ,2-Trichloräthyl)-cis-5-(succinimidoxy)-^ 2-cyclopenten-l-carbarriat, und dl-(2,2₎2-Trichloräthyl)-cxs-5-C2,3-diniethylsuccinimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrenweise wie in Beispiel 8 jedoch unter» Verwendung verschiedener Alkylmethane und substituierte n-Hydroxyphthalxmide und n-Hydroxysuccinimide werden die folgenden Verbindungen erhalten:

dl-Benzyl(eis-5-C3-nxtrophthalimidoxy)-2-cyclopenten-1-carbamat, und

dl-p-Methoxybenzyl-cis-S-CU-methylphthaliniidoxy)-cyclopenten-1-carbamat.

Beispiel 9

Herstellung von dl-Benzyl-cis-5-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-car-barnat.

HO

Hf!
NCOCH₂CeH₅

IVe

NOH

(C₀Hs)₃P

C=NCO₂Et)₂ THF

H[I
NCOCH₂C₆H₅

909847/§7$1

t « · · t O t

• 4 · · · I

ill #4 44 44*

Eine Menge von 1,46 g (6,26 mMol) Trans-3-aminocyclopenten-N-benzyl-urethan, 1,12 g (6,88 mMol) N-Hydroxyphthalimid und 1,8 g (6,88 mMol) Triphenylphosphin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird tropfenweise während etwa 5 Minuten mit 1,32 g (7,6 mMol) Diäthylazodicarboxylat in 5 ml Tetr'ahydrof uran behandelt. Die anfänglich rote Lösung färbt sich etwa 10 Minuten nach Start der Zugabe gelb. Nach 16 Stunden wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, wobei man einen Druck von weniger als 25 mm und eine Temperatur von etwa 30 C anwendet. Anschliessend chromatographiert man über 150 g Silicagel. Die Kolonne wird mit 40 ml Eösagsaureathylesterbenzol (20:80) und anschliessend (25:75) eluiert. Fünfundzwanzig ml Fraktionen werden gesammelt. Es zeigt sich auf Grund der Dünnschichtchromatographie, dass die Fraktionen 13-20 das Produkt enthalten. Einengung dieser Fraktionen ergab 1,76 g dl-Benzyl-cis-5-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat in Form eines Oeles, welches beim Stehenlassen kristallisierte. Umkristallisieren aus 50%-igem Essigsäureäthylester in Hexan ergibt einen Schmelzpunkt von 120-122 C.

Die analytischen Werte waren die folgenden:

NMR (CDCl 3 &): 2,65-2,95 (m, CH₂), 4,8-5,10 (m, 2H), 5,15

(s, OCH₂), 5,65-6,1 (m, CH=CH), 6,1-6,4 (NH), 7,37 (s, ArH), 7,78 (s, 4, ArH). TLC (Silicagel

60): Rf = 0,65 unter Verwendung von Essigsäure

äthylester/Benzol (25:75) und Rf = 0,72 unter Verwendung von Aceton/Methylenchlorid (5:95) als Laufmittel.

Die Elementaranalyse für C_0nH₁₀N-O₁- ergab

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909847/6711

4 · lift

genden Werte:

Berechnet: C, 66,65; H, 4,79; N, 7,41.

Gefunden: C, 66,16; H, 4,84; Ν, 7,32.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wird das d~Benzyl-cis-5-(phthalimidoxy)-2-eyclopenten-l-carbamat hergestellt, indem man das d-Ausgangsmaterial anstelle der raceraischen Mischung anwendet.

Beispiel 10

Herstellung von dl-2 ,2^-Trichloräthyl-cis-S-(aminooxy)-2-cyclopenten-carbamat. NH₂NH₂H₂O

O Γ ^N0 ■

NCOCH₂CC]₃

Hi!
NCOCHsCCi₃

H₂NO

fl Ie

lud

Eine Menge von 7,42 g (17,67 mMol) an dl-2,2,2-Trichloräthyl-trans-5-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-i-carbamat in 65 ml Tetrahydrofuran und 65 ml Aethylalkohol gelöst. Die Lösung wird mit 0,94 ml Co,97 g, 19,44 jnHol) Hydrazinhydrat behandelt. Nach 10 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, wobei man einen Druck von weniger als 25 nun und eine Temperatur von ungefähr 30 C anwendet. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid behandelt und man filtriert

- 63 -

2918378

um das unlösliche Phthalhydrazid abzutrennen. Das Filtr-at wird in Vakuum eingeengt und es bleiben 6,B8 g dl-2,2j2-Trichioräthyl-cis-5-(aminooxy)-2-eyclopenten-l-carbaniat in Form eines Oeles zurück.

Die analytischen Daten waren die folgenden: NMR (CDCl ,&): 2,35-2,55 (m, CH ), 4.1-4,95 Cm, 2H) 4,73

Cs₅ OCH₉), 5,35-6,1 Cm, 5, NH₅ NH₃, (CH=CH). TLC Silicagel

60): Rf = 0,41 unter Verwendung von Methanol/Ben-

_f zol (5:95) und Rf = 0,41 unter Verwendung

von Essigsäureäthylester/Skellysolve B (40:

60) als Laufmittel.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 10, jedoch unter Anwendung anderer dl-Halogenalkyl-trans-5-Cphthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamate anstelle von dl-2,2^-Trichloräthyl-trans-S-Cphthalimidoxy)-2-cycloperiten-l--carbaniat werden die entsprechenden Halogenalkyl-cis-5-(a:ninooxy)-2-cyclopenten-l-carbamate erhalten.

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie 5.n Beispiel 10_s jedoch unter Anwendung von dl- oder d-Benzyl-

f cis-5-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat wird dl-

( oder d-3enzyl-cis-5-(aminooxy)-2-cyclopenten-l-carbamat er-

halten, wobei der Rf-Wert = 0,40 ist (Laufmittel 50% Essigsäureäthylester/Hexan) und der Rf-V7ert des Ausgangsmateriales ist 0,71.

Beispiel 11

Hersteilung von dl-2,2,2-Trichloräthyl-cis-[[[(ben-

zyloxy)carbonyl] amino] oxy] -2-cyclopenteri-l-carba-

mat.

j ÖÖ984?/»7*t

c» · » ·■■■ e - - ■* « ·

H₂NO

K[I NCOCH₂CCl₃

0 ii ClCOCH₂CgH₅

IIH.

CeH₅CH₂OCNO

HIi NCOCKaCCl₃

Hid

π se

Das rohe dl-2,2,2-Trichloräthyl~cis-5-aminooxy-2-cyclopenten-1-carbamat (1,6 mMol) , das in Beispiel 10 hergestellt wurde, wird in 10 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und man behandelt mit 0,34- g (2,0 mMol) Benzyloxychlorameisensäureester, gelöst in 2 ml Methylenchlorid. Nach 1,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in Wasser und Methylenchiorid eingegossen und man behandelt mit Arnmoniumchlorid bis saure Reaktion erreicht wird. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt_s wodurch 7 66 mg eines Oeles zurückbleiben. Das OeI wird über 55 g Silicagel 60 chromatographiert und mit Essigsäureäthylester/Skellysolve B im Verhältnis 40:60 eluier>t. Sodann werden ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 10-13 enthalten das Produkt, wie es sich auf Grund der Dünnschichtchromatographxe ergibt und sie werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch 535 g eines Rückstandes zurückbleiben. Nach Zugabe von Isopropyläther zum Rückstand und Kratzen kristallisiert das Material und man erhält dl-2,2^-Trichloräthyl-cis-C[[(benzyloxy)carbonyl]amino]oxy]-2-cyclopenten-l-carbamat mit einem Schmelzpunkt von 86-89°C.

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Die analytischen Resultate waren die folgenden: IiMR (CDCl₃₅S ): 2,2-2.9 Cm. 2H). 4,2-5,0 (m, CHIi₅ CHO) 4.67

Cs, OCH₂CCl₃), 5,16 (s, OCH^), 5,4-6,2 (in, CH=CH), 7,37 Cs₅ 0), 7,6-8,0 Cm, NH), 8,47 Cs, NH).
TLC CSilicagel

60): Rf = 0,73 unter Verwendung von Essigsäure

äthylester /Skellysolve E im Verhältnis 40:60 als Lauf mittel.

Unter Verwendung dei· gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 11, jedoch unter Anwendung von dl- oder CIR,5S)-Benzyl-eis-5-Caminooxy)-2-cyclopenten-l-carbonat als Verbindung der Formel IHd und unter Verwendung von 2,2,2-Trichloräthylchior—ameisensäureester anstelle von Benzyloxychlorumeisensäureester werden entspreehendürweise dl- oder d-Benzyl-cis[([2 2,2-trichloräthoxy)carbonyl)aminooxy]-2-cyclopenten-i-carbamat erhalten.

Die analytischen Daten waren die folgenden:

NMR (CDCl₃): 7,30 Cs,pH), 5,6-61 Cm, 2H), 5,10 (5, OCH₂), 44-5,0 Cm, 2H), 4,72 Cs. CCl₃CH₂), 2,4-2,8 Cm, 2H).

TLC: Rf = 0,83 unter Verwendung von 50% Essigsäureäthylester/Hexan .

Beispiel 12

Hersteilung von dl-Benzyi-cis-L(2-amino-3-cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat-

- 66 -

909847/Ö711

»Ill L B

2S18878

HhI

CeH₅CH₂OCNO

N-OCH₂CCl₃

NH₂

HIi
ONCOCH₂C₆H₅

I I lc

nib

a) Zink, Ammoniumchlorid, Methanol Verfahren: Eine Menge von 21,32 g (50,H mMol) dl-2,2 ,2-Ti-ichloräthyl-cis-[[[Cbenzyloxy)carbonyl]amino]oxy]-2-cyclopenten~l-carbonat wird in 425 ml Methanol gelöst und die Lösung wird mit 21,3 g (325 mMol) Zink und 10,7 g (200 ir.Kol> Ammoniumchlorid behandelt. Die so erhaltene Mischung wird heftig während 60 Minuten gerührt und nach dieser Zeit zeigt sich auf Grund der Dünnschichtchroraatogr-aphie, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktion läuft mild exotherm ab und die Temperatur erhöhte sich im beschriebenen Ansatzjnassstab von 25 C beim Beginn der Reaktion auf einen Maximalwert von 35 C. Die Reaktionsmiscnung wird sodann filtriert und das Filtrat wird im Vakuur,. eingeengt. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit etwa 200 ml 5%-iger wässriger Natriumbisulfatlösung gewaschen und die Waschlösungen werden zum Rückstand der Methanolabdampfung zugesetzt. Die so erhaltene wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlcx^idschicht V7xrd abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung basisch auf pH 8 gestellt und sodann mit 4 g Natriumcyanid behandelt und die so erhaltene Lösung wird drei-

- 57 -

I · ft f *

ft ti c < i *

mal mit je etwa 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. % Die vereinigten Methylenchloridlösungen v/erden über Natrium- | sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 9,6 g | (77%) Benzyl-cis-[(2-amino-3-cylcopenten-l-yl)oxy]carbamat in Form eines Oeles erhält.

Die Analysenwerte waren die folgenden: MMR (CDCl₃, o): 2,2-2,7 (m, 2H), 3,6-5,5 (in) , 5,08 (s, OCH₂),

5,5-5,9 (m, CH=CH), 7,28 (s, 5Ar-H). TLC (Silicagel

60): Rf - 0,42 unter Verwendung von Ammoniumhy

droxid-Methanol-Methylenchlorid im Verhältnis 1:10:90 als Laufiriittel.

Aus der Reaktion werden Zi^kkomplexe des Produk- ■, tes dl-Benzyl-cis-[C2-amirio-3-cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat erhalten, welche in Methanol und den meisten anderen organi- I sehen Lösungsmitteln unlöslich sind. Sie können in wässrigen | Säuren gelöst werden. ζ

Die Verbindung bildet bei basischen pH-Werten star- '* ke Komplexe mit Zink. Das Produkt kann aus der wässrigen Phase nur extrahiert werden, wenn die Komplexe aufgebrochen werden . Das Aethylendiamintetraessigsäurenatriumsalz ist dafür ebenso geeignet aber· nicht in so guter Weise, wie Natriumcyanid.

b) Zink Ammoniumchlorid, Methanol, Natriumhydroxid Aufarbeitung.

Die Zink, Amnioniunichlorid Reduktion in Methanol wird wie im obigen Schritt (a) mit einer Menge von 17,67 JiJ-iol dl-2 ,2 ₃2-Tr-ichloräthyl-cis- [[C(benzyloxy)carbonyl] amino]oxyj-2-cyclopenten-l-carbamat ausgeführt. Nach Extraktion der sauren wässrigen Lösung zur Entfernung des Dichlor-

303847/0711

• ·

nebenprodukten wird, die wässrige Phase auf pH IU basisch gestellt , indem man Natriumhydroxid anwendet und Eis verwen, det, um die Mischung kühl zu halten. Bei pH 8-10 bildet sich ein voluminöser Niederschlag an Zinkhydroxid aber dieser löst sich bei höheren pH-Werten wieder auf und es bleibt das Zinksalz des erwünschten Produktes zurück. Dieses Salz ist Unlöslich in den meisten Lösungsmitteln mit Ausnahme wässriger Sauren. Der so erhaltene Niederschlag wird filtriert | und getrocknet. Das Zinksalz von dl-Benzyl-cis-[(2-amino-3-cyclopenten--l-yl)oxy]carbamat wird in der minimal möglichen Menge Amrnoniumchlorid gelöst, die notwendig wird, Um die Lösung zu bewirken. Sodann wird gefriergetrocknet und der Rückstand wird in Beispiel 13a weiterverwendet.

c) Zink, Methansulfonsäure, Methanol Verfahrensweise.

Eine Menge von 10 g (23 ,B mMol) dl-2,2,2-Trichloräthyl-cis-[[[Cbenzyloxy)carbonyl]amino]oxy~2-eyclopenten-1-carbainat wird in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 10 g (154 mMol) Zinkstaub behandelt. Zu dieser Mischung werden während 25 Minuten unter heftigem Rühren 4 ml Methansulf onsaure zugefügt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Reakt5.on in weniger als einer Stunde abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert und die Zinkfeststoffe werden mit Methanol ausgewaschen. Das Filtrat und die vereinigten Waschlösungen werden sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand w5.rd direkt in Beispiel 13 weiterverwendet.

d5 Zink, Essigsäure, Wasser Verfahrensweise.

Eine Menge von 1,0 g (2,35 mMol) dl-2,2,2-Trichloräthyl-cis-[[[(benzyloxy)carbonyl]amino]oxy]cyclopenten-1-

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carbanat wird in 10 ml Essigsäure-Wasser im Verhältnis 9:1 gelöot und die Lösung wird mit einer Gesamtmenge von 1,0 g (15,U mMol) Zink zugegeben in fünf gleichen Portionen in M5 minütigen Intervallen behandelt. Nach Ablauf einer gesamten Zeitspanne von 6 Stunden nach der ersten Zugabe zeigt die Dünnschichtchromatographie, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat wird zwischen 5%-iger Natriumbisulfatlösung und Methylenchlorid verteilen gelassen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und man stellt mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung basisch auf pH 9-10, indem man Eis anwendet, um die Mischung kühl zu halten. Die so erhaltene wässrige Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 516 rag (88%) dl-Benzyl-cis-[(2-amino-3-cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat in Form eines Oeles zurückbleiben.

In den Essigsäure-Versuchen scheint Aremoniumhydroxid geeignet zu sein, um die Zinksalze aufzubrechen. Ammoniumhydroxid ist jedoch nicht ausreichend für die Produkte aus den Verfahrensweisen 12(a) und 12(c).

Beispiel 13

Herstellung von dl-Benzyl-cis-(2-phthalimid-3 (cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat (30)

0,

CeH₅CH₂OCNO

1! Ib

C₆H₅CH₂OCNO

- 70 -

ilia

909847/D7I1

Ca) eine Menge von 11,6 g (15,6 mMol) rohem Ben zyl-cis-C [2-amino-3-cyclopenten-l-yl)oxy3carbainat aus Schritt 34, Verfahren Ca) wird in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu diesem werden 11,5 g (58,3 mMol) 2-Methoxycarbonylbenzoylchlorid, gelöst in 2 50 ml tetrahydrofuran

. und 31 ml (23,5 g, 232 mMol) Die Reaktionsmischung wird während 72 Stunden auf 50°C aufgewärmt und nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatcgraphie, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureäthylester und Ammoniumchlorid verteilen gelassen. Die Essigsäureäthylesterschicht wird abgetrennt und mit 5%~iger Natriumbisulfatlösung und Vtfasser gewaschen und man trocknet über Magnesiumsulfat, Einengung der Essigsäureäthylesterlösung im Vakuum ergibt 22,9 g eines rohen Rückstandes. Der Rückstand wird über 2 kg Silicagel 60 chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylestar/Skellysolve B im Verhältnis von 40:60 eluiert. Vierhundert ml Fraktionen werden gesammelt, nachdem man einen Vorlauf von 2 1 ablaufen gelassen hatte. Das Produkt befindet sich in den Fraktionen 16-24, wie dies auf Grund der Dünnschichtchromatographie ersichtlich ist. Einengen dieser Fraktionen ergibt 13,15 g (75%) an dl-cis-[2-Phthalamid-3-(cylcopenten-yl)oxy]carbamat.

Die analytischen Werte waren die folgenden: NMR, (CDCl₃ £»): 2,4-3,2 (m, CH₂) 4,5-5,5 (m, 4), 5,00 Cs,

₂), 5,5-6,2, (m, CH=CH), 7,27 (s, 5ArH), 7,5-8,0 (m, 4ArH).
TLC (Silicagel

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909847/071*

60): Rf = 0,48 bei Verwendung von Essigsäureäthylester/ Skellysclve B im Verhältnis von UOrSO als Laufinittel.

Cb) Untier Anwendung der gleichen Verfahrensweise
wie in Schritt: Ca) der oben beschrieben wurde, wurden 17,67 niKol rohe Zinksalze von dl-Benzyi-cis-[C2-ainino-3-cylcopenten-l-jrDoxyjcarbaiaat verarbeitet und man erhält 3,23 g
C48%) Ausbeute an cis-[2-Phthalimid-3-cyclopenten-l-yl)oxyJ-earbaroat.

Cc) Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise

ν wie in den Schritten Ca) urd Cb), die oben beschrieben wurden, wurden unter Verwendung von 23,6 mMol dl-Benzyl-cis-[(2-ajnino-3-cyclopenten-l-yl) oxy] carbamate 6,91 g (77%) Ausbeute an dl-cis[C2-Phthalijnid-3-cyclopenten-l-yl)oxyjcarba- jr-.ai: erhalten.

Die beiden Stufen 12Cc) und 13Cc) sind die bevorzugte Verfahrensweise zur Umwandlung von dl-2,2,2-Trichloräthyl-cis-[f[Cbenzyloxy)carbonyl]amino]oxy]-2-cyclopentenl~car"-bajnat in dl-Benzyl-cis-[2-phthaliraid-3-(cylcopenten-ly1)oxy]carbamt.

Dürüberhinaus können dl- und d-cis-(2-Phthalimid-3-[cyclopenten-l-C2 ,2 ,2-trichloräthoxycarbonyDaminooxy] carbai?_;at hergestellt werden, indem man die Verfahrensweise
von Beispiel 13 anwendet, jedoch mit der Ausnahme, dass man dl- oder d-2,2^-Trichloräthyl-cis-tC2-amino-3-cyciopentenl-yl3oxy]carbamat anwendet. Diese alternativen Ausgangsmaterialien können hergestellt werden, indem man dl- oder d-Benzyl-cis-[ C Γ2 ,2 ^-trichloräthoxyicarbonyDami-nooxy] -2-cyclo- »^λ»»4-λ«_τ^ .^-.-λΚ--»«-»-*- (\^η^.^-*-ηΛ ι -t- α -ν ii/»ij>nij.i H^ "it BrcKi"ass2r~

stoffsäure gesättigtem Eisessig während 1 Stunde bei Zimmer-

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temperatur behandelt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt erhält, welches direkt wie oben in Beispiel 13 verwendet werden kann.

Die analytischen Resultate waren die folgenden: NMR CCDCl₃): 7,5-8,0 Cm,4H), 8,45 Cm₅NH)₅ 5,5-6,2 Cm, 2H), 4,3-5,5 Cm,4H), 4.69 Cs, CCi₃CH₂), 2,6-3,0 Cm, 2H).

TLC: Rf = 6_s67 unter Verwendung von Essigsäureäthylester/Hexan , 1:1.

Beispiel 14

Herstellung von CaS,5S und aR,5R)-2-[CBenzyloxy)-carboriylJ-S-oxo-a-phthalimid-S-isoxazolidin-essig

säure.

NCOCH₂C₈H₅

iila

CO₂H

lic

VIId

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Eine Menge von 10,0 g C26,5 mMol) an dl-cis-[2-Phthalimid-S-cyclopenten-l-yDoxyJcarbamat der Formel IHa wird in 250 ml Aceton und 180 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wird irdx 28 g (130 mMol) Natriumiodat und 100 mg Rutheniumchloridhydrat (1-3 HO) in 5 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird heftig während 1 Stunde gerührt. Nach etwa den ersten 15 Minuten tritt eine leichte exotherme Reaktion auf« wodurch die Temperatur von etwa Zimmertemperatur ( f*->23°C) auf etwa 35 C ansteigt. Die Reaktionsmischung wird sodann bei -\30mm und bei einer Temperatur von <^3 0 C eingedampft, um in Aceton zu entfernen. Der wässrige Rückstand wird sodann zwischen Essigsäureäthylester und VJasser verteilen gelassen, welcher mit ungefähr 10 ml IM Schwefelsäure angesäuert wurde. Die wässrige Schicht wird rbgetrennt und zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden mit gesättigter !"atriumchloridlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Druck von weniger als 30mm und eine Temperatur von weniger als 30 C anwandte und wobei ein glasiger Schdum zurückblieb. Der Rückstand wird über 1 kg CC-4 Silicagel chromatographiert, indem man mit einem linearen Gradienten eluiert, der hergestellt wird, unter Verwendung von 5 1 Essigsäureäthylester/Skellysolve B (40:60) und 5 1 Essigsäureäthylester/Skellysolve B (80:20). Die Fraktionen (400 ml) 16-19 ergaben eine Ausbeute von 7,48 g einer im wesentlichen reinen (a5,5S und 2R,5R)-2-[Benzyloxy)-carbonyl]-3-οχο-α-phthalimid-5-isoxazolin-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 113-116°C (aus Aethanol).

Die Analysenresultate waren die folgenden:

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r *■ λ c

NMR d -Aceton S ): 3,16 Cd, = 7,5„ CH₀), 5,25 Cs, OCK.), b ZZ

5,1-5,7 Cm, 2), 7,39 Cs. 5). 7,92 Cs,4). Die Elementaranalyse berechnet für C^-H_n-N₀O_n er-

Zx Xb Z ο

gab die folgenden Werte;

Berechnet: C, 55,43; H, 3,80; N, 6,60.

Gefunden! C, 58.7?,. H₉ 3,80; N₉ 6,53.

Die Fr-aklirs 14 ergab 0,93 g 2-[2CBenzyloxy)-carbonyl] -3-0X0-4--^.tnalimid-5-isoxazolidin-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 160-162 C (aus Essigsäureäthylester/ Hexan,1:1),

Die analytischen Werte waren die folgenden: NMR dg-Aceton S): 3,06 Cd, J = 5,5, CH₀), 5,38 Cs, OCH₂),

5,1-5,8 Cm,2), 7,%5 Cm, 5), 7,88 Cs, 4).

Die Elementaranalyse berechnet für C_0nH_n-N₀O₀.H_o0

ZX Xd Zo Z

ergab die folgenden Werte:

Berechnet: C, 57,01; H, 4,10; N, 6,33.

Gefunden: C, 57,24; H, 3,98; N, 6,45.

Eine Mischung der beiden Säuren wurde in der Fraktion 15 gefunden.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensv7eise wi*s in Beispiel 14, jedoch unter Anwendung von dl- oder d-cis-C2-Phthalimid)-3-[cyclopenten-l(2,2 ^-trichlcräthoxycar-

ι -„.n \ : ^ .1 w~ u _Α^ν ü ι χ f c co * a ο cn\₌o

uuiiyx /ctiiixiiouAy j uaruamaL ,«li-jjctx u iiictii \uj _;jo uiiu <-xi\ , Cvi\/ ""t. — [(2,2 ,2-trichlorä::hoxy)carbonyl] -S-oxo-a-phthalimid-S-isoxazolidin-sssigsäure in 57%-igor Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von ?08-210°C.

Die analytischen Resultate waren die folgenden: NMR (Aceton-dL): 3,27 Cd, J - 7,5 Hz, CH₀), 4,92 Cs, CC1„-

D L O

nti \ r ι r η J οιτ\ τ η ι t ~ η\ι\

TLC: RF = 0,41 (A IX).

Äthylacetat

2,2,4-Trimethylpentan

Wasser

Essigsäure - 75 -

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Die Elementaranalyse berechnet für C₁J ,Cl N O.

Xd XX 3 Z 8

ergab die folgenden Werte:

Berechnet: C, 41,27; H, 2,38; H, 6,02.

Gefunden: C, 41,33; H, 2,36; M, 6,04.

Die Isomeren C4S,5S und 4R,5R)-2-[(2,2,2-Trichloräthoxy)carbonyl3-3-oxo-4~phthalimid-5-isoxa55olidin-essigsäuren v/erden ebenso in 22%-iger Ausbeute gebildet.

Die analytischen Werte dafür waren:

NMR (Aceton-d-): 3,10 (d, J = 5,5 H_, 2H), 5,08 (5, CCl₀, ο ο 3

CH₂), 5,1-5,8 (m, 2H), 7,90 (s, 4H).
TLC: Rf = 6,52.

Beispiel 15

Herstellung Von (a5,5S und aE,5R)-3-0xo-ct~phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure.

CO₂H

CO₂H

I Ic

Hb

Eine Menge von 7,48 g (17,6 mKol) CaS₃5S und aR, -2-CCBenzyloxy)carbonyl]-3-oxo-a-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure wird in 150 ml Essigsäureäthylester und 75 jnl 9S%-igeji! Aethanol gelöst. Die Lösung V7xrd mit 1,5 g Palladium schwarz behandelt und man hydriert bei 25 C und 1 At-

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mosphäre Druck. Die Reaktion wurde nach 165 Minuten abgebrochen und man filtrierte und das Filtrat wurde direkt für die Herstellung von (ccS,5S und aR,5R)-3-Oxo~a-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure verwendet.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben, wurde in einem v/eiteren Ansatz das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch man (aS,5S und aR,5R)~ S-Oxo-ct-phthalimid-S-isoxazolidin-essigsäure als Rückstand erhielt.

Die Analysenwerte waren die folgenden: NMR (CD OD,S): 2,92 (teilweise gesplittetes d, CH ), 5,1-

5,7 (m, 2), 7,85 (s, '} ArH). TLC (Silica-

gel 60): Rf = 0,36 unter Verv/endung der überstehenden Phase von PJssigsäureäthylester-Essigsäure-Cyclohexan-Wasser im Verhältnis (9:2:5:10) als Laufmittel. Im gleichen System zeigt das Ausgarigsinaterial einen Rf-Wert von 0,46.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 15 unter Anwendung der dl oder d Isomeren der Formel VIIId erhält man jeweils die dl oder d Isotricholomsäurephthalimide der Formel VIIc in Form eines x^eissen Schaumes mit einem Rf-Wert von 0,54 bei der Dünnschichtchromatographie (Rf-Wert des Ausgangsmaterials = 0,64).

NMR (Aceton-d_): 9,1 (s, CO₀H), 7,83 (s, 4H), 5,0-5,8 (m, b i

2H), 2,95 Cm, 2H).

Alternativerweise kann die Benzyloxycarbony!gruppe aus der Verbindung der Formel lic entfernt werden, um die Verbindung der Formel Hb herzustellen (oder VIId in

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VIIc überzuführen), indem man Säure anwendet» Beispielsweise wird eine Menge von 425 mg (1 mMol) der Verbindung der Formel lib in 5 ml Eisessig gelöst und man erhält eine Stickstoffatomosphäre aufrecht und es wird trockene Bromwasser-Btoffsäure in die Reaktionslösung während 10 Minuten eingeleitet. Nachdem man 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat, wird die Lösung eingeengt und man chromatographiert über 50 g CC-4 Silicagel mit 70% Essigsäureäthylester/Hexan. Dieses Verfahren ergibt 170 mg (59%) eines Produktes, das identisch ist, zu dem Produkt aus hydrierenden Spaltung (auf Grund der Kernresonanzspektrometrie und der Dünnschichtchromatographie). Andere Säuren und Lösungsmittel, wie z.B. HBr/CH„N0 , HBR/CH Cl und Trifluoressigsäure können ebenso angewandt werden.

Beispiel 16

Herstellung der Benzhydrylester der (aS,53 und aR, 5R)-S-Oxo-a-phthalimid-ö-isoxazolidin-essigsäure.

0,

CO₂H

CO₂CH(CeHsJa

Ub

la

Eine Menge 5,2 g (26,5 mMol) Benzophenonhydrazon wurde in 125 ml Aethyläther gelöst. Die Lösung wird mit 10g

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I · Il

11 ) I I J

Natriumsulfat, 11,Ig (51 inMol) gelbem Qüecksilberöxid *.tnd 0,2 ml gesättigter Caliumhydroxidlösung in Aethylalkohol behandelt. Die Reaktionsmischung wird während 60 Minuten gerührt und die so erhaltene tief bur&underröte Mischung wird filtriert. Die so erhaltene Lösung wire¹ direkt der Reaktionslösung zugesetzt, in welcher 17,6 mMoi (cxS,5S und ccR, 5R)-3-Oxo-a-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure hydriert worden waren. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Reaktion nach weniger als 1 Stunde vollständig ist. Die Reaktior'Slösung wird sodann mit ausreichenden Mengen 3N Chlorwasserstoff säure behandelt, während man heftig rührt, um den Ueberschuss der burgunderrot gefärbten Diazoverbindung zu zerstören. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum eingeengt, wobei man einen Druck von weniger als 30mm und eine Temperatur von weniger als 30°C anwendet und man chromatographiert über 500 g .CC-U Silicagel und eluierte mit Essigsäureäthylester-Toluol im Verhältnis 40:60. Zweihundert ml Fraktionen wurden gesammelt. Die Benzhydrylester der (aS,5S- und aR,5R)-3-oxo-phthalimid-5-isocazolidin-essigsäuren befanden sich in den Fraktionen 10-14 und man erhielt eine Ausbeute von 3,05 g (38%).

Die analytischen Daten waren die folgenden: NMR (CDCl₃ δ ): 2,75 Cd, J = 11,5, CH₃), 5,15-5,7 Cm, 2) ,

6,93 Cs, CH (C₆Hg)₂), 7,18 (s, CgH₅), 7,28

Cs, C₅H₅), 7,5-8,0 (m, 4, ArH). TLC(Silicagel
60): Rf = 0,42 unter Verwendung von Essigsäure-

äthylester-7Toluol im Verhältnis 40:60 als

Laufmittel.

VIId . Das isomere Produkt der Verbindung zeigt einen

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Rf-Wert von 0,59 ira gleichen System.

Unter Verwendung einer· Verfahrensweise , ähnlich der Verfahrensweise von Beispiel 13, jedoch unter Ersatz von RN₇ durch Diphenyldiazojnethan - wobei R eine Methylgruppe , eine A.ethylgruppe, eins Benzylgruppe und ähnliches bedeuten kann, werden die entsprechenden Ester der Formel Ub erhalten. Bei diesen stärker reaktiven Alkyldiazoverbindungen ist es wirksamer, die Säure der Formel Hb in elnejii nicht protischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, anstelle von Aethanol zu behandeln.

Aiternativerweise können die Ester Jer Formel Hb durch Alkylierung der Säure in Base mit einem reaktiven Alk— kylierungsjnlttel hergestellt v/erden. Beispielsweise kann eine Menge von Ö7 mg (0,3 mMol) der Verbindung der Formel Hb iii 3 ml trockenem Acetonitril unter Stickstoff mit 50 ,ul Diisopropyiäthylainin und 60 irg p-Methoxybenzylbromid behandelt v/erden. Nach 15 Stunden wird die Lösung zwischen Essigsäureäthyiester und Wasser verteilen gelassen und die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 50% Essigsäureäthylester/Hexan ergibt 55 mg (45%) des p-Methoxybenzylesters.

Die analytischen Daten waren die folgenden:

NMR (CDCl₃): 7,81 (m, 4H). 7,05 (Α^,ΐίΗ), 5,1-5,7 (2H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H, CH₀O), 2,81 (d, J = 7,5 H₃, 2K).

Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen, jedoch unter Verwendung der dl- oder d-Isotrichoiomsäurephthalimide der Formel VIIc anstelle der Verbindungen der Formel lic erhält man jeweils die dl- bzw. d-Isotricho-

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lomphthalimidester der Formel VIIIb.

Beispiel 17

Herstellung von dl-Trans-3-phthalimid-Η-fluor-

methansulfonyloxycyclopenten

Ein Menge von 5 g (21,8 mMol) 4-Hydroxy-'*-phthalimidcyclopenten und 1,72 g (21,8 mMol) Pyridin v/erden in 6 ml Kethylenchlordd gelöst und die Lösung wird tropfenweise
während 40 Minuten zu einer eiskalten Lösung von 4,Og
(21,3 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 15 ml Methylenchlori-d unter einer Stickstoff atmosphäre unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird während weiteren 15 Minuten gerührt und sodann wäscht man mit Wasser und trocknet und engt
schliesslich mit Methylenchloridlösung ein, wodurch dl-Trans-3-phthalimid-¹!-triflucrmethansulfonyloxycyclopenten zurückbleibt .

Beispiel 18

Herstellung von dl-Benzyl(cis-[(2-phthaliniid-3-

cylopenten-yl)oxy]carbamat.

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\ / Ii fi \ /

Eine Menge von 21,8 mMol dl-Trans-3-phthalimid-4-trifiuormethansulfcnyloxycyclopenten wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird mit 2~!. ,8 mMol Caliumsalz des N-Hydroxy-benzylurethans behandelt. Nachdem man
24 Stvnden unter einer Stickstoffatomosphäre gerührt hat,
wird die Reaktiorsmischung mit 5%-iger vzässrlger Natriumbicarbonatlösung α.Λ Wasser extrahiert und trocknet. Abdestillieren des Methylenchlorids ergibt einen Rückstand, welcher über Silicagel chromatographiert vxird, Indem man mit Essigsäureäthylester/Skellysolve B im Verhältnis 40:60 eluiert-Nach Einengen der Fraktionen, welche auf Grund der Dünnschichtchromatographie das erwünschte PrOdukt enthalten,
wird d-Benzyl-cis-[ C2-phthal5.mid-3-cyclopenten-yl)oxy]carbamat erhalten.

Herstellung optisch aktiver- Isomeren Beispiel 17

Auftrennung von dl-Trans-S-amino-U-hydroxycyclo-

penten (5): in seine optischen Antipoden: Herstel-

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. , ■.■-!-»--■--π—ι-

ι ■ ■ « cat« * * ι

it*

lung von (+)-Deoxycholat 6b und (-) Tartrat 6c. H₂

1. Deoxycholsäure

^0H 2. Amberlit IRA-HOO

3. L(+) Weinsäure

IVb

HO H

COiH

IVb-

IVb.

1) Eine Menge von 49,5 g (0,50 Mol) von dl-Trans-P-amino-hydroxycyclopenten gelöst in etvra 100-200 ml Methanol und 98 g (0,25 KoI) Deoxycholsäure gelöst in etv?a 200 bis 300 ml Methanol werden gemischt und man lässt während mehreren Stunden kristallisieren. Die Kristalle von Trans-3-"ajnino-4-hydroxycyclopsnten werden durch Filtration gesammelt und man wäscht dreimal mit kleinen Portionen Methanol. Man erhält so 105 g Trans-S-amino-'i-hydroxycyclopentcindeoxycholat in Form von hell-beigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 195-197°C (Zersetzung). Die Mutterlaugen werden für den Schritt 2 aufbewahrr.

2) Eine Menge von 500 ml Amberlite IRA-UOO (ChIo-

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ridform) wird in einen 600 ml Glass int ertrichter eingefüllt und man wäscht sechsmal mit 200 ml Portionen IK Natriumhydroxid, i—ras*, dreimal mit ■ ■?■ ^. ' .*. . . 200 ml

^ 200 ml Portionen Portionen von Wasser, dreimal mit/Methanol, Eine Menge von

250 ml dieses Harzes in der Hydroxylform und die Mutterlaugen aus dem obigen Schritt 1 werden vermischt und man rührt während 2 Stunden unter- einer Stickstoffatomosphäre. Die Mischung wird sodann auf den Kopf einer Chromatographiesäule , die mit weiteren 250 ml Harz in Methanol gepackt ist, aufgebracht. Die Kolonne wird mit Methanol eluiert, indem man ■*■ 250 ml Fraktionen sammelt. Das Produkt ist auf Grund der Resultate der Dünnschichtchromatographie in der Fraktion Nr. 106 anwesend. Eindampfen dieser Fraktionen ergibt 32 g ( 3R₅ ¹JR) ~ 3-Amino-¹*-hydroxy cyclopenten.

Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel 60 ergibt einen Rf-Wert von .0,2¹J unter Verwendung eines Laufraittels aus Ammoniumhydroxid-Methanol-Methylenchlorid im Verhältnis 1:20:80. Der Nachweis erfolgte mittels Sprühung mit Caliumpernianganat.

3) Der Rückstand aus dem obigen Schritt 2) wird in 300 ml 95%-igem Aethanol gelöst und die Lösung wird mit einer Lösung aus 37,5 g (0,25 Mol) L-( + )~V7einsäure, gelöst in 300 ml 95%-igem Aethanol, vermischt. Die vermischten Lösungen werden mit bereits vorher an die optischen Antipoden aufgetrenntem SaIs angeimpft. Hach 2-3 Stunden werden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet. Es V7erder: so 5¹I ,^ g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von QU bis 86°C erhalten. Die Kristalle werden aus 700 ml 95%-igem Aethanol umkristallisiert. In dieser Weise erhält man 18,5 g kristallines (3Rj¹IR)-3-Amino-¹}-hydroxycyclopenten L(O— Weinsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 86,5-88,5 C und

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einer optischen Drehung von [a]^_7n = 37,8° (c = 3,2Oin Methanol)

570

U) Eine Menge von 200 ml Amberlite IRA-400 CHy-U-iOxylform) und 300 ml Methanol wurden zu 25 g aufgetrenntes Weinsäuresalz aus Schritt 3) zugefügt« Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde gerührt. Sodann werden weitere 100 ml Amberlite lRA-400 (Hydroxylform) in eine Chromatographiekolonne eingefüllt und die obige Mischung des Weinsäuresalzes, Amberliteharzes und überstehende Methanollösung wurden auf den Kopf aufgegeben. Das Methanol wird aus der Kolonne abtropfen gelassen und es wird frisches Methanol durchgeleitet, bis eine Totalmenge von 1500 ml Methanol gesammelt wird. Die Methanollösung wird sodann im Vakuum eingedampft, wodurch 10,18 g kristalliner Rückstand, nämlich (3R,UR)-3"Amino-4-hydroxycyclopenten mit einem Schmelzpunkt von 67-75 C und einer optischen Drehung von [α]573 = -139? (c = 1,0, MeOH) zurückbleiben.

Beispiel 20

Herstellung von (lR,5R)-2,2^-Trichloräthyl-ö-hy- ' droxy-2-cyclopenten-l-carbamat

B \Λ^H11

ClCOCH₂CCI₃ * ^NCOCHaCCi₃

Na,CO₃ ^H°

(⁺) IVb (+) iva

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Eine Menge von 10,18g(103 inMol) rohres (3R,4R)-3-Amino"4-hydroxycyclopenten (hergestellt wie in Beispiel 19, Schritt 4) wird in 75 ml Wasser gelöst und die Mischung wird mit 10,6 g ClOO mMol) Natriumcarbonat behandelt. Die Mischung wird sodann mit einem Eisbad auf weniger als 10⁰C abgekühlt und man behandelt tropfenweise unter heftigem Rühren mit 24 g (110 mMol) Trichloräthylchlorameisensäureester während einer Zeitspanne von 30 Minuten. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und die gesammelten Feststoffe werden gründlich mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen erhält man 22,43 g (lR,5R)-2,2,2-Trichloräthyl-5-hydroxy-2-cyclopenten-1-carbamat in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 82-84 C. Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Isopropyläther-Skellysolve B ergibt ein Material mit einem Schmelzpunkt von 87-87,5 C und einer optischen Drehung von [cc3.-92° (C = 0,14, MeOH).

Die Dünnschichtchromatographxe auf Silicagel 60 ergibt einen Rf-Wert von 0,5 in Aceton-Methylenchlorid 10:90 als Laufmittel.

Beispiel 21

Herstellung von (IR,5S)-2,2^-Trichloräthyl-ö-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat.

HO

Hl/ NCOCHaCCI₃

NOH

(+) IVa

(CaH₅J₃P

(= WCO₂ C₂H₅J₂ THF

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HlI N^rOCH₂CCl₃

(+) Il le

Eine Menge von 21 g (76,5 mMol) ClR,5R)-2,2 ,2-Trichloräthyl-S-hydroxy-2-cyclopenten-l-carbamat, 13,76 g (84,4 mMol) N-Hydroxyphthalimid und 22,1 g (84,4 mMol) Tripheny!phosphin werden in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wird unter Rühren tropfenweise während 15 Minuten 16,12 g (92,6 mMol) Diäthylazodicarboxylat zugegen, während man die Temperatur unterhalb 35 C unter Anwendung eines Eisbades hält. Die Reaktion \<rivd sodann während 1 Stunde bei 25°C gerührt und anschliessend engt man im Vakuum bsi einem Druck von weniger als 2 5 jp:i und bei einer Temperatur von ungefähr 30°C ein. Der Rückstand wird mit ungefähr 100 ml Essigsäureäthylester-Skellysolve B im Ver-₍ Λ hältnis 10:60 behandelt und das abgeschiedene TriphenyIp OSes '

phinoxid wird durch Filtration nach etwa 15 Minuten abgetrennt. Oer Rückstand wird auf den Kopf einer mit 2 kg SiIicagel 60 gepackten Kolonne aufgetragen, welche mit 3 Liter Essigsäureäthylester/Skellysolve B im Verhältnis 40:60 und anschliessend im Verhältnis 50:50 eluiert wird. Es v/erden 300 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 19-27 enthalten das reine (IR,5S)-2,2^-Trichloräthyl-cis-S-iphthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbamat, wie es sich auf Grund der Dünn-

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schichtchromatographie zeigt. Beim Einengen erhält man 26,9 g ClR,5S)-2 ,2 ,2-Trichloräth.yl-5-Cphthalimidoxy)-2-cyclopenten-1-carbamat mit einem Schmelzpunkt von 117-118 C und einera optischen Drehvermögen von [α] = -26 MeOH),

CC = 0,56,

Beispiel 22

Herstellung von (IR,5S)-2 ,2,2-Trichloräthyl-5-(aminooxy)-2-cyclopenten-l-carbamat.

NH₂MH₂H₂O

HII

NCOCH₂CCl₃

I ! Ie

H₂NO

Eine Menge von 24,9 g (17,67 mMol) (IR,5S)-2,2,2-Trichloräthyl-5-Cphtha3.imidoxy ) -2-cyclopenten-l-carbamat wird in 230 ml Tetrahydrofuran und 230 ml Aethy!alkohol gelöst. Die Lösung wird mit 3,3 ml (3,4 g, 68 mMol) Hydrazinhydrat behandelt. Nach 10 Minuten bildet sich ein Niederschlag aus. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, wobei man einen Druck von unter 2S mm und eine Temperatur von etwa 30⁰C anwendet. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid behandelt und man filtriert, um das unlösliche Phthalhydrazid zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch 2 3,3 g eines halbfesten Stoffes zurückbleibt. Dieses Material wird mit 100 ml Essig-

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ethylester behandelt und man filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit 100 ml Kethylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockenen eingedampft, wodurch man 18,51 g (IR,5S)-2,2,2-Trichloräthyl-5-(aminooxy)-2-cyclopenten-l-carbamat in Form eines Oeles erhält.

Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel 60 ergibt einen Rf-Viert von O₅Hl unter Verwendung eines Laufmittels von Methanol/Bensoyl im Verhältnis 5:95 und einen Rf-Wert von 0,^1 unter Verwendung eines Laufmittels aus Essigsäureethylester/Skeilysolve B im Verhältnis 4 0:60.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 23, jedoch unter Anwendung der geeignten HaIogenalkyl-ClR,5S)-5-( phthalimidoxy) -2 -cyclopenten-l-cai-bamate anstelle von (IR,5S)-2,2,2-Trichloräthyl-5-(phthalimidoxy)-2-cyclopenten-l-carbaniat werden die entsprechenden Halogenalkyl-5-(aminooxy)-2-cyclopenten-l-csrbamate erhalten.

H₂NO

Beispiel 23

Herstellung von CIR,5S)-2 ,2 ^- [[[(benzyloxy)carbonyl]amino]oxy]-2-cyclopenten-

1-carbamat

0 Il ClCOCH₂C₆H^

If
NCOCH₂CCi₃

IJh c₀h₅ch₂ocno

H !I NCOCH₂CCl₃

I I

IMc

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• · 1

Eine Menge von 18,5 g rohes (IR,5S)-2,2,2-Trichlor*äthyl-5-anu.nooxy-2-cyclopenten-l-carbamat, hergestellt wie in Beispiel 10, wird in 175 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird mit einem Eisbad gekühlt und mit 11,6 g (67,7 mMol) Benzyloxychlorameisensäureester gelöst in 15 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 11/2 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 10 ml behandelt und man rührt 10 Minuten und die Reaktionsmischung wird sodann in Wasser und Methylenchlorid eingegossen und behandelt mit Ammoniumchlorid bis man saure Reaktion erhält. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 22,6 g eines Oeles erhält. Dieses OeI wird aus Aether umkristallisiert, wodurch man 5,2 g (IR,5S)-2,2,2-TriehloräthylL(benzyloxy)carbonyl)amino)oxy]-2-cyclopenteii-1-carbmat mit einem Schmelzpunkt von 89,5-90,5 C erhält. Eine zvjeitv Kristallfraktion von 9,17 g zeigt einen Schmelzpunkt von 89-30 C und eine dritte Kristallfraktion von 1,54 g einen Schmelzpunkt von 80-85 C und man erhält sie durch Kristallisation der Mutterlaugen der ersten Kristallfraktion aus Isopropylather. Das optische Drehvermögen war [aJ_D = -33° (C = 0,02, MeOH).

Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel 60 ergab einen Rf-Wert von O_;73 unter Verwendung von Essigsäureäthylester/ Skelly sol ve B im Verhältnis von UO:60 als Laufmittel.

Beispiel 23a

Herstellung von (IR,5S)-2 ,2 ,2-Trichloräthyl-S-[[[(t-butyloxy)carbonyl]amino]oxy]-2-cyclopenten-1-carbamat.

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Eine Menge von 7,8 g rohem (IR,5S)-2,2,2-Trichloräthyl—5-(aminooxy}-2-cyclopenten-l-carbamat in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und es werden 6,15 g (25 mMol) 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril zugefügt und die Mischung wird während 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und sehlies·.·lieh 20 Stunden bei 50 C und 72 Stunden bei Z immer temper=τ _,r und anschliessend wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird über SOO g Silicagel chromategraphiert: unu man eluier-t mit Essigsäureäthylester/Toluol im Verhältnis 15:85. Dreihundert ml Fraktionen werden gesammelt. Das Produkt ist in den Fraktionen 10-12 anwesend. Abdampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Skellysolve B ergibt (IR_}5S)-2,2,2-Trichloräthyl-5-[[[(t-buyloxy)-carbonyl]amino]oxy]-2-cyclopenten-l-carbamat mit einem SchmelzpurJct von 8 3-84 C in Form eines weissen Feststoffes. NMR (CDCl₃, δ): 1,45 (s,9), 2,45 = 2,7 (m.,2), 4,3-4,9 (m,2),

4,75 (s_}2), 5,6-5.1 (m,3H), 7.7-7.8 (b,l).

Beispiel 24

Herstellung von (IS.2R)-Benzyi-[(2-amino-3-cyclopenten~l-yl)oxy]carbamat.

MHj

NCOCH₂CCl₃

CsHsCH₂OCNO H

I lic

ONCOCH₂C₆H₅

tb

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Ψ 4 *

Eine Menge von 7,15! g (16,8 jnMol) an (IR,5S)-2,2 ^-Trichloräthyl-ö-[t[(benzyloxy)carbonyl3 amino]oxy-2-cyclopenten-1-carbamat in 75 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 7 g (108 mMol) Zinkstaub behandelt. Zu dieser Mischung werden während 10 Minuten unter heftigem Rühren 2 ,1 ml Methansulfonsäure zugegeben. Die DünnschichtChromatographie zeigt, dass die Reaktion in weniger als 90 Minuten vollständig ist. Die Reaktionsmischung vn.rd sodann filtriert und die Zinkfeststoffe werden mit Methanol gewaschen* Das Filtrat und die vereinigten Waschlosungen werden im Vakuum eingedampft, wodurch 5 ,8 g rohes (1S,2R)-Benzyl-[(2-ajitino-3-cyclopenten-l-yi)oxy]carbainat erhalten werden, welches direkt in Beispiel 23 weiter verwendet wird.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 24, jedoch unter Anwendung von ClR,5S)-2,2,2-Trichloräthyl-5-[[[(t-butyloxy)carbonyl]amino]oxy-2-cyclopenten-1-carbamat anstelle von (lR,5S)-2 ,2 ^-TricrJoräthyl-5 — C C £ (berizyloxy ) carbonyl] amino J oxy-2-cyclopenten-l-carbamat wird (lS,2K)-t-Butyl-5-[(2-antino-3-cyclopenten-l-yl)oxy]-carbamat erhalten.

Beispiel 25

Herstellung von (lS,2R)-Benzyl-(2-phthaliraid-3-(cyclopenten-l-yl)oxyl carbaiaat.

CeH₅CH₂OCNO

BH CeH₃CH₂OCNO

NJb

11 Ia

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Eine Menge von 5,8 (.16,8 mMol) rohem (IR,5R)-Benzyl-[2~amino-3-cyclopenten~l-yl)oxy]carbama.t aus Beispiel 23 wird in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,95 g (25 mMol) 2-Methoxycarbonylbenzoylchlorid und 10 ml (7,3 g, 72 mMol) Triäthylamin. Die Reaktionsmischung wird auf 50⁰C während 7 2 Stunden erwärmt und nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum eingedampft. Die Reaktionsmischung wird sodann zwischen Essigsäureäthylester und Ammoniumchlorid verteilen gelassen. Die Essigsäureäthylesterschicht wird abgetrennt und mit 5%-iger Natriumbisulfatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen der Essigsäureäthylesterphase in Vakuum ergibt 7 ,M- g eines rohen Rückstandes. Dieser wird über 600 g Silicagel 60 Chromatographiert und man eluiert mit Essigsäureäthylester/Skellysolve B im Verhältnis 40:60. 50 ml Fraktionen werden gesammelt. Das Produkt befindet sich in den Fraktionen 16-24 , wie dies auf Grund der Dünnschichtchroinatographie ersichtlich ist« Einengen dieser Fraktionen ergibt 5,2g (75%) (IS,2R)-Benzyl-[2-phthalamid-3-(cyclopenten-yDoxylcarbmat in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 89-92°C und einer optischen Drehung von [ct]_D = -143° (C = 0,7, MeOH).

Die Dünnschichchromatographie auf Silicagel 60 ergibt einen Rf-V7ert von 0,48 i^.nter Verwendung von Essigsäureäthylester/Skellysolve B im Verhältnis 40:60 als Laufmittel .

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Beispiel 26

Herstellung von (ctS ,5S)-2~ [(Benzyloxy )carbonyl] -3-oxo-a-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure.

CO₂H

NCOCH₂C₆H₅

Ilia

CH2C3H5

VMd

Eine Menge von 10,0 g ((26,5 mMol) (2R,3S)-Benzyl-[2-phthalimid-3-cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat der Formel Ilia wird in 250 ml Aceton und 180 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 28 g (130 mMol) Natriumiodat und 100 ml Rutheniumchloridhydrat (1-3 H_0) in 5 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird heftig während einer Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann bei einem Druck von weniger als 30 nun und bei einer Temperatur von weniger als 30°C abgedampft, um den Aceton zu entfernen. Der wässrige Rückstand wird sodann zwischen Essigsäureäthyl-

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1 j 1 · ·

ester und Wasser verteilen gelassen, welches mit ungefähr ΐ' _# 10 ml IM Schwefelsäure angesäuert worden ist. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und man extrahiert nochmals 2 mal

mit Essigsäureäthylester. Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden mit gesättigter i'iatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulf.it getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man weniger als 3Cmm Druck und veniger als 30 C anwandte und man erhielt so einen glasartigen Schaum. * Der Rückstand wird auf den Kopf einer mit 1 kg CC-4 Silica-

. gel gepackten Kolonne aufgetragen und zwar zusammen mit

80 g CC-4 Silicagel, auf welches er gelagert wurde, indem s man das Methylenchlorid abgedampft hatte und man eluiert

anschliessend. Vierhundert ml Fraktionen werden gesammelt.

I. Eindampfen der Fraktionen 16-19 ergibt 7 ,48 g im wesentli-

chen reine (aS,5S)-2-[ (Benzyloxy)carbonyl] -3-oxo-ct-phthaiimid-5-isoxazolin-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 113

J bis 116 C und einer optischen Drehung von Ca]^ = -57 (C =

I 2,0 in MeOH).

Die Fraktion 14 ergibt 0,93 g (45 ,5S)-2-[(Fenzyioxy)-carbonyl]-.3 .-oxo-4-pthalimid-5-isoxazolidin-es s igsäure mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C (aus Essigsäureäthylp r~\ ester/Hexan 1:1).

Eine Mischung der beiden Säuren wird in Fraktion 15 gebunden.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 26, jedoch unter Anwendung von (2R,3S)-t-Butyl-[2-pthalimid-3-cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat anstelle von (2R,3S)-Benzyl-[2-phthalimid-3-cyclopenten-l-yl)oxy]carbamat werden (a5,5S)-2-[(t-Butyloxy)carbonyl]-3-cxo-a-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure und (4S

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carbonyl]-3-0X0-4-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure erhalten .

Die analytischen Daten waren die folgenden:

HMR CCDCl₃, £>): 1,35 (s,9>, 2,7-3,0 Cm, 2), 4,55-5,0 Cm,l), 5,15-5,55 Cm₅I), 5,55-6,25 Cm, 2), 7,2-, 7,6-8,0 Cm,4).

Beispiel 27

Herstellung von Ccc5 ,5S)-3-0xo-a-phthalimid-5-isoxa zolidin-essigsäure.

CO₂H

CeH₅

f Ib

Eine Menge von 7,48 g (17,6 mMol) (aS,5S)-2-[(Benzyloxy)carbonyl]-3-oxo-a-phthalx!nid-5-isoxazolidin-essigsäure wird in 150 ml Essigsäureäthylester und 75 ml 95%-igem Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Palladiumschvrarz behandelt und man hydriert bei 25°C unter 1 Atmosphäre Druck. Die Reaktion nach 165 Minuten abgebrochen, man filtriert und das FiItrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch man 3-0xocc-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure als Rückstand erhält.

Die analytischen Daten vraren die folgenden:

- 96 -

909847/3711

NMR (CD OD, £0 : 2,9 2 (teilweise gesplittet d, CH ), 5,1-5,7

(m, 2), 7,85 (s, 4 ArH).

Die Dünnschichtchromatographie auf Silicalgel 60 ^rgab einen Rf-Wert von 0,36 in der oberen Phase von Essigsäureäthylester/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser im Verhältnis von 9:2:6:10. Im gleichen System zeigt das AusgangsmateirLal einen Rf-Wert von 0,46 und das hydrierte Produkt aus VHd einen Rf-Wert von 0,54 und die Verbindung . einen Rf-Wert von 0,64.

Beispiel 28

Herstellung des Benzhydrylester von (a5,5S)-3-0xoa-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure.

0_aH

. ,CO₂CH(C₆H₅)a

lib

!la

Eine Menge von 2,8 g (14,3 mMol) Benzophenonhydrazon wurde in 80 ml Aethyläther gelöst. Die Lösung wurde mit 10 g Natriumsulfat, 6,02 g (28 mMol) gelbem Quecksilberoxid und 0,2 ml einer gesättigten Caliumhydroxidlösung in Äeirhylalkohol behandelt. uie Reaktxonsuiischung wird währ-end 60 Minuten gerührt und die so erhaltene tief burgunderrote

- 97 -

909347/8711

Mt kill

» ■ c ■ a

• » τ

a · c ■ ■

Mischung wurde filtriert. Die so erhaltene Lösung wurde direkt zur Reaktionslösung aus 8,45 mMol Hydrierungslösung, in welcher (cc5₃5S)-3-0xo-a-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure herstellt wurden, zugesetzt. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung mit ausreichend 3N Chlorwasserstoffsäure behandelt, während man heftig rührt, um den Ueberschuss der burunderrot farbigen Diazoverbindungen zu zerstören= Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum bei einem Druck von weniger als 30 mm und einer Temperatur von weniger als 30 C eingedampft und man chromatographiert über g CC-4 Silicagel, indem man mit Essigsäureäthylester/Toluol im Verhältnis 40:60 eluiert. Es werden dreissig 5 ml Fraktionen gesammelt. Der Benzhydrylester der (aS,5S)-3-0xo-aphthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure befindet sich in den Fraktionen 10-14 und zeigt eine optische Drehung von [a]_D = +26° (C = 0,70).

Die s.r ilytischen Daten waren die fo3.genden:

NMR (CDCl₀₅S)

TLC (Silicagel
60):

2,75 (d, J = 11,5, CK₂). 5,16-5,7 (m, 2), 6,93 Cs, CH (C„H_C),.)_; 7,18 (s, C_CH_C), 7 ,2i (s, C-H), 7,5-8,0 (m, 4 ArH).

Rf = 0,42 unter Verwendung von Essigsäureäthylester/Toluol im Verhältnis 40:60 als Laufmittel. Das Iso-Produkt der Formel VIIb zeigte im gleichen System pinen Rf-Wert von 0,59.

Beispiel 29

Herstellung von TricholcmsSure.

- 98 -

Ir i Λ <*· if*· Kill C*

CO₂'

+NH₃

Zu 1,20 g (6,75 mMol) (aS,5S)-a-Amino-3-chlor-4,5-dihydro-S-isoxazol-essigsäure (AT-125) werden 20 ml 2M Natriumhydroxidlösung zugeführt und man rührt bei 25 C während 36 Stunden. Die Lösung wird auf etwa pK 3,5 eingestellt, indem man 6N Chlorwasserstoffsäure (tropfenweise Zugabe) verwendet und sodann bewahrt man bei -10⁰C (im Kühlschrank) über Nacht auf. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und sodann getrocknet und man erhält 7 20 mg Tricholomsäure. Das erste FiItrat wir>d lyophilisiert und das so erhaltene Pulver wird in 4 ml Wasser aufgenommen, filtriert und mit 2 Portionen je 4 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt weitere 160 mg Tricholomsäure (Total 80% Ausbeute).

Die analytischen Daten waren die folgenden: NMR (D 0): 5,65-5,35 (IH, m, Ring CH), 4,27 (IH, d, J = 3,5 H-, a-H), 3,69 (2H, d, J = 9,5 H3, CH_), TLC: Rf = 0,31 (Hachweisreagens Ninhydrin), Laufmittel: 60% Methyläthy!keton, 20% Aceton, 15% V?asser und 5% Essigsäure.

- 99 -

909847/6711

ι* · · 4* 4 Φ $ I t'll «rf

* m * * * % 9 i c ι ι ι

29Ί8878

C-NMR CD₂O); 154,6 (CONK), 79,4 (CHO), 56,8 (α-C», 36,8

(CH₂)

Beispiel 30

Herstellung des Methylesters von Phthalyl-tri-

choloinsäure,

CO₂

!Id

Eine Probe von 400 mg (2,5 mliol) Tricholomsaiire_} 720 «ig Natriumcarbonat, 6 ml Wasser und 1,2 g li-Carbäthoxypthalimid werden miteinander in drei Portionen V7ahrejid der ersten 2 Stunden vermischt. Nach Ansäuern auf pH 3 mit 3H | Chlori-7asserstoffsäure wird die Reaktionsmischung mit 2 χ 25 s mi Essigsäüreäthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden jnit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie auf CC-4 Silicagel mit 50-75% j E/H Gradienten ergibt Phthalyl-tricholomsäure. f

Die analytischen Werte sind die folgenden: IJl-JR (Methanol d^) : 7,85 C4H, s, 0), 5,65-5,0 (2H, m, CHO),

a-H), 2,S2 (2H, d, CH₂). TLC: (AIX) Rf = 0,15 (Der Nachweis erfolgte

mit Ultraviolettlicht und zwar ergab sich ein gelber Fleck mit Vanillin/Phosphor-

- 100 -

909847/8711

* · 4 ·* · ■ · i '-11 Il

• turn* t ♦ · · * * «β

säüresprühung und Heizen.

Das Produkt vmrde in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und man behandelte mit ätherischem Diazomethan. Chromatographie auf Silicagel mit 7 5% E/H ergab mg.

Die analytischen Werte waren die folgenden: NMR (CDCl₃): 5,65,5,3 (IH, m, CHO), 5,3-5,1 (IH, m, α-Η),

3,06 (2H, d, CH₂, PHTH unverändert). TLC: (AIX) Rf = 0,33 (50% E/H), Rf = 0,15; (ΛΤ-125

Derivat) Rf = 0,42.

Analyse: Berechnet: C, 55,26; H, 3,98; N, 9,21. Gefunden: C, 55,20; H, 4,60; N, 8,43.

Massenspektrometrxe: M⁺ m/e 304 (3%), 272 (H⁺-CH₂OH), 244

(M⁺-CO₂CH₃), 219.

Beispiel I

Herstellung des Benzhydrylesters von (cxS,5S)-Chlor-

4 ,5-dihydro-a-phthalimid-5-isoxazol-essigsäure.

QH

/S/ /^H

< u~-^ ,^CO₂CH (C₆H₅J₂ %^K /CO₂CH(C₆Hs)₂

ο 7 ο=<"^Ν>=ο

Zu 192 ,ul (2 niMol) Tetrachlorkohlenstoff in 25 ml

- 101 -

909847/Θ7Ι1

trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur werden 310 ,ul (1,9 mMol) Hexamethylphosphortriamid tropfenweise während 1 Minute zugefügt. Innerhalb 2 Minuten werden schnell 590 mg (1,3 mMol) Benzhydrylester von (otS,5S)-Oxo-cx-phthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure in etwa 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die heterogene Lösung wird bei 45 C während 48 Stunden gerührt. Alternativerweise werden zu 590 mg (1,3 mMol) (ccS ,5S)-0xoa-phthalimid-5-isoxazolidin in 20 ml trocKenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 610 mg (2,6 mMol) Hexamethylphosphortriamiddichlorid zugefügt (hergestellt aus Hexachloräthan in Acetonitril mit Hexamethylphosphortriamid entsprechend der Arbeit von R. Appel und H. Schöler, Chem. Ber., 110, 2382 (1977)). Die Lösung wird während 48 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und man wäscht mit 50 ml O₃IN Chlorwasserstoffsäure und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand auf 50 g Silicagel chromatographiert, indem man mit 30% EssigsSureäthylester/Hexan (200 ml Elution) eluiert, wodurch man 200 mg Rohprodukt (33% Ausbeute) erhält neben 245 mg Ausgangsmaterial (42%). Das Rohprodukt ergab (ct5,5S)-3-Chlor-4,S-dihydro-a-phthalimid-S-isoxazol-essigsäure in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178-179 C beim Umkristallisieren aus Methanol.

Die Dünnschichtchromatographie ergab einen Rf-Wert für das Produkt von 0,70 in 35% Essigsäureäthylester/ Hexan und einen Rf-Wert von 0,11 für das Ausgangsmaterial.

Die optische Drehung war:

- 102 -

909847/8711

(α)₂₀ (CHCl₃) + 79° (589 nm)

82° (578)

94° (547)

163° (436)

256° (365)

NMR (CDCl₃): 7,80 (4H, m, ΡΗΤΗ), 7,32 und 7,22 (1OH, s, 0), 6,95 (IH, s, 0CH), 5,6 (IH, m, CHO), 5,26 (IH, d, CC-H), 3,32 (2H, d, CH₂).

Die Elementaranalyse ergab für C-_H. _g ClN₉O₁. Berechnet: C: 65,75; H, 4,03; N, 5,90. Gefunden: C, 65,45; H, 4,08; N, 5,95.

Unter AnViendung der oben beschriebenen Verfahrens-V7eisen, jedoch unter Verwendung des Benzhydrylesters der (aS,5S)-3-0xc-4,5-dihydro-4β-phthalimid-5a-isoxazol-essigsäure der Formel VIIb, erhielt man jev7eils die Benzhydrylester von (aS,5S)~3-Chlor-4,5~dihydro-4ß-phthalimid-5a-isoxazol-essigsäur'e (Formel VIIIc, X = Cl).

Beispiel II

Herstellung von (aS,5S-ChIOr-¹J ,5-dihydro-a-phthal imid-5-isoxazol-essigssure

CO₂CH^f₂

CO₂H

- 103 -

909847/67*1

In 185 mg (0,4 mMol) Benzhydrylester von 3-Chlor-4,5-dihydro-a-phthaIImId-5-Isoxazol-essigsäure in 3 ml trockenem Nltromethan In einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre wird während 5 Minuten trockenes Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Das Bad wird entfernt und die Lösung wird während 1 Stunde gerührt. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand auf CC-¹* Sllicagel (30 g) chromatographiert, indem man mit 30% Essigsäureäthylester/Hexan eluiert, wodurch man 115 mg eines weissen Schaumes^ erhält. Dieser Schaum wird umkristallisiert aus Hexan/Aethanol Im Verhältnis 4:1, wodurch man die (aS,5S)-3-Chlor-4,5-dihydroa-phthalimId-5-isoxazol-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 176-177 C erhält, welche bei Exposition gegenüber Feuchtigkeit ein Hydrat bildet.

Die analytischen Resultate waren die folgenden: TLC: Rf = 0,45 (AIX).

NHR (Aceton-d_&): 7,95 (4H, s, PKTH), 5,6 (IH. m, CHO), 5,27

ClH, d, o-H), 3,57 (2K, d, CH₂).

Die Elementaranalyse ergab für C ,H ClK 0 : Berechnet: C, 50,58; H, 2,94; N₉ 9,08. Gefunden: C, 50,57; H, 3,06; N, 9,46.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben, jedoch unter Anwendung des Benzhydrylesters von CaS,5S)-3-Chlor-4,5-dihydro-4ß-phthalimid-5aisoxazol-essigsäure der Formel VIIIc (X bedeutet Chlor) erhält man 6aS,5S)-3-Chlor-4,5-dihydro-4ß-phthalimid-5a-isoxazol-essigsäure (Formel VIIIb, X bedeutet Chlor).

Beispiel III

Herstellung von (aS,5S)-Brom-4,5-dihydro-a-phthali-

- 104 -

909847/6711

• · ■ · tem

• ·>■·· κι ·

mid-5-isoxazol-essigsäure.

CO₂CHj^

CO₂H

In 185 mg (0,4 mMol) Benzhydrylester der (ctS,5S)-Chlor-4 ,5-dihydro-a-phthaliinid~5-isoxazoi-essigsäure in 3 ml trockenem Nitromethan in einem Eisbad wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Minuten trockenes Bromwasserstoffgas eingeleitet. Das Bad wird entfernt und die Lösung wird während 1 Stunde gerührt. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand auf CC-4 Silicagel (30 g) mit 30% Essigsäureäthylester/Hexan chromatrographiert, wodurch man 115 mg eines weissen Schaumes erhält. Dieser Schaum wird aus Kexan/Aethanol im Verhältnis 4:1 umkristallisiert, wodurch man die 3-Brom-4 , S-dihydro-cc-phthalimid-S-isoxazolessigsäure erhält.

Die Elementaranalyse ergab für C H BrN 0 : Berechnete, 44,21; H, 2,57; N, 7,93. Gefunden: C, 44,49; H, 2,64; N, 7,83.

Die optische Drehung betrug: + 67° (589 nm)
70° (578)

- 105 -

909847/0711

79° (547)
131° (436)
187° (365)

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel III, jedoch unter Anwendung von Jodwasserstoff anstelle von Bromwasserstoff, wurde die 3-Jod-4,5-dihydroa-phthalimid-5-isoxazol-essigsäure erhalten,

Ebenso wird unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel IH₃ jedoch unter Anwendung von Fluorwasserstoff anstelle von Bromwasserstoff, die 3-Fluor-4, 5-dihydroa-phthaliffiid-5-isoxazol-essigsäure erhalten.

Beispiel IV

Methylester der Phthalyl-(aS,5S)-a-amino-3-chlor-4j5-dihydro-5-isoxazol-essigsäure aus Phthalyltrichoiomsauremethylester.

ö Cl 0

CO₂CH₃

1Ia₂ Ic₂

Zu 60 mg (0,2 mMol) Tricholomsäureesterphthalimid in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur im+on onnoTi 5-f-i oVc-hnf fafüincnhäno UPTrtPn 9 S .1)1 Tp+T¹H Cl VlI OT¹-

kohlenstoff zugegeben und anschliessend 30 ,ul Hexamethylphosphortriamid. Nach 16 Stunden werden weitere 10/Ul Tetra-

- 106 -

· ac«

Chlorkohlenstoff und 10 ,ul Phosphin zugegeben. Die Lösung wurde nach einer totalen Reaktionszeit von 36 Stunden mit Essigsäureäthylester/Wasser aufgearbeitet- Die Produkte werden auf 5 g Silicagel (50% E/H) chromatographiert, wodurch man 35 mg des Hetir "esters der Phthalyl-(cc5 ,5S3-a-amino-3-chlor-M-,5-dihydr"^-b isoxazol-essigsäure erhält.

Die -^.xiu-Iytischen Daten xvaren die folgenden: NMR: (Deut i.r-Gchloroform) identisch mit AT-125 -PHTH-Methy 1-ester, hergestellt aus natürlichem C+) AT-125 gemäss

Beispiel 30.
TLC: Identisch mit AT-125-PHTH Methylester (UV Nachweis und Anfärbung identisch).

Beispiel V (ccS,

essigsäure oder AT-125 Cl

-S-ChIOr-¹+, 5 -dihydro-5 -isoxazol-

+HK-

Zu 710 mg (2,3 mMol) 3-Chlor-4,5-dihydro-a-phthaii-IjiTd-5 -i Rnvazol -rrsi σκίπιτ>ρ. in 15 ml Wasser werden 260 _.ul Hydrazinhydrat zugegeben und die Lösung wird bei 50 C während 7 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird die Lösung

- 107 -

909847/9711

# ♦ ff til

ff · ff ♦ · 411

auf pH 5,5 mit Essigsäure (80 ,ul) eingestellt und man filtriert und der Niederschlag wird mit 13 ml Wasser gewaschen. Das FiItrat wird mit 200 rnl 2-Butahol verdünnt und man lässt im Kühlschrank während 18 Stunden kristallisieren. Die Filtration ergibt 2¹JO mg (aS,5S)-a-Amino-3-chlor-4 ,5-dihydro-5-isoxazol-essigsäure und die Einengung der Mutterlaugen um 15% ergab 50 mg einer zweiten Ausbeute an (aS,5S)-ct-Amino-3-chlor-¹* ,5-dihydro-5-isoxazol-essigsäure (71%) .

Die analytischen Werte waren die folgenden: TLC: Rf = 0,40 (60/20/15/5; MEK/Acet/H^/AcOH) . KMR: (D₂O) 5,2 (IH, Jn CHO), 4,17 (IH, d, a-H), 3,61 (2H, d, CH₂).

Unter Anv;endung der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben, jedoch unter Vervrendung von DL- oder D-3-Chlor-tf «S-dibydro-^ß-phthalimid-öa-isoxazol-essigsäure (Formel VIIIb, X bedeutet Chlor) ergibt jeweils DL- oder 3-3-ChIOr-¹1,5-dihydro-¹¹ ß-amino-Sa-isoxazol-essigsäure (Formel VIIIa)- Ein ähnliche Substitution in der Verbindung der Formel Ha zur Verbindung der Formel Ib ergibt Tricholomsäure,

Die analytischen Werte waren die Folgenden:

Elejnentaranalyse berechnet für C₅H ClN 0 : Berechnet: C, 33,63; H, 3,95; N, 15,69; Cl, 19,86. Gefunden: C, 33,60; H, 4,11; N, 16,15; Cl, 19,63. CD: 9^g = 13,300.

Beispiel VI

(aS ,5S)-a-Ainino-3-broni-4 ,5-dihydro-5-isoxazol-

essigsäure.

- 108 -

909847/0711

lbg

+NH₃

Ia₅

Zu 710 mg (2,3 mMol) 3-Brom-4,5-dihydro-a-phthalimid-5-isoxazol-essigsäure in 15 ml Wasser werden 260<ul Hydrazinhydrat zugefügt und die Lösung wird während 7 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Lösung auf pH-Wert 5,5 eingestellt, indem man Essigsäure (80 ,ul) zugibt und man filtriert und wäscht den Niederschlag mit 13 ml V/asser. Das Filtrat wird mit 200 ml 2-Butanol verdünnt und man lässt im Kühlschrank während 18 Stunden auskristallisieren. Die Filtration ergibt 240 mg (aS,5S)-a-Amino-3-brom-4,5-dihydro-5-isoxazol-essigsäure und Einengen der Mutterlaugen um etwa 15% ergab weitere 50 mg einer zweiten Fraktion an (aS,5S)-a-Amino-3-brom-^lf ,5-dihydro-5-isoxazol-essigsäure (71%).

Die dünnschichtchromatographischen und kernmagnetischen Resonanzspektren-Resul'tate waren ununterscheidbar von den Chloranaloga. Das UV-Spektrum zeigte die gleiche Extinktion aber bei 214 Nanometer.
CD: 9^3 = 11 '250.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

- 109 -

909847/8711

K · fl t ··· »tu

• t * vl · · · · fc tlC

Berechnet für C₅H₇BrN₂O₃: C, 26,92; H, 3,16; N, 12,56;

Br, 15,73. Gefunden: C, 26,63; H, 3,33; N, 12,60;

Br, 15,58.

(Der Wert für Brom wurde auf Grund der kulomeirischen Chlorbestimmung ermittelt).

Massenspektrum: Die Disilylverbindung zeigte einen Peak

M⁺ -15 bei 352 und 543 m/e.

Beispiel VII

Direkte Umwandlung von Tricholomsäure in AT-125.

CI

+NH.

Ia₄

Zu IUO mg Tricholomsäure in 3 ml POCl unter siner

Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur wurden 160 ,ul gereinigtes Diäthylanilin zugegeben. Die Mischung wurde in ein Wasserbad von 100 C während 5 Minuten eingestellt. Das POCl.. wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 2 ml Wasser behandelt und man rührte während 10 Minuten während man mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung neutralisierte. Nach Lyophilisieren des Materiales wurde es auf eine mit 10 g Silicagel gepackte Kolonne aufgebracht und man eluierte mit 85% Essigsäureäthylester/ 5% Wasser/ 10% Essigsäure. Es wurde eine dunkle Bande fest-

- 17.0 -

908S47/S7I1

gestellt, Vielehe eine dünnschichtchromatographische Mobilität aufwies, ähnlich zu AT-125. Das !Material wurde bezüglich seiner biologischen Wirksamkeit gegenüber B. subtilis (syn.) untersucht und es zeigte sich, <^ass es mindestens eine 2%-ige Wirksamkeit aufwies, untsr der Annahme, dass die als Ausgangsmaterial dienende Tricholomsäure 100% rein war und wobei man die biologische Aktivität der Tricholomsäure kennt.

Beispiel VIII

Benzhydrylester von (aS,5S)-Methoxy-^<+ _}5-dihydrocx-phthalimid-5-isoxazol-essigsäure.

CH₃O

CO₂CHjZ₂

.CO₂CH^₂

Ma lc (X = OCH₃)

Zu 90 mg (0,2 mMol) Benzhydrylester von 3-0xo-aphthalimid-5-isoxazolidin-essigsäure (Formel Ha) in 5 ml Methylenchlorid wird ein 50%-iger molarer lieber schuss an üblicher» ätherischer Diazomethanlösung zugefügt. Eine Menge von 5 ,ul ßF„.Et-0 wird zugegeben und nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand wird auf einer präparativen Dünnschichtchromatographie-Platte chromatographiert (AIX Elutionsmittel), wodurch man 45 mg Benz-

- 111 -

	der	3-Methoxy-^	• - -· ··(■■* .ir« '- • «•■•■κ s
		2913878
hydrylester		,5-dihydro-a-phthaliinid-S-isoxa- ·■

zol-essigsäure erhall:.

Die analytischen Daten waren die folgenden:

NMR (CdCl₃): 7,80 Cm₅ 4H)₃ 7,32 und 7,22 Cs, 1OH, Ph), 6 ,96 Cs, Ph₃CH)₅ 5,1-5,8 Cm, 2H)₅ 3,75 Cs, CH₃O), 3,07 Cd₅ J = 7,5 Hz, 2H). TLC CAIX) = Rf = 0,60.

Ein zweites Produkt: wird in einer» Menge von 35 mg gebildet, welches die Struktur

Hd

auxwai.st und folgende analytischen Daten besitzt:

KMR CCDCl₃): 7,82 Cm, <*H) , 7,32 und 7,22 Cs, 10H), 6,97 Cs,

IH), 5,1-5,9 Cm, 2H), 3,10 Cs, HCH₃)-> 2,81 Cm,

2H).

* mi f-. /Άτν\ . OX= — Λ Ii Λ

Beispiel IX

Methylester der Phthalyl-CaS,5S)-a-amino-3-chlor-

•ί ,S-dihydro-5-isoxazol-essigsäure.

- 112 -

909U7/I711

t ■» ■ t ι

Cl

HTH > ⁽⁺⁾ VX/^HTH

CO₂CH₃

Zu 110 mg (0,35 mMol) Phthalimid in 3 ml Aether

( wurde ätherisches Diazomethan zugeführt bis die Gasentwicklung aufgehört hat und eine gelbe Farbe bestehen bliab» Einengen und chromatographieren auf 15 g Silicagel (4 0% Essigsäur eäthylester/Hexan Elution) ergab 110 mg eines Oeles (95%).

Die analytischen Daten waren die folgenden:

NMR (CDCl₃): 7,87 (4H, m 0), 5,6 (IH, m, CHO), 5,22 (IH, d, J = 6 Hz, o-H), 3,78 (3H, s, CH₃), 3,40 (2H, d, J = 9, CH₂).

TLC: (AIX) Rf = 0,50 (85% E/H) Rf = 0,70. ¹³C NMR: (CDCl₀) 167,5 (C02), 167,1 (CON), 149,9 (C-Cl),

134,7, 131,5, 124,0 (0), 80,2 (CHO), 53,1 (CH₃), C' 52,9 (α-C), m,5 (CH₂).

Analyse: Berechnet: C, 52,10; H, 3,44; N, 8,68. Gefunden: C, 52,58; H, 3,67; N, 8-39.

Massenspektrometrie: kein M⁺ rn/e 322 ₅ 291 (M⁺-OCH^), 287

(M⁺-Cl), 263 (M⁺-CH₂CH₃), 219 (62% PHTH-COCHO CH ).

Beispiel X

3-Chlor-a-[[(9H-fluoren-9-yl-methoxy)carbonyl]- I

- 1X3 -

109847/0711

* Sim

* » 1 1 t j

amino] -¹J,5-dihydro-5-isoxazol-essigsäure.

Zu 178 mg AT-125 in 4 ml Wasser wurden 300 mg Natriumbicarbonat zugefügt. Nach Abkühlen der Mischung auf 0-5 C wurden 300 mg S-Hydroxymethylfluorenylcarbonylchlorid zugegeben und es wurde während 2 Stunden gerührt und man liess über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der so erhaltene halbfeste Stoff wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und man fügt IN Chlorwasserstoffsäure zu bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Die organische Phase wird abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und auf 20 g CC-h Siiicagel chromatographiert, wobei man 40% Essigsäureäthylester/Hexan als Elutionsmittel anwendet. Diejenigen Fraktionen, welche das erwünschte Produkt enthalten _y werden eingedampft und der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiart, wodurch man 3-Chlor-α-[[(9H-fluoren-9-yl-me+iioxy)carbonyl]amono]-^,5-dihydro-S-isoxazol-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 182-183°C erhält. Das kernmagnetisch^ Resonanzspektrum entspricht der erwünschten Struktur.

- 114 -

909847/ent

Claims (1)

1. Patentansprüche 291 S87Q

   R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Halogenatom (en) und 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) oder einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen}

   X ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom oder einen Rest der Formeln -OR₁, -SR₁ oder -NR¹R", worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Arylrest mit 6 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit

   7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen darstellt

   und R^f und R", die gleich oder verschieden sein kön- | nen, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis

   8 Kohlenstoffatom(en) stehen, und |

   R₁A und R₁C jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Rest

   909847/0771

   - II

   Il

   der Formeln -CORg oder -C-R₇ oder zusammen mit dein Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formel:

   -N

   wobei darstellen:

   Rg einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom (en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en). iind 1 bis einschließlich 3 Halogenatomen), einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen;

   R₇ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) - einen Ar ¹¹⁷Irest mit 6 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen und

   Rg einen Rest der Formel

   (a)

   R₉

   -C — I
   Rio

   1"

   -C-

   909847/0711

   • fr · · · « ·■ m m* ·

   • λ · e * · · a

   in welcher Rg, R₁Q* R₁₁ und R^p, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) darstellen;

   /^CHN

   CH CH₂

   CH

   /N

   CH₂

   CH₂

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest,

   wobei gilt, daß im Falle, daß die Reste R, R₁^ und R₁C sämtliche für Wasserstoffatome stehen, X kein Chloratom darstellen kann, und ferner im Falle, daß der Rest X für ein Chloratom steht und der Rest R entweder ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom (en) darstellt, keiner der Reste Έί_Λΐί und R_{1 ς} einen Alkoxycarbonylrest bedeuten bzw. die Reste R₁^ und R₁C zusammen mit dem Stickstoffatom nicht den Rest der Formel:

   -N

   909847/0711

   worin Rg die angegebene Bedeutung besitzt, darstellen dürfen.

   2. Racemische Gemische und optisch aktive Isomere von Verbindungen der Formel:

   X¹

   CO₂R

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Halogenatomen) und 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) oder einen Aralkylrest mit 7 bis einschließ lich 20 Kohlenstoffatomen;

   X¹ ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom oder einen Rest der Formeln -OR₁, -SR₁ oder -NR¹R", worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Arylrest mit 6 bis einschließlieh 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit

   7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen darstellt und R¹ und R'^r, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis

   8 Kohlenstoffatom(en) stehen, und

   R₁^ und R₁- jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Rest

   909347/6711

   if it

   der Formeln -CORg oder -C-R₇ oder zusammen mit dem

   Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formel:

   wobei darstellen:

   R₆ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom (en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) tuad 1 bis einschließlich 3 Halogenatom(en), einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomenj

   R₇ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en), einen Arylrest mit 6 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen und

   Rg einen Rest der Formel
   (a)

   R₉ Rn
   ι -C
   ι —Ο
   ι I
   Rio I
   Ria

   909847/G71

   - vf: >-

   ■ f I · ·

   in welcher Rq, R^q, R₁₁ und R^₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) darstellen;

   \ /^CHN

   CH CH₂

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest,

   wobei gilt, daß im Falle, daß R für ein Wasserstoff a torn oder einen Alkylrest steht und R^< und R₁C beide Wasserstoffatome darstellen, der Rest X¹ kein Chloratom bedeuten darf, und ferner im Falle, daß der Rest X¹ ein Chloratom darstellt und der Rest R entweder für ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis einechließlich 8 Kohlenstoffatom(en) steht, keiner der Reste R₁^ und R^_c einen Alkoxycarbonylrest bedeuten bzw. die Reste R.. λ und R^₁- zusammen mit dem Stickstoffatom nicht den Rest der Formel:

   -N

   9Q3847/0711

   1 t B * · · · Λ 4 It*

   worin Rg die angegebene Bedeutung besitzt, darstellen dürfen.

   3. Racemische Gemische und optisch aktive Isomere von Verbindungen der in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln, worin X für ein Brom-, "hlor-, Fluor- oder Jodatom steht.

   4. Racemische Gemische und optisch aktive Isomere von Verbiiidungen der in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln, worin X für einen Rest der Formel -OR₁ steht.

   5. Racemische Gemische und optisch aktive Isomere von Verbindungen der in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln, worin X für einen Rest der Formel -SR₁ steht.

   6. Racemische Gemische und optisch aktive Isomere von Verbindungen der in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln, worin X für einen Rest der Formel -NR¹R", -in" welchem R¹ und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatom(en) bedeuten, steht.

   7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß sie den in den Ansprüchen ' oder 2 angegebenen Formeln entsprechen, worin R₁^ und R₁₅ Wasserstoffatome darstellen.

   8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie den in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln entsprechen, worin R₁^ und R₁₅ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel:

   909847/0711

   bilden, in welcher Rg einen Rest der Formeln.!

   (a)
   ' R₉ Rn §

   -c ο-Ι I i

   Rio Ria ⁵

   in welcher Rq, R^₀, R^₁ und R^₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mi-t 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) darstellen;

   α»

   .CH₂

   CH CH₂

   i i

   CH CH₂

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest darstellt.

   903847/0711

   2318878

   9. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie den in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Fonnein entsprechen, worin R-.^ und R-, c Wasserstoffatome darstellen.

   10. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie den in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln entsprechen, worin R-, λ und R_](-zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel:

   -N

   bilden, in welcher Rg einen Rest der Formeln: Ca)

   in welcher Rg, R₁₀, R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoff a toise oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) darstellen;

   909847/9711

   CH₂

   CH CH

   I I

   CH₂

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (c) einen substituierten Orthointerphenylenrest darstellt.

   11. Verbindungen nach Anspruch 5 * dadurch gekennzeichnet , daß sie den in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln entsprechen, wori.n R^ r und R^₁-Wasserstoffatome darstellen.

   12. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie den in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln entsprechen, worin R₁^ und R,,,-zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel:

   9098Α7/87Π

   bilden, in welcher Rg einen Rest der Formeln:

   Ca)

   R₉ Rn ! I

   -c-—ο-Ι I

   RlO Rl2

   (b)

   in welcL^r Rg, R₁₀, R^₁ und R^^» die gleich oder verscnieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyireste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoff atomen) darstellen;

   CH₂ CH ^X

   CH

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest darstellt.

   13» Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß sie den in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen Formeln entsprechen, vrorin R₁^ und R₁₅ Wasserstoffatome darstellen.

   14. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie den in den Ansprüchen 1 oder

   909847/0711

   - XII -

   • W *

   2 angegebenen Formeln entsprechen, worin R>^ und R₁ ,-zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formeln:

   -M

   bilden, in v/elcher Rq einen Rest der Formeln:

   (a)

   I I

   Rio Ri

   (b)

   in welcher Rq, R^₀, R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en) darstellen;

   CH₂

   ^CH CH₂ CH CH₂

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   909847/8711

   - XIIi - : :

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest darstellt.
   15.

   sigaäurebenzhydrylester.

   16. p-Methoxybenzyl-(aS,5S)-a-amino-3-chlor-4,5-dihydro-5-isoxazolacetat.

   17. Phthalyl-(aS,5S)-a-amino-3-chlor-4,5-dihydro-5~isoxazolessigsäure-p-methoxybenzylester.

   18. (ccS,5S)-3-Chlor-4,5-dihydΓo-α-phthalimido-5-isoxazolessigsäurebenzhydi'ylester.

   19. (aS,5S)-3-Brom-4,5-dihydro~a-phthalimido-5-isoxazolessigsäure.

   20* (aS,5S)-3-Methoxy-4,S-

   essigsäurebenzhydrylester.

   21. (aS,5S)-a-Amino-3-brom-4,5-dihydro-5-isoxazolessigsäure.

   22. Verfahren zur Herstellung racemischer Gemische und optisch, aktiver Isomerer von Verbindungen der Formel:

   a"

   _H'^>W ^ CO₂R

   H I NH₂

   903847/0711

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Halogenatom (en) und 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen) oder einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen und

   X ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom oder einen Rest der Formeln -OR₁, -SR₁ oder -NR¹R", worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Arylrest mit 6 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit

   7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen darstellt und R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis

   8 Kohlenstoffatom(en) stehen,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

   CO₂R

   worin R die angegebene Bedeutung besitzt und R₁/ und ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

   S09847/0711

   VIT . · » ι ι II« ···

   H Il

   -CORg oder -C-Ry bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formel:

   bilden, worin darstellen:

   Rg einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoff a torn (en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und 1 bis einschließlich 3 Halogenatom(en), einen Arylrest mit 6 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder I einen Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlen-

   i stoffatomen;

   I R einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlen-

   f -_v stoffatom(en), einen halogenierten Alkylrest mit I I

   I -' bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und 1 bis 1

   I einschließlich 3 Halogenatom(en), einen Arylrest

   I mit 6 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen oder

   I einen Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen und

   Rq einen Rest der Formeln: (a)

   r\g nil

   i I

   -c—-ει I

   Rio Ria

   ß 909847/0711

   in welcher Rg, R₁₀, R₁₁ und R₁₂* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen) darstellen;

   (b)

   CH₂

   CH CH₂

   I I

   CH/

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest, in eine Verbindung der Formel I umwandelt.

   23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin einen Rest der Formel:

   in welcher R_Q für einen Rest der Formel;

   909847/0711

   (a)

   R₉

   I -c

   RlO

   c-

   in welcher Rq, R₁₀, R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen) darstellen j

   Cb)

   CH

   I CH

   CH₂

   I CH₂

   (c) einen Orthointerphenylenrest oder

   (d) einen substituierten Orthointerphenylenrest,

   steht und R die im Anspruch 22 angegebene Bedeutung besitzt, bildet.

   24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel:

   909847/0711

   durch Veresterung von Verbindungen der Formel:

   H-N,

   worin R, R^ und R₁^ die im Anspruch 23 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.

   25« Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II¹ durch

   (a) Oxidieren von Verbindungen der Formel:

   zu einer Verbindung der Formel:

   903847/0711

   (b) Umwandeln der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung zu trans-3-Amino-4-hydroxycyclopenten der Formel:

   SS

   OH NH₂
   IVb

   (c) AuiUsen des trans-3-Amino~4-hydroxycyc2opentens zu trans-3-Amino-4-hydrosycyclopenten der Formel:

   IVb

   (d) Umwandeln des trans-3-Amino-4-hydroxycyclopenten£· zu einer Verbindung der Formel:

   O
   OH N-CORe

   IVa

   Vv'crm ng siiiSii «j.xj.yli-cöt wit, "T bis einschließlich. 3 Kohlenstoffatom(en), einen halogenierten Alkylrest

   9098Α7/07Π

   mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und 1 bis einschließlich 3 Halogenatomen) oder einen Aralkylrest mit 1 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen) darstellt,

   (e) Umwandeln der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung zu einer Verbindung der Formel:

   X/Λϊ I

   _r R«MO N-CORe

   ! 1 0

   HIe

   worin Rg die im Anspruch 24 angegebene Bedeutung besitzt ,

   (f) Satfernen der Schutzfunktion aus dem in Stufe (e) erhaltenen Hydroxylamin unter Bildung einer Verbindung

   j, ■ der Formel:

   H₂NO' ^N N C-OR_e I I Id

   worin Rg die angegebene Bedeutung besitzt,

   9G9847/0711

   (g) Umsetzen der Verbindung IHd mit einer Verbindung

   ti

   der Formel Ry-OC-Cl unter Bildung einer Verbindung der Formel:

   HO

   IM X \MI R₇OCNO^ NC-ORe

   MIc

   worin Rg die angegebene Bedeutung besitzt und einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom (en), einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und 1 bis einschließlich 3 Halogenatom(en), oder einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei gilt, daß die Reste OH OH

   Hf Il I

   RyOCN- und RgOCN nicht dieselben sind und ferner

   OH

   H I

   daß der Rest der Formel RgOCN in Gegenwart des Re-

   OH

   Il t

   stes der Formel RyOCN selektiv entfernt wird,

   (h) Entfernen der Schutzfunktion des Aminorestes der Verbindung der Formel IHc unter Bildung einer Verbindung der Formel:

   IHb

   •09847/0711

   — ΛΛ1Χ J ί ί . ! J ... ···

   (i) Umsetzen der Verbindung der Formel UIb mit einer Verbindung der Formel:

   Ii-C.

   RbCT

   ^ COCH₃

   0 unter Bildung einer Verbindung der Formel:

   OH III R₇CNO

   IMa

   Oxidieren und Cyclodehydratisieren der Verbindung der Formel IHa unter Bildung einer Verbindung der Formel:

   ί Ic

   &09847/0711

   und

   (k) Wegnahme der Schutzfunktion bei der Verbindung der Formel lic unter Bildung einer Verbindung der Formel:

   f herstellt.

   26. Verfahren nach Ansprüchen 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß man (aS,5S)-Chlor-4,5-dihydro-a-phthalimi-

   do-5-isoxazolessigsäurebenzhydrylester herstellt.

   27· Verfahren nach. Anspruch. 22, dadurch gekennzeichnet, daß man (aS,5S)-a-Amino-3-chlor-4,5-dihydro-5-isoxazolessigsäure herstellt.

   28. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß man (aS,5S)-2-Amino-3-brom-4,5-dihydro-5-isoxazolessigsäure herstellt.

   909847/8711