SE448376B - Forfarande for framstellning av (alfas,55)-alfa-amino-3-kloro-2-isoxazolin-5-ettiksyra (at-125) och analoger derav - Google Patents

Description

448 376 e o b ' > I! II -C0R6, -C-VR., eller där de tillsammans med kväveatomen bildar gruppen /////fi\\\ en 7 N e 1o¶ í í n o n FU där R6 betecknar elkyl med 1-8 kolafómer,ehaIogenerad alkyl meå 1-5 kplatomer och 1-3-halogenafomer, där R7 betecknar al- kyl med 1-12 kolatómer och där Rs betecknar gruppen (a) 15 R 7 'R 9' , 11,, I- e IV e-c~v_--c_-e 20 Z n_ Z _ í Rw y Ru där R9, É1ó, Ri% óçh Ríå betecknar väte och alkyl med 1É5 kol- atome; (b)7An * Z' * 25 I - I i, - "CHZ I ¶ \\CH/// \ÉH en L 1? CH -~ CH /J \\CH 2 n ¶ e 2 30 ' (c) ortointeffenylenerfur 35 * ' 1 I Qvännämnda beteckningàr för variablerna betecknar "lägre- Aalkyl“ metyl, etyl, pxopyl, butyl; pentyl, hexyl, heptyl, _' oktyl och isomera former därav, I' ' .i-:ï lO 15 25 30 35 448 3766 3 g g c Halogenerad alkyl med 1-5 kolatomer och 1-3 halogenatomer in-_ nefattar metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl och isomera for- mer därav substituerade med 1, 2 eller 3 brom-, fluor-, klor- eller jodatomer.

Halogen betecknar brom, klor, fluor och jod.

Föreliggande uppfinning avser ett kemiskt förfarande för fram- ställning av AT-125 och analoger därav.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning är fördelaktigt i och med att det innefattar en fullständig kemisk syntes av- AT-125, vilken hittills endast kunnat framställas pâ mikro- biologisk väg. Den innefattar framställning av föreningen dl- -trans-3-amino-4-hydroxi-cyklopenten, vilken i sin tur omvand- las till, via en serie reaktioner under bildning av tricholom- _syraderivat, AT-125_och brom, fluor och jodanaloger däravlh Dessa halogenföreningar omvandlas sedan till andra analoger.

Tricholomsyra, vilken först isolerades av Takemoto och medar- betare, se Yakugaku Zasshi, 84, 1183 och 1230 (1964), är en aminosyra med strukturen _O: HN- .c 0 co H IHIU :dlyzí få nu Denna förening är känd för att vara flycidal och har en smak som tilltalar människan.

Förutom arbetet av Takemoto har andra förfaranden för fram- «ställning av tricholomsyra beskrivits. Dessa innefattar Äïwa- saki och medarbetare, Chem. Pharm. Bull. 17(5) 866-872 (1969[7, [iwasaki gochgmedarbetare, cnem, Pnarm. Bull. 1745) 873-878 usesnj, /gïamiï/a, fr., chem. Pharm. ßu11..17(,s) sve-ses (196911, 4498 376' j ' 4 Líamiya; mgchem. pharmfßull. 17(»s) 886-889 (1969)_7, Lh- niya, T., chem. Pharm, Bull-_ 1~7'(s) 890-894 nasagj, [í T. Och chem. Pharm. Bq11.v17(5¶) 895-900 (1969¿7. 5 fATÉ125 eller (qS,5S)-afamino-3-klorofe-ieoxazolin-5-ättiksyra _ är ett antitumörteoeheafltimikrobiellt medel med formeln *cl _ N j109 _ _ , CQZH F ”H2 15 Vufrámställningen sket via tricholomsyra och derivat därav Qch ekan representeras schematiskt på följanfie sätt: . g;- d) Cp 5¶ \ sfeg 1¶ v Steg 2 Steg 3 - S* i _ Hu' i ¶_1o 15» 20 25' ¶3o 35 É44s?376 om, NCOCHZCCl 3 ¶IVb~ - - :va ' 1 Stég 4 . Steg ---@- » *~ +---+@ 0 " _ 7 O 7 NCOCHZCC l 3 IYIZN COCH2CCl 3 1V ' í 1 stëq GÄA ¶ ' steg 7 _ I ou u ' o ~ ln ¶ "H CH ocNo . _NÉc_>cH2_cc13 CHZOCN _ NH; IIC 10 15 20 25 30 í “as 448 3?¿¶_- Iib. (hy . .v 14-* t, UT 10' 20 .25 30 35 40 of 448 376- 7 'En annan aspekt på föreliggande uppfinning är användninoen _ av nya mellanprodukter vid förfarandet angivet ovan för .framställning av föreningar med formeln I, Dessa mellan- produkter innefattar 7 (i) föreningar ntvalda ur den grupp som består av racemiska blandninqar och optiskt aktiva isomerer av föreningarna med formeln o f~R i R1p3^ NR14R15 *f Con cozR / 11 f i ' _ - vrïd NRMR 15 där R betecknar_alkyl med 1-8 kolatomer, halogenerad alkylp med T-5 kolatomer och 1-3 halogenatomer, där R13 betecknar vä- 'te, alkoxikarbonyl, halogenerad alkoxikarbonyl och aralkoxi- karbonyl,VR14 och R betecknar väte, _15 o. I o' _ Il ' ll ' fCOR¿, : -C-R7' eller tillsammans med kväveatomen gruppen -N _ R där R _betecknar alkyl med 1-Q kolatomer, nalogenerad alkyl _ É 6 med 1-5 kolatomer och 1-3 halogenatomer, där R7 betecknar end 2* *grupp bestående av alkyl med 1-12 kolatomer, och där R8 be- tecknar en grupp bestående av 7 a _ ; Ts fllfn »C C..

.I V I R1o R12 ïc44st375 ,d~~ R '_ V' 7 l. - i V > i å* ar 9 10, R11, R12 ar ntvalda ur en grupp som bestar av väte och alkyl med 1-5 kolatomer, ' ~ l - CH* en e ce2 S» n' c c\ n . , CH CH. l\l Iz vcng .cn2g_ . / CH 7 ortointerfenylen V' ',(ii) föreningar utvalda ur den grupp som består av racemiska 15k ¿ blandningar och optiskt aktiva isomerer av föreningarna med formeln ' " fRn 20 _/4 N\¥\- _ - I _ .i _VIV c dnRsd d _ 'där R3 utvalts ur den grupp som består av väte och c i to. zf c -c- -~_ ° ||n RaS~ , H O är Ra betecknar alkyl med 1-8 kolatomer och halogenerad alkyl 30g med TFS kolatomer och 1-3 halogenatomer och R 4 och R5 är lika eller olika och betecknar väte, d g I Ü * _0 " O 7_ I I K' I u II, , If ' , i i , _ ' _ . R"6OC-,eg R"7C, där RÜ6 och R"7 betecknar alkyl med 1-8 kol- 35 atomer, halogenerad alkyl med 1-5 kolatomer och 1-3 halogenator mer och när de tillsammans med kvävegruppen betecknar ef” (i vi» , J" U! 10 V15 èo 25 30 135 40 ddår,R 448 376" 8dbetecknar»(á)_ 9 ddf dÉ11 I "_C¿;¿__;Q_CQ_ r to ' .R1o _ R12 där Éà,dRí0}.R1í.ochVRTå betecknar väte, alkyl med 1-5 kolato- mer, (bl . . Tflz Åka; / " d dgd cfiái “d f\¿f~,/¿' g\\ r CH I ooh (c) ortointerfenyleh, föreningar ur den grupp son består av racemiska blandningar och optiskt aktiva isomerer av föreningar med formeln eR4 ' g r III $\ Ranf t g Én r d e e n gon OH där Rc betecknar amino,-di~alkylamino, R"6Oë§ ooh R"7ëàff där R"6 och R"j betecknar alkyl med 1-8 kolatomer, halogenerad alkyl med 1-5 kolatomer och 1-3 halogenatomer och gruppen där RB betecknar1(ef en grnpp_som består av UI 10 d 15 20 25' sou 35, 40 d44sus76 '7kolatQmer;'(bl där R"6,_ RJ' l 10 Fa d ÉHQ r w+C7 7 _ Q- jilno än I' i' där Rgr, MR10, R1 1' ocïh 3-12 lroeteeknar wrate oeh -alkyl med 1-5 och'= '(cY.ortointerfeñyleu,:där dRÅ'eeh R5 är lika eller olika óch betecknar väte, ro-_o _ í RÜGOE- RP7C- eller tillsammans med kväveatqmen gruppen do rd/J! ' ...Nf ' , _\ 72 d ßf och R8 tidigare definierats,'uarvid Qruppen R3 7 r och NR R icke- samtidigt är lika. 4 5 wüpeíinhihgeu avger föreningar utvalda ur den grupp som består' av racemiska >blaudningar och opfiiskt aktiva isomerer av för- enihgar med forñeln K'dâr R3 tidigare definierats; I,\: .um Th fi) 10 15 20 h) U l 448_576 11 oNÄRMARE ßEsKR1vN1Ns Av uPPF1NNINeENo ÅT;125 och nya derívof dömov kon 'framställas i enlígmef med det förfarande som ovon ongovš.

Sfeg 1_genomFöre$ på off av de fre sött somvisos i följunde~ ischemotiska díogromo C, Q m¶¶ NE' ' I den förèdrognn-vägen visas som sieg o, epoxicyklopenten V, » ïillgöhgligneñlígt vod som beskrives exempèlvis ov Crundoll obh medcrbeïoïe, J. Org. Chem., 33:423 (1968), reagera med en 'lösning ov ammoniak i ett protískt lösningsmedai, såsom vatten, métono, efonol eller andra olkoholer eller i eff'icke-profiskt ,f\ 44si376nffï 12 lösningsmedel, såsom dietvleter, dimetylformamíd, tetrahydrofuran eller dimetoxietanÄ Reaktionen i detaprotíska lösningsmedlet sker Nu effektivast i_nörvaro av en katalysator, såsom-en torr basisk alümíniumhydroxid, vilket Beskrives för liknande reaktioner av Posner och Rogers, J. Am. Chem. Soc;, 99:8214 (1978l , Reaktionen >= Ii protískt lösninasmedel-genomföres allmönt vid -50 till +50°C och vid en koncentration av epokíd från 0,01 M till 2M. Molför- Z hållandet ammoniak till eooxíd ör vanligen 1:1 till 50:l , föreÉ 10 15 _20 25 30 trödesvis inom området lfigl till 20il. l icke-brotiska lösnings- medel sker reaktionen allmänt vid ¿20 till TOQOC. Koncentrationen, av epoxid i dessa lösningsmedel ör vanligen 0,0l_tílI 2M och molfarhaliqnaef qmmcniuk fill epoxid ar vanligen 1=1 fill 20 1, företrädesvis 1:] till 5r1._Åmínen_med formeln IVb , framställd Z på detta sött , isoleras vanligen genom índunstning i ett över- 7 skott_ammoniak och lösningsmedel och bildar ett Éristallint salt av den arena återstående aminen. Dessa salter kan bildas med användning av_en lösning av en syra, såsom tolüensulfonsyra, saltsvra, bromvötesvra, jodvötesyra och andra syror i ett lösë ningsmedel som vatten, metanol, etanol, eter, 1,2-dimetoxí- etan eller p-díaxan, Salterna isoleras genom filtrering och föreningen kristalliseras direkt eller genom indunstning av lösningsmedel följt av efterföljande kristallisation pr ett lömpliat lösningsmedel.

Alternativt kan den orena dminen IVb renas genom adsorption på _en kolonn med ett surt jonbytarharts, såsom Dowex 50W-X2(H+) eller Amöerlite 1R4120:(H+) följt av eluering med ett lösnings- imedel som vatten, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran , 1,2- edímetoáíetan eller p-diöxan, innehållande en flyktig amin, såsom ammoniak, metylamin, dietylamin eller trietylamin följt av _indUnstníng av den-flyktiga aminen och lösníngsmedlet. .wfi 10 15 25 sol 448 dfóe ß På liknande sätt kan salterna av hydroxiaminen återomvandlas till den fria aminen genom att låta en lösning av salfef i ef? lös-_ níngsmedel, såsom vofifen, metanol, etanol, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoxíefanrpassera.genom ett.basiskt jonbytarhqrts, såsom _ Üowex 1-X8 (OH_) eller Amberlite lRA-4Ö0 (0Hf) och índunstning av eluafef innehållande aminen.

Salierna av aminen med formeln IVb kan aakså återomvandlas till ' den fria aminen-genøm behandling av en vaftenlösning av saltet med etí lätt molekyldrtdöveískoff av en bas, såsom natrium- eller kalíumhydroxid mötiande den resulferande vattenlösníngen med_etf salt, såsemfnairíumklerid eller nofriumsulfat och utsäfl- tande lösningen För en konstant lösníngsmedelsextrakiion med' ett lösningsmedel, såsom metylenkloríd eller kloroform. Aminen med formeln IVb_ísoleras sedan genom indunsfníng av lösníngsmed-- let.

I en andva väg till aminen med formeln IVb, som visas i det schemafiska diagrammet som sfeg b, får epoxíden med formeln V reagera med en blandning av hydrazosyra och l,l,3,3-feframefyl~ gudnidin i ef? lösningsmedel, såscm mefylenklorid.

Def finns många hänvisningar för öppning av epoxíder med ezid- gen. se J.iofg;ich¿m. 37, 1268 (197å); J. Am. chem. soc, 93, 1813 (1971); J. org. chem.:s2,g1452 (19ß7>; Med. chem. 15, 175 (1972) och J, Am. ch@m.1s§=§ 94, 7098 (1972). emellertid ar den hage re- aktivitefen hos acyklisko epoxider ovönfod. Användning av l,l,3,3- tetrametylguanidin för off solnbilisera azídjonen i organiskt lösningsmedel beskfives av Papa, J, Org. Chem. 31, 1426 (1966). Emellertid har den speciella öppningen av epoxiderna till hydroxiaxider-med reaktanferna,HN3 och l,l,3,3=tetrametyl- 10 15 Ä 20 30 _44s%376 m efrån,l:] till 5;l och från 1:]0O till 1:1 . Reoktíonen kan ske I 1¶4 guonidinrí meiylenklorid icke såvitf sökanden känner till tidigare rroppoiferofs.

Molförhållandef*hydrazosyra iilliguanidin till epoxíd skall vara :- HP' vid femoeroturef mellan #50 och TOOOC i koncentraiioner från O,Öl till 2M.íUndef dessa villkor är d 1-3,4-epoxicyklopenten extfemt reaktiv. Lösningsmedel , andfa ön metylenklorid, vilka kan användas innefatta tetrahydrofuron,_dímeiylformamíd-p-díoxan och alym..Aziden med Fo:me1n VI kan avlägsnas ur reukfionsblandë Vningen genom konvenfïonéll separafionsiekník, f.ex. filfrering,' 7 extrokfíon, kromatogrufi och kombinationer därav.

Ett alternafivt föffayande för steg b kan repiesenieros sohematiskt som följe; I I I Z I I lNUN i i \ I -sot kafalysat r _ i _° I áenna reaktion.dl-3,ÄÅepoxícyk1openfen.får reagera med en blonåníng av natyíumaiíä och en mflirsur kotalysafor, såsom borsyra _í ett suspenderat»Iösníngemedel, såsom dimetylformamíd, dimefyl- I sulfoxíd ellei açeionífril, Omkring l~5 mol_not;íumazíd per moi epoxid ooh 1-5 mol borsyra per mol-epoxid användes; Reaktíonen , kan Qiföros mellan %emperaturerna O och l25QC under en iíd av, Ål-10 dagar. Den önskade pfoaçkfen DLÅirans~3-azido-44hydroxícyklo-_ penien VI uivinne; gr reakfionsblandningen på konveniionellf söff, fâ; såšom genom çxtrakfion och kromotografi somf kombinationer dö;av, .ID Ä) 3 I 10 20 J' 25 448 37eo _15 Vid förlängd lagring vid rumstemperardr och snabbare vid upphetfe ning omorrangeros aziden med formeln VI och formeln VIa delvis till den andra aziden. De fvå isomererna VI och VIa kan separe- ras kromatografískf.

.Steg c innefattar reduhrion av de dl~trans-3-azido-4-hydroxí- cyklopenfen med formeln VI till dl-trans-3#aminof4-hydroXi-cyklo- penfen med formeln IV§, Denna typ av reakrion är välkänd) Det ör _ emellertid sannolikt atf man skall erhålla överlägsna resultat i polöra lösningsmedel, vilka Upplöser den kraftigt polöra dl-i ViTrons-3-amíno-4~hydroXícyklopentenen. Lämpliga lösningsmedel in- * nefoïro tetrahydrofuran, p-diokan och l,2~dímetoxíeïan. Reaktíon- en kan uïföras vid temperarurer mellan -78 och 50°C och koncenl åraiion mellan 0,01 Till ZMQ Åminen med formeln IVb kan erhållas ur reaktíonsblandningen på det sött som beskrevs ovan för steg a. 7 I en rredfe väg fill fdreningen med formeln IVb, steg d, får - epoxíden med forneln V reagera med ftalímid i närvaro av en ka- ïalysator, såsom kalíumftalimid eller en fertiör amín i ert lös- ningsmedel, såsom dímefylformamid; dimetylsulfoxid, ïetrahydro- furan eller occronítríll Nolförhållandeno fralimíd och caralysaror till epoxid kan respektive vara 1:1 till lO:l och~l:l0 fill lzl.

Reaktionen kan genomföras vid 0-l25°C under 1 timme till 20 dagar, varvid den högre iemoeraruren moisvarar de'korrare reakfionsti- derna. Hydroxíffalimíden med formeln IVd kan erhållas ur reak- rionsblandníngen genom konvenfíonell separaríonsrekník, f.eX. exfrakríonskromatografi_och kombinaïioner därav. 7 I sïeg e omvand1as_ftalimíden med formeln IVd till hydroxíamídenf med formeln IVb genom behandling med hydrazin eller hydroxi- omín på i och för sig känt sätt, Lämpliga lösningsmedel för den-_ , ,,.-. 10 l 15 25 30 448 376m 16 na reaktion innefattar olkonoler, såsom metanol och etanol, tet- Irohydrofuran, dioxan, dímefylformamíd och acefonífril. Molför- I r.ha11@nde5@ ffuiimía maa føímeln Ivà fill hydruzin-e11er hydroxyl- o ~ 5 amin är vanligen 1:1 fill li10 och-reaktionen kan utföras vid -20 ~ 1OO°C7före{rödesvís vid eller nära rumstemperatur; Amino- m, alkoholen med formeln IVb kan isoleras på dei söft som beskrevs i samband med steg a ovan..

Steg 2 innefaftar reakfion mellan dl~trans~3-amino-4-hydroxi- cyklooenten med formeln IVb i'tríkloroetylkloroiormiat. I detfuç 7 steg blockeras amínogruppen av frikloro~efoxikarbonylgruppen. fpenna reakiion genomföres på i och För sig känt sött för omvand- ling av amíner till areianer.oReakríonen sker med användning av ' ett molfdrhållande tríkloretylkloroformiat till föreningen med formeln IVb på omkring 1;1.till 1011 och vid en femperatur från omkring -20 till 50oC ande: en fíd av 20 minoier fill 24 fimmor.

Reakiionen genomföras vanligen i efi lösningsmedel, såsom vaften,' metanol, metylenklorid,dteirahydrofuran som pådíoxan innehållan- de en Uppläst eller suspenderad bas;-såsom nafríum-eller kalium- karbonat eller en~tertidr amín som kan uppta den frigjorda syran.l Reakiionen kan ookså genomföras i ert lösningsmedel vilket verkar'V som sin egen bas, såsom pyrídin. Det föredragna losningsmedlet ör vaften innehållande natriumkarbonai. Urefanen med formeln IY '.kan dfvínnas ur reaktionsblandningen på konveniionellf söft, så- som genom kristallisaiion, filtrering, destíllafion, exfrakfíon, kromoiografí.och kambinaiioner därav; Andra halagensubstifuerade alkyl-halogenïormiater kan användas för ' gatt_blockera aminogruppen,ef.eX.ljodetylkloroformiat. Amino- gruppen kan även bloçkeras av en aralkyloxikarbonylgrupp eller en alkyloxikarbonylgrupp, exempelvis benzyloxikarbonyl och t- 'IJ 1) 10 15 m x . 30 448m 376 17 “butyloxikarbonvl. Förfaranden för användning av dessa grupper för att blockera amin är välkända. Bakgrundsinformation beträffande framställning och avlägsnande av ftalimíd, p-nitrobenzylestrar *av karbobenzyloxi- och karbo-tertfbutyloxiderivat från aminosyror beskrives exempelvis av R.Å. Boissanas Chapter, "ßelectively Removable Amina Protective Group used in the Synthesis of Pepe ltides", i advances in Organic Chemistry, 31159-190 (1963). Infor- mation om användningen av t-butyloxikarbonylgrupper för att blockera amíner beskrives i ALDRICH Technical Information Bulletins _betecknad BOC-ON (september 1976); Information om användning av etriklaretoxikarbonyl för att blockera amíner anges i Windholi och medarbetare, Tetranedron Letters, 2555 (1967). Emellertid: l har den speciella sekvens som användes för föreliggande uppfin- nare såvitt dessa vet icke tidigare använts.

Uretanerno med formeln IVa kan också framställas ur salter av-e dl-trans-3~amina~4-hydroxicyklopenten , bildad genom reaktion melë lan aminen och en protonisk syra, Reaktionen genomföres genom upp-r lösning av saltet i vatten och sedan behandling av läsningen med natriumkarbonat och triklorformiat eller andra blockeronde medel 'av den_tyn som beskrivs i steg 2 ovan. Uretaner med formeln IVa i kan utvinnas ur blandningen på konventionellt sätt.

Steg'3 genomföras genom att uretanen med formeln IVa får reagera med ett lätt överskott av N~hydraxiftalimid , dietylazadikarboxyá lat och trifenvlfpsfin i ett lösningsmedel. Reaktionen genomföres vid en temperatur av #50 till 5Û°C; Lämpliga lösningsmedel inne- fattar tetrahydrofdran, eter, 1,2-dimetoxi-etan och p-diaxan, Detfäredragna lösningsmedlet är tetrohydrofuran. Det kan noteras natt en omkastning inträffar under steg 3 och att uretanen med .formeln Ille erhålles som en cis-isomer. ? 44s%z7e?% *nia Med en löÉt'modífíkofíon kan andra förèhíngär, bíldoäe ur ominen med andra Hulogenšubstítuerode olkylhdlogenformiut, utnyttjas i stället Für dl-1rdns-35umíno-4-hydroxícyklopenten~N-tríkloroetyl- Ureiiun _¿í sfeg 3., _Vídure kufi föreflin§or där dmínogruppeñ ör blockerad av en urol- koxíkqrbonylgrupfi användas i s%gg 3. Exempel§ís (LI 11,1 .Qy v(\ A) .MF 10* KU \_;\ so 49 l.

:O N (3 ímíf' 44a%376 n, mí mo 30 448.376 'o2o 'Reaktíonen och UrVínníngsförfarandet öryí huvudsak desamma som i steg 3 ovan;:- w l sfeg 4 omvandla; Ftalímidföreníngen med formeln IIIe fill hydroxylamínföreninaen med formeln IIId genom reaktion med lätt öy¿yskoff av hydrgzínhydrat, Denna reaktion genomföres i närvaro' av ert lösningšmedel vid.en lemperafur på mellan -20 och l0O°C ande: omkring 1 rímme till 2 dagar. Loeningemedlet som kan an- vandae lnnefattar'ferrahydrofuran,:efahol, metanol, vatten, pe dlaxan oah dímetylformamíd. Hydroxylamínen med formeln IIId kan afVínnas ur reakflonsblandnínaen på konventionellt sött, såsom genom extraktíon;'kríeiallíeafianskromaíoarahí och kombi- nationer dörav.l I steg 5 är hydrokylamlngrunpenfí föreningen med formeln IIId skyddad genom reaktíon_av denna med en alkoxíklorpformiat, halogenølkoxiklorofbrmiat eller aralkoxíhalbgenformíaf, såsom f:benzylaxikloroformíat', varvid erhålles karbamar med formeln IIIC; Reaktianen genomföres med användning av eti molförhållande aVo¶ aralkoxíhalogenformíar_till en Förening med formeln IIIg på amšea kring Tzl till lO;l i ett lösningsmedel såsom tefrahydrofuran, 7 1,2-dímetoxíeían, p4díoxan¿ acetonítríl eller dímerylformamíd, innehållande en tertiör amlnbas, såsom rríetylamin eller i lös- ningsmedel, såsom pyridín) vilkef_verkar som sin egen bas. Def föredragna löeningšmedlet är pyrldín. Reaktíanen sker vanligen vid en Temperatur av ¿20 till 50°C,' _Konvenlíonella mefoder såsom krísrallísqtíon, exfrakríon, kroma- fografí och kombinationer därav kan användas för aff urvínna produkten ur reaktlonsblandnín9hn.

I sfeg a amlögenas den.ekYddande gruppen från amínogruppen i färger 'Z .gm e R) Q. 10 15 '20 30 448 376' 'v21 _, ._i- ningen med formeln Illc genom reaktion med zink,-varvid'erhålle5' 'aminokarbumqtet med formeln IIIb. Denna reaktion kan genomföras .och upparbetas nå åtskilliga sött.

,Det-föredragna sättet innefattar genamfdrande av reaktionen i nör- vara av metansulfbnsyra och-metanol. Reaktíonen genomföres vid 'en temperatur mellan 0 och 50°C under en tid av 30 minuter till 5 timmar med anvöndning_av ett molförhållande zínksyra till en förening med formeln IIIc på omkring 2;1 till 50:1. _ I reaktionen 7 omvandlas aminokarbamatet med formeln Illb till _de§s.ftalimid med formeln IIIq genom reaktion med 2-metoxí» karbonylbenzoylklorid oeh trietvlamin i närvaro av ett lösnings- medel; varvid erhålles ttalimídprodukten med formeln IIIa. Reak= tionen genomförés vid en temperatur mellan -20 ooh 50°C under. en tidsperiod av 10 minuter till 5 timmar med användning av moifsfhallunaef 1=1 fill 1o@1 av be@z@y1k1@»id¿n och 1=1 f¿11 20t1 av trietvlamín till: föreningen med formeln TIIC. Lämpliga' lösningsmedel innetattar tetrahydrofurantfeter, l,2¿dimetoxi- getan, p+dioxan, dimetylformamíd, och metylenklorid. Produkten med 7 formeln Iïlo utvinneš ur reaktíonsblandningen på konventionellt sött, såsom extraktion, krísfallisation,_kromatografi och kombina- itioner darav. Det föredragna förfarandet för utvinning ör extrak~ _ fion fæljf av krqmufpgrufí eller krisfollisqfiøn; Utgångsmateríalet Zémetoxi-karbonylbenzoylklorid kan framställas 1 på det satt som beskrives av Hoogwater och medarbetare, Recueil, 92, 819 (197s)._e _ I steg 8 får alkenftalimíden,formeln IIIa, reagera med en rute- níumförening,_såsomíruteníum~triklorid i närvara av ett oxidat- f* ,10l 15 25 _3Q ?44s*576 22 onde'medel såeom kalium- eller natriumjodat-och ett lösningsmedel, varvid erhålles benzyloxíekarbonylderívalet av frícholomsyra med formeln Ilb, Denna reaktían_genomföre; med ufnyffjande av mol- -föfhållahden av ruteníumkloríd och natríumjodat till föreningen med formeln Illa på amkyíng 1:lO0O till 1:10 ochl4;1 till lO:1 - oeh did femperafurer på amkrlng O till SOQC under en period av 20 mínufer till 24 timmar. Lëmnllga lösninašmedel innefattar - vafien med aée{on,lmetylacetaf}^nítromefan eller 1-butylalkóhol.

Det föredragna lösningsmedlet ör acefan~vaften. Pfodukfen med Fafmelnulïb kan atvínnaš nr reaktíonsblandníngen på konven- tíonell{'sütt.

En produkf med farmeln *_ vïïdle bilda; ockeå under reaktionen 8; I štear?eframstölleerföreninaen med formeln Ilb genam avlägsnande an de sk§ddande glupfiemna från Föreningen med formeln Ilc. De spe-g eíellagmíllkor eam*anVöndee vid ßorftagande-ay dessa skyddande* -e grupper beror nå de epeciellalaxikarbonylgrppperna, gruppen (RTS) vilken ör anšlufen fill kvüveafomen íef:ícholomsyraríngen.¿ l'Nür denna grupp är Benzylaxí eller aralkoxíkarbanyl kan avlägsnande _ av de skyddande gçapnerna åke genom uppläsonde aå föreningen í¶ett,e: löeníngsmedel och behandling av lösningen med väte í närvaro av * lä* lä ,10 15 25 30 35 448 376. rzsl en konventionell katalysator vid en temperatur mellan 0 och 50OC_och atmosfärstryck under en tidsperiod av 20 minuter ltill 2 timmar. Lämpliga lösningsmedel innefattar etylacetat, etanol, toluen och tetrahydrofuranß.Lämpliga katalysatorer innefattar palladiumstycken, 5% palladium-på-kol och palla-l dium på bariumkarbonat. " Produkten med formeln IIa kan utvinnas på konventionellt sätt, Vsåsom genom_extraktion, kristallisation, kromatografi och kom- binationer därav;_'> Alternativt kan avlägsnande av skyddande grupper från för-H eningarna, där R13 betecknar alkoxikarbonyl eller aryloxi- karbonyl, ske i_närvaro av en syra i ett lösningsmedel såsom* nitrometan och'metylenklorid.V I När R13_betecknarínalogenalkoxikarbonyl, kan avlägsnande av de skyddande grupperna lämpligen ske i närvaro av zink.

I steg 10 omvandlas tricnolomsyraderivatet med formeln IIbb:> till estern med formeln IIa på i och för sig välkänt sätt för Kförestring, Exempelvis kan syran behandlas-med diazoalkan el- ler arylerad diazometan, exempelvis difenyldiazometan eller genom behandling av föreningen med formeln IIa med en hind- rad tertiäramin, såeom N,N-diisopropyl-N-etylamin, följt av en bensylhalogenid, såsom difenyl-metvlklorid eller p-metoxi- I bensylbromid i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, etyl-_ ¶acetat,"acetonitril eller dimetylformamid.

I steg 11 innefattande förfarandet enligt uppfinningen utsät- 'tes tricholomsyraestern med formeln IIa för klorering, var- vid erhålles ftalimid-isooxazol-ättiksyraester med formeln Ia.

Det.föredragna förfarandet för klorering innefattar reaktion ~mellan föreningen med formeln II och hexametylfosfor-triamid-' :- 44s 376 ' v24' f _ dikloríd i närvaro av eii lösningsmedel. Denna reakfion kan genom- 10 15i ?0 i25 30 K, föras vid en temperatur mellan 25 och 60°C under en tidsperiod på omkring 24 - 72 timmar. Molförnållandenaehexametylfosfortríamid- díklorid till en förening med formeln Ila kan vara från 1-3. I I wolkaff, CAN. J, cfien. voL. 53, P. 1333 (19?5) viser effiförfqr- ande ïör omvandling av benzoylvüten.till deras motsvarande hydra- zonylhologeníder. Émellertíd har försök att omvandla tríklor- _. syra¿_vilken innehåller en oxiamídgrupp, fill moievarande hydrae zonylhalogenidförening enligt detia_förfarande icke varit_iram- gångsríkt; I steg_T2 omvandlas esfern med formeln ïc till föreningen med _ formeln lb genom anfingenndeföresfríng eller borffogande av den skyddande gruppen från aminen.,Föredragna förfaranden ínnefatfar först_deföresiríng¿_f .Deföresfríng av-föreningen med fonmeln lb innefaifor reaktion mel: lan denna och en nydrohologenid gas í närvaro av ett lösníngsme~ del, Reaktíonen genomföras vid en femperafur från omkring 5 till 30qC under en tidsperiod av omkring 1 till 4 timmar. Lämpliga löšníngsmedel ínnefaffar nífromefan; ëffiÉsyra_och metylenklorid.

Der föredragna löeningsmedlei ör nítromefonl Halogendelen Xi be-f *stömmes av den specíella.vdieha1ogeníd som användes. Exempelvisf _ vid användning av vätebromid, vüfeklorid, vüfefluoríd ooh vüte~ jodia erhålles föreningar med fermeln 1b da;-x] befecknur ßrøm, klor, fldor ooh jod. .K '.Avlögsnonde av den ekyddande gruppen från Ftalimidamínosyro,' framsrölld genom deföreefríng av eàtern med formeln lc sker ge- nom air deföresiríngsprodukfen får reagera med_hydrazínnydrat i fvartenfeller-alkohol. Produkten (aS,5S)faÉomíno-Qëkloro-4,5-di» m, d* n' Il vi' vi: *44sss76 }25>¶ hydró-5-iso¶qzoI-öffiksyrd ellér AT-125 (när X1 betecknar klorp) ufvinnes_UT rçokiíonsblcndníngen på konventionellt sött, såsom genom exfrckfíon,fkrísfullísofion, kromafogrufi och kombínufíoner därav." *_Föreningornø'med formeln-ïaj 1u2 och 1a3 framställes ur före- ' ningarna med formèin lo ellef IIQ på konventionellt söff under utbyte av hqlogennfomer'ñot dndrq delar, exemnelvís: - V «-v._...__._T....__....-..___..,.,_-m ' 10 TS V20' zàa 30' e44sd37sse 26_ _Steg Reaktionen mellan föreningen med formeln Iaïi metanol med en ~ ekvivalent natrinmmetoxíd i inert atmosfär vid rumstempera-- 1 tur under 1-40 timmar ger föreningen med formeln Ia, där R betecknar metyl¿*7 * ' I “ Behandling av en förening med formeln IIa med diazometan i ett eterlfisningsmedel med en katalytiskrmängd.bortrlfluorid- eterat ger Ia1 med R1-=lmetyl. 7 Förfarandet enligt uppfinningen innefattar ett selektivt av- lägsnande av olika skyddande grupper i närvaro av olika skyd- dande grupperr Allmänt beror lättheten vid avlägsnandet av en grupn på närvaron av andra grupper och på det speciella an- vända readenset. I detta avseende kan de skyddande grupperna ranåordnas i ordningen minst svår att avlägsna till mest svår a att avlägsna i_Taoell7I;W I Vi» 44sÉs76 27 ' c«N0nw>I_ i.

O »¶Hw@°@~u»flfm1w«; H _. H>cønnUx Wfixoxfiouø wuHm:«fi+wm:m . H>conHux. _wflxUxHU vonmcwmoficï ^HH¶«@EV x@%N. .cwH>xmHoE u%m; >o mwcunwwwnww nov: wccmmmH>o mxofi vcnEHAufcox_ æ H>conHmxv¶uHmcwmoHrI »¶@>:°@M@¥wx°xfi< H>LonHuxHx0xHøH4 ~>:onHuxmxo&HuHo wnuwawfiwwßam ^NIv @~@> X ^¿>:Qnßnxflxo«wouoHx«u«..wfuw _x .fi>:c,no 1 >m. _ 7 »_ ,n xwxoxfiu wcnwcw ofluïï .,.^H>c°@Hu¥ |wXofl>Ncufl,.w>nVwxconHøxflXoxflon<_ ^H>conHux 1HxoA>%an|+..w>v«.«>coßHoxmxo¥H< ~H>:oanoxw«xoH>N:mnflxoæwßrm_.w>wv .N .,_. ~ \ . __.fi>:oßHoxfiXoxHuHo woHmJ+fi«wßam_«~ ^+Iv.ow>W 10 N Un 30 ifi44s 376 I Det föredragna förfarandet för dit upplösa DL-trane~amíno- eEmedan föreningen med fdïmeln I enligt föreliggande uppfinning »se K'Vart"oah'etf av ovanstående förfaranden kan anfingen genomföraš: 1 på facemiska Älandningar av alíka¶reaktanter eller en upplösning kan genamföraš vid Vílket“steg som helst vid förfarandet och C111 ”de återšfdende stegen utföras på optískt aktiva reakfantet. ü? I 4+hydroxí~cyklopènten ned foifieln lVb eller eft protoniàkf syrafv " salt dd:av_och sedan leda resterna av förfarandet på-opiískt _: aktiva ísomerei av-reakfanterna.

Upplösning av den raçeníska-blandningen kan ske ned uppenbara,K madífíkaiíoner av de könda.f$rfarandena'med utnyttjande av kända förfafanden för uppldshing. Exenpelvís kan föreningen med for; 'e meln IVB applösas under bildning av salt med opfiskt aktiva syror som D eller»L-vinsvrap L-(+)~šyfan ger antiposen, vilken leder till AT-125 ned natuilíg kanfígurafion. Respekfíve salfer 'erhålles opliskt rena genom onkrisfallisafion åfskilliga aånger ur lösningsmedel šom etanol. Eti speciellt efïekfívt förfarande för exhållonde av optíski ren isanei med formeln IVb som ledet fill bildning av nafurligt AÜ+l25 är off behandla den :ocemiska Före- ningen med formeln IVb i ett löeningsmedel somneíanol först och därefter ded deoxíçholsyfa, vilken kfistallísefar ut i huvudsak anfipoden, ledande fill enanfiomeren AT-125. Moderluten från den- .na krisfallisafion omvandlas till den fria amínen på något av de saft som beskfevs.befröffande-steg d ovan. Denna Ufvunna amin, _ nu i huvudsak onríkad på denïönskade anfípoden, överföres sedan till opfisk renhet genom bildning och omkiístallísation av LÅ vínsyrasalfef.'Vl är en amfoter förening, kan de bilda salter med syyor, alkali- w 10 20 dw 448 376- 29 ' ¿metal1er, (innefattande ammoniak) alkaliska jordartsmetaller (ínkluderande.magnesium och aluminium) och aminer. Metallsalter»¶ 'kan framställas genom upplösning av dem i vatten och tillsats hav,en:utsaödd metollhas till dess pH-värdet i lösningen är 7 till 8¿ Metallsalter innefattande_natrium, kalium ach kalcium- V salterna, Åminsalter inkluderar sådana med organiska baser som primära, sekundära och tertiöra, mono-, di- och polyaminer oche _kan också_bildas med anvöndnina_av ovan beskrivna eller andra 7 vanliga förfaranden. Vidare kan ammoniumsalter framställas på" välkänt sött. Andra salter erhålles med terapeutiskt effektiva baser, vilka ger en_ytterlígare terapeutisk effekt till Farening- len. Sådana baser är exempelvis purinbaser som teofyllin , tea- _bramín, kaftein eller derivat av sådana pyrinbaser, antihístamin- baser, vilka har förmågan att bilda salter med svaga syror, pyridinföreningar, såsom nikotinsyraamid} isonikotínsyrahydra- zíd oçh liknande f.Fenylalkylaminer¿som adrenalin, efedrin _ och liknande; chloin och andra.

Sura salter kan framställas genom neutraliseríng av föreningarna med formeln I med en lämplig syra till ett pH-värde under 7,0, företrädesvis till omkring pH~vürdet 2 till pH-värdet 6. Lëmplie ' ga syror för detta ändamål innefattar saltsyra, svavelsyra¿ fos- 'forsyra, vínsyra,_bromvdtesyra ooh liknande. Sura och basiska salter av föreningarna kan användas För samma biologiska ända¿ ' mål som-den ursprungliga föreningen.

Föreningarna med formeln I och Ylld ínhibera tillväxt av mikro- organismer i varierande_omgivningar, Exempelvis ör AT-125 aktiv mot Esaherichia coli och kan anvdndas för att redacera , hämma oçh hindra slemproduktion i pappersmassesystem, orsakade av .dess antibakteriella verkan mat denna míkroorganismi ÅT-l25 fi." UI 10 15 så) 'gelafinkapslar'av lämplig siorlek. Mjuka gelatinkapslar kan 448 s7a_fi ii i 36k kan ooksåVan¶ündas'f$r att förlänga livet hos kulturer av i Tríchomonas'foetUs¿'Tríchomonas hominis och Trichomonas vagi- (f: nglise genom att befria_dem från koniamination av Escherichia ggli. Vidare kan AT-ÄÉS användas som antifüngalt medel í l skoavanlöder,,vilkefiyisas i amerikanska patentskriften 3,130,ÉÖ5.

Vidare kan AT-125 emedan der ör aktivt mor Bocíllus subtílis användas för att minska eller förhindra lakt av fisk eller - fiskrense orsakar aV denna organism eller~AÃ-125 kan användas . för ctr tvätta laboraioriebünkar och Utrustningar i mykologíska laboraiorier.

Föreningarna med formeln I ürh också effektíaa for air förhindra bakterieínfekfioner.oah¿iumörer hos däggdjur, inklusive människa.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning utnyitjas för admini- sirafíon till människor och djur i enheisdosform, såsom fab1effer,_ gkapslar, piller, pulver, granuler, sterila parenierala lösningar, 'eller suspensioner, ögondroppar, orala lösningar eller suspenè sioner och vatfenei-oljafemulsioner~innehållande lämpliga kvanf g titeier av föreningen med formeln I.

För_aral adminisfratibn kan antingen iasTKeller.flyfande enhets- dosformer framställas. Fdr framställning av fasfa kompositioner, såsom fablerter kan_Föreningar med forneln I blandas med kon- __ ventionellg ingredienser såson talk, magnesíumstearafè dikalcíum- 4 fosfat, magnesium-alaminiamsilíkai,ukalàiumsulfat,isförkelse, laktos, akaciagummí, metylcellulosa_ach funktionellt liknande _ moferial som~farmaceutísko atsaödningsmedel ach_börare. Kaoslar framställes genom blandning av föreningarna med etr ínert farma- _ kologiskf ütspödningsmedel och fyllning av blandningen i hårda 117* . \) 10 15 20 N' Um 30 448 376 31A framställas genom mdskinínkapsling av en uppslamníng av föreninge en med en aeceptabel vegetabilisk olja, löttflytande petrolatum eller andra ínerta oljor.

Flytande enhetsdasformer för oral administration , såsom síraper, elíxlr och sospeasíoner kan också framställas. Vattenlöslíga for- mer kan upplösas i en_vattenhaltíg bärare tillsammans med socker; aromatiska smakämnen och konserveríngsmedel under bildning av en sirap, Ett elíxir kan tramstöllas med anvöndníng_av hydroal- kohol (etonol)bürare och lämpliga sötningsmedel såsom socker och sackarín tillsammans med ett aromatískt smakömne.

Suspensíoner kan framställas med en vattcnhaltíg bärare med hjälpe _av sdspensionsmedel såsom akacia, dragant, metylcellulosa ooh ,líknande.

För parenteral administration utnyttjas flytande enhetsddsfarmer *av Föreningen och en steril bärare) varvid vatten föredrages.l Föreningen, beroende på böraren och den använda koncentrationen, kan användas antíngen.suspenderad eller Uppläst i börarenl Vid framställning av lösnlngar kan föreningen applösas i vatten för injektion och filtersterílíseras före påfyllníngen i lämpliga behållare eller ampuller Och törsegllng. Lömpligen kan tlllsats- mëdel SOM lokal anestetíka,.konserveríngsmcdcl och buffertmedel upplöses i böraren.-For att anderlötta stabiliteten kan komposí-» 'tionen frysas efter fyllning í behållarna och vatten avlägsnas i vakuüm. Torr-lyofllíserade pulver förseglas sedan i behållaren och en medföljande behållare 'med vatten för inšektion utnyttjas för fek0flSfIUkfí0n GV flytande vätska före användningen. Paren~ terala lasnínaar kan framställas på i huvudsak samma sött med undantag av att föreñíngurna suspenderas í böraren i stället .fl-S. .ïø _ 15 - 1 30 ,._....._._..,..,..É-....__..._..._~~.._......-. .__ __ _ _ . . . ii44s;376.ar 'för off underlätra jämn fördelning av föreningenl7 32 för att upplösasVoah7aft steriliseríng_infe kan ske genom filt- freringß Föreningarna kan steriliseras genom ati utsättas för erylenoxid före suspensianen i_den sterila~böraren.7Företrödes- m» vis införes»etf yfakiivi medel eller väimedel i komposiiionen 'fVidare kan en rekfal supposiiorium utnyftjas För atf administreå »ra den aktiva färeningen¿.Denna dosform är speciellt av intresse' _ där däggdjuret icke-kan behandlas på konventionellt säfi med andra dosformer, såsom orala eller genom snusning eller i fall ' med små born eller försvagade personer. Den aktiva föreningen kan införas i.varje kdnd supposiforiumbas på i och för sig känt säit. Exempel på sådana baser är kakaosmär, polyefylenglykoler (karbovaxer), polyetylensorßitanmonosiearai och blandningar av deåta med andra blandbara material som modifiera: smälrpunkf och upplösningshasrignei{ Dessa rekrala supposiïoríer kan väga från m1 2,5- gi-dm; Uiiryçkei Üennefsdosiorm" användes i beskrivningen för air beteckf g na Fysíkalískr diskreta enheter lämpliga som enda dos för mänsk- liga paiienier ash djur, var och en innehållande en förurbesfämde _mängd okfivf material, beräknar för air ge den önskade terapeu-'A V fiska effekren i förening med nödvändiga farmaeeutiska ufspädnings- medel-eller bärarer Beskrivningen av dessa nya enheršdosformer _ enligt föreliggande uppfinning hänför sig direkt till (a) den ' unika egenskapen hos der aktiva materialet och de speciella ef? fekter som man änskar uppnå och (b) inneboende begränsningar if blandningsmöjligheierna för sådana maieríal för användning på 7 människor oah djar, vilket i deïalj visas i beskrivningen. Exempel - på lämpliga enhetsdosfarmer_i enlighet-med föreliggande uppfin- ning är fableiier, kapslar, piller; supposíforier,pUlver, för- Iql *Ü 448 376 33 paekningar, keks, granuler, kapslar, teskedsvis, mafskedsvis, 7 droppvis, ampuller, behållare, aerosoler och uppmätta doser, skilda mulfiplar av någof av de föregående och andra former som här beskrives.

En effektiv mängd av Éöreningen utnytfjas vid behandlingen.

Dosen av föreningen fdr behandling beror på många faktorer, vil-r ka ör välkända för faokmannen. Dessa innefatrar exempelvis ad- ” _ minisírafionsvög och effekt hos den speciella fëreningen. Eff 'I To 20 25 _30 ,, dossçhema för människa på från_omkring 2 till 200 mg förening i en. enda dos administreras parenteralr eller i komposition enligt' dföreliggande uppfinning, ör effektiva För behandling av tumörer 7 och bakieríella_infektioner. Närmare besfömt är enstaka doser från omkring 5 till 50 mg av föreningen. Orala och rektala doser från 5 fill 500 mg som engångsdos kan användas. Speciellt avses ,engångsdaser från TO till omkring 100 mg av föreningen.

Följande beskrivning av framställningen av AT-125 och analoger därav belvserzupbfinníngens ram men avses inte vara begränsande., Fackmannen kan löfr inse variationer vid framställningen både av_AT-l2É och analoga föregångare liksom beiröffande reakfions- vinkof Qch fekam. __ FfaAnsirÄLlLuïßssvl/áxl/ RACEMISKA BLANDNINQAR l*Framstöllnina;l: vdi#3,4-epoxiçyklopenten cnßcoánr I g :i iCHZ-Cl-Zfg ~_> ig4Na2çO3g 4480376 A34 En manga av 45 g (o,6s0m§1) cyklopenfudisfipupplasfes 1 750 m1 -.metylenkloríd till Vílksn sattes 290 g vattenfrítt natríumkarfs 10 20 30 bonat. Den kraftigt omrarda blandningan Behqndlades äroppvis under 40 mínuter_msd l10 ml 6¿3 mal peröttíksyra (till vilket ]_g notríumdéetat tillsattes till neutralísatíon av eventuella spår av svavelsyra) ande: dat att tempèratüren hölls under 20? på ett ísbad. Reaktíansßlandnínaen omrördes sedan ytterlígares *S timmar víd;20-25PC} Därefter fíltrerades reaktíonsßlandningen I aan 1-2 g natríümkarbonat tillsattes till filtratet. Fíltratet destíllerades med utgångspunkt från 35 mm Hg tryck och avslu- stades vid 20 mm Hg med en destíllatlqnstemperatur approximativt mlíka med SOOC (kalvtemperatur aldrig över 40§459C) varvid erhölls ”21,8 g dl-3,4-epaxicyklopenten. 0 ' 0 Körnspinnrasanans (CDClà,¿;): 2,1¿2f7'(m,_2H), 3,óv4,1 (m, 2H),' 0.0 5,7_6,s (m, 2H). framställning 2 dlÅtrans¿azído-Åéhydroxlcyklopenten (a) ¿ HN? , m0 a 2 s(Me2Nv2ç=NH -”;>. <::::L\ scHzclz 0 m (150 M3 s livs pp: ' <0 .l p r - 1 p »VI En manga G9'9o¿gs(1,3asm°1)'fiqff1um@z1d fílïsuæfes fill 9orm1 H20 och 300 ml met¶lenklpríd. Blandníngen amrördes kraftigt, kylfl deS till. <; lO9C-ochrbeßandladgs med 19 ml svayelsyra. Efter' I 30 minuter dekantsrqdçs metylenfasen och torkadès över nøtríum- 0 saltat. Lösningen behandladés med 0 g (0;07 mal) 1,1,3,3-tétra- metylguanídin upplöst 1 30 ml metylehklofid; Den rssulterande lös-- (H4 m NB 10 15' 25 30 35 _ ningen behdndlødes ned óren.metvlenklorídlösning uv.3,4~epoxi- çykldpçnien framställd ur O,Ö8'mol cyklopentodíen. Efter 2%? *timme índunsfqdés lösningsmedlet í vokuum ,vorvíd erhölls DL+ trons-uzído~4-hydfoxicyklopehfen. 7Fromsföllnin9 2c7 Dl-frunš-azído~4-hydroxicvkldpenten och >dl-fruns-azído-2-hydyoxícyklcpenten Na É/i/ l v - l ¶ l -- VL l v10 I etf olternotívf förforónde ïrdmsfüllde; den øreno metylenklorld- - lösníngen.cv DL~É,4~§poxícyÉlopenfen ur 36,6 mmol cyklopenfodíen koncenfrerad undér etf tryck uv ca 50 mm Hg øch- <1 20°C..Åier- sf§den~Saff@s fill én blondning qv s 9 (123 mmol) nflfriumuzidn oçh 8'g (129 mmol) bórsyrd*suspenderud i 200 ml torr dímetyl~ formumid. Blondníng§n_omr$rdés'víd.25°C under 17 fímmor. Reak- Tionshlandningen fördelades üellcn vatten och etylocefut._Etyl- oceiotfosen tvötfndos med vatten' Torkudes över mc nesíumsulfuf _ I 9 . . . 0 och~1ndun;fodes 1 vokuum v1d 25 C. Den orena återsfoden summan- -dlpgs med vad som erhölls från tidigare körning med 10 mmol och kromctogrofeyodes över 2 linjärt unslufnu E. Merck~kolonher av storlek B med kiselgel 60. Kolonnernu eluergdes med 40-60 eïylocèici-Skellysolve B och 30 ml frukfioner Uppsumludes. Fruk- K :tíonernd 10-13 upnscm1udes.ocn lndünstudes , varvid erhölls 7 2,ó4lg_dl-truns-uzídoÄ4-hydroxicyklopenfen som en blek gul olja.

Tofolq utbytet ur cyklcpentudíen var 45%.

Sedan reoktídnsblondníngen fått såå omurrungerudes dl-trans-oiidofin nl44s sval 0" ?44s 3760f 'Z (7376 Z ' 4~hydroxícyklopeñt0n delvis till0 dl~fr0n$¥a2Åd0}2¿hydro#ícykIo-_ penfçnL_ f De två isómçrernozseppreyodes kroÜGtogfofí§kf'ö¶er 2 linjärt un-0_ _ 5 glutno kolonner av tyß Merck stLrl§k B med kís§l§el 60. Kolonnernu « nu _ i I eluerodés:med(40-6Ö) etylqcetat~Skèllyso1ve B och 30 ml fruktioner :íívppsflmlfldes- I ( ¶ “ í í' í í _ _'(šll-jciggèç;S-omino-Åfhydroxi-cykïópen*ceh A _ _ 10 xa;ns_p_ann;e;onuns(00013,å)¿ Å1,9s-a,o5 (m, C52), 0s,5..(oH),¿ 0 0 4,o-4,5 (m, çHou, cHNB), 5,6_6_,_2 ( 0 (m, cH0=CH>; 1 JR (film, cmjflí ( , _3300 (oH), 209001213) 15 _ ¶ ¶ ~ í ( 0 0 * 'dl{ï5gQ§¿3~omino-2+hydroxi-cyklopenten ,0KörnSpinhr§soncns'(CQC13f§~) 71,9 - É,2 (mg GH2), 3,85-4,2 (OH) " > 0 .4,~2s-_4,7 och 4,7_5,1 (m, cHQH), . ¶ 0 cHN3), 5,75_ß,2(m, cH=_cH)_ ( 20 0 __z_a_(_f__¿;_ffl, mik; 0 - 0000 (01),- 2090 (C210) 'TunnskiÉfskromciouroFí¶(kíseluelóü) 1 Rf~vörde på ísomeren IVc ' ' " ar 0,00 och Rf-varaef av _ gfomefefi v: ar 0,39 i (4040) 005 (efylaçefaf-*skellysolve s. (' Frcmstfillníng 3_ dl~frqn3-3,qfiíng-4fHydroxiÄçyklo0eñten 0 0 Im 0 ( 0 0 ._ a 0 ~ - f Ü - - NH w 00 00 i 0 0 0 0 2 0 2 0 ¶ ¶ 0 0¶ IQH ”XII i 0 - " Ivbf q» i? 31 10 15 202 30 448 576 237,' '(6) 2,2 g (57,9 mmol) lítípmdluminiumnydrid suftes till 9Ö ml eïer oéh den omrördd suspensionen kyldes på eft'isbod. Till ovanstående sospensíonisqties 3,62 g fen DL-ircns-czido-4-hyd;oxí- 1 cyklopenfen upplöst i 5 ml efe; under l5.minufer (exoterm reokå tion med kraftig gosutveckling). Efter omrörning 2 timmar be- lhondlddes teckiíonsblqndningen'föfsíkiígt med 2,2 ml voifen, 2,2 ml l5%§íg notríumhydroxíd och 2,2 ml vatten (till en börjqn mycket kraftig exoterm reaktion med krufiig gosufveckling), 'Efter omrörning.ytterlígofe 15 minuter uvlögsnddes det fasfc smoleriolet genom filtieríng. Fíltrofet indunstodes i vckuum varvid erhölls l,96 g dl-trons~3-umínoå4;hydroxicyklopenien, å.l vilken sielnude till eft lågsmölfunde fast mofefiul, sedan dei I Fått stå. Detta material vor extremt votïenlöslígt, Kdrnspinniesonons (CDCl3,'8 ):_' l,8~2,9 lm, CH2), 3,5-4,2 2 - ,g eg,(m, cHoH, CHNHZ), 5,4~5,9 (m,cH=cH), Tunnskíkfskromuiogfcfí (kíselgel 60): Rf = 0,24 í,(1-20-80) konc. "' 2 NH,oH-M@oH_cH¿c1 2. (bl Hela möngden.oren dl-T:ons-ozído-4-hydroxícyklopenten från. . en 0,68 mol , 1,1,3,3~teffomefy1gpanídín understöddzozídbildning (Fromstöllning 2u)lppplöses i 100 ml tetrohydrofuran och lösning- en_tillsöttes under 30_mínufe; till en suspension av 25,8 g (0,68,mol) litiumqlumíníumhydrid i 1 liter fetruhydrofurun. Tem-I -peroiuren vid redkïionen hålles under 5°C med efi koksalt-isbod funder iíllsoTsenÄ_Reukiionen Tillåfes onlu femperciur av 25°C under 18 timmar, Reakfíonen kyldes sedon åter till OOC och Ut; säites efter vorfonnbf för 25 ml voften (exotermisk och krofïig gosu+veckling),fl25 ml 15 fl-ig,notriumhydIoxíd och 25 ml vofien, gEffer omroring ytferligore¿1å timme filtrerodes blandningen; Det Fosie materialet iväftodes med feirenydrofuron. De summan- /~. 10¶ 20 N) (_11 30 , í44a 576? ¶33__ šlagno filfruief ošh fyöffv§tškornc'índunsfcs i vckuum, varvid erhölls 47;8 g oren dlffrons-3~omino-4-hydrofiícyklopenten.' ' Frßmsföllning 4 [dl-frons-3-amínb-4-hyHroxícyklopenten~ tólüenšulfonofsalf V i _ V . V V V i - _ 7 . V _ 0 _ íí ¶ë>?+ 1? -¿1n~ |j ¶ ~ ._OH I ' Å -» I HQ i :vb ¶ ¶' ¶¶ ¶¶'* Ivb]' 22,17 g ßren.dl-trans-3~qmínq~4Åhydfoxí~cyklopenten;Uppläst i' §u 200 ml tetfuhydrofu;dn_, bèficfldludeš Imed efi mättad fetrohydroï furønlösníng inflèhålldfide 40 g (O,21 mQl)_p-foluèfisulfonsyru- I I monohyUrqï.,Krísføller bildade; snabbt. Dessa uvlöggnodes genom Fílfrering under 5 mínuterk vqrvid erhölls 14,5 g dl-truns- 3-umíno-4-hydrogíçyklopefifenfoluensulfonoisult Éefl ed smölfpunkf på 180ff82°C. Mßdérlytcrno koncenfrerodeš och kylÄes{ varvid er-f hölls yíïçrlígørè ÜSQ9 g_dlÄfruns-Ü-omín§f4-hydroxicyklopenfen- tnluensulfonof.sofi'krí§full§r fiéd en smälfpunkf på 177~181°C. ímed eff fofulf utbyte på_33¿4 g.

Fram§ï§Ilníq3_§¶ Frumsiöllníhg av dl-3~cmino~4-hydrøxi-cyklo- penien_ur déšå toluensulfbnotsult.

M Ku q, 10 '__ 1vb¿e _39 Åmberlíf' ln' \“\ =1RA_4oo i 04 .ïVb 150:ml_ambe;lifelIRA-400;haçfš i kloridform tvöftades på en I ínslipad glastraft efter vortannaj med 6 x 150 ml natríumhydroxíd, 3 X 150 ml Vaiten ooh 3 x_1É0 ml mefanol.mHar1set uppslammades 448 576% _och oockodes i en.kromdfagrafiko1onn innehållande me%anol} 10,95 g '(40,4 mmol) dl-ifonsf3Åomíno-4-hydroxi-cyklopenfen-ïoluensulfonat upplöstes i en minimal mängd metanol och safïes sedan till kolon- nens %opp och kolonnen eluerades med 750 ml etanol. Indunsfning Kïav det samlade eluaief gdv 4,2 g av en olja, vilken sfelnade se- " dun den fåit s{å~öVer_na%ten~i vdkuum, varvid erhölls dl-3-amínoÄ 20 30 W e TUnnsk1k+skr0mflf0gf@fi (k1Seigè1.6o); Rf_o,24 i (1_2o_so) koma.

FramsiöllgiQ3_§g = A4~hydïo§i§cyklopenfen med en småltpunkt på 47-50°C_ Kärnspínnresonans (CDtl3¿<§): 1,8-2;9»(m, CH2), 3,2-(OH, NH2), e 3;5-4,2-(m, cHoH; CHNHZ), 5,4-5,9 * (m, cfi=cH). i NH¿0H~MeOH-CH2Cl2. kallat med KMnO4 spray- Fïam- reagens. dl-trons-3-omíno=4-hydroxícyklopenien (IYb) * _och desšÄp~tdlaensulfona{salt - 448 376 1 40A I w i 1. Nflwrlneènl > _ Z, pTsÅ K Rv _]Ol ;4O ml't6rf.metqfiol_k§ldçs på ett isbdd oßh uhmoníukgoš ßubbludés _ lgenom för erhållande av-en müftod lösning. Till dennfi ommoníaklösninèw íscttes 5OÖ mg fiyklopentenepoxid. Reokflonen hölls vid Oo under 24* I ' fíhmfiy och vid-25bC'Undèr 64 fífimcf. ReuÉlíonen koncentrerudes še- Ilvdqn i yukuum och återsfpflen béhcndlodes med 5-10 ml tefrohydro-_ I T5V fufqn. Def olöslíèa_moferiulef cvlögsnodes'geQ§m cenfrífugering vilket gav en lösning av'hydroXíomínen med formelñ IVb. Denna behondlódes mèd_en-möffad låsning u¶'p-foluensulfonsyrc í ïefrqÄ hydrofulun fill dešs en lösníñg iñnèhållande omlnen blev sur.

Den volumínö§c'k;ísf@llinc föllfiíngen Qppsumlfidés genom fílfrerífig och føfkfidés. osfeffèlferhails ósolmgl dmmns-sëqminødx-hydrbxi- 'cyklšpenfeñ-ïoluehsulfonutsqlf.

Prcm§É§llninq_§§ dl;trfins~3-cmíno-4-hydrdxicyklopenten IVb Koch desfi p-toluengulfonotsult ' l~1“.lNH¿0Hl l l - l “ ,v..;.fl;msll.__..š -- _- 0 - ' . » Q. l ll L” NH I' - ~ *nu Q 2. p-1sA l __~¶ ¶ 3 -oñ Q 3 ¶ ._ ¶ï _¶ OH ¶ (i _ ¶ v ¶ g _ _f * ' Ivby _ n "T,9f 9 (24 mmol) desfillerdde épdxicyklöpenten sctïes fill en is~ kqll lösning av ï;§7,g'K39,4fmmÖl) ommohlpmklofifl í12O ml koncenf w) p \ 10 151 207 25 30A H 448 376 41' _fre;ud ammoníumhydrexíd.-Éfferromrörinè å timme vürmdes reuktdons- blandningen fill 25°C och omiöringennfórtsctfe ytterligare Ä8 tim- mur; Reukfionsbldndníngen'exffuherodes därefter med efer för av; lödendnde av mera nelfife föroreningar. Voftenfcsen möffudes ned no%ríumklóríd¶echeufsaftes för en kontinuerlig extruktion med mefylenklorid. Mefylenkloríden fofkudes över nøtríumsulfut och "kbncentrerodes í vdkuum, vøryid erhölls 1,15 g dl-truns-3-emino- 4>hydroxícyklopeníen, vílkef behundlpdes med 1,§4 g (8,1 mmoly telueneulfonsyra uppiöst i iefrohydrofuron ,'vcrvíd erhölls 1{47 g dl~frun;-Såumine-4-hydronícyklopenten~tolueneulfonuf.

Med ntnynfjonde dy eit liknande föffurande som i framställning 5e men ned ufbyfe dv lömnlígu~protonïsku syror i stället för to- luensulfensyyo erhölls rqcemíska blandningar av I I di-p~tolfieL~Qínsyrusoifet, ned en smöltpunkf på 185-190°C ¶7(sönderdelning) _ d 7 7 di-benioyl-Lfvinsytusclfet med en smöltpunkt på 181-18306 (šöndetdelníng) _ V I I I 1-mundelsyrqsdlief med en~smültpunkf på T16-117°C- K':2~pyrrblidon-5ekørbcXylšy;osc1tet med en smöitpunkt pà 164- 172°c. ' ~ * ' Frqmsföllníng 6.'-dl~trcn;~4-hydroXí~34ffolímído~cyklcpenfen ° Ivbí ' ~;" “;1*É ~_*¶¶ ¶ :va f-ffn 110 20 125 ao k 44seà76 A42 ”1Ee_fiöpgd*dl-freHs-4-hQdrpxi¿3-omíno-eyklopenfen Upplfistes í f 45Ö mi fetrchydrofuíun qcfi 87 hg (0¿6Ö mel) friefy1omin._Lös- _ * Z niñgèn kyldes tíiï,Q°C beh tillsattes droppvís med 59,6.g 7 , (0,3 mel) e-mefofiífkarßeñylbenzpylkloríd under 50 minuter. "_Reekfíbnen~fil1öts sedan ontd ehífemperqtqe av 25°C. Effer 66 Vfímmor föçdeludes redktionsblcndningen mellàn efylacetqt cçh -vaften. Éiylcpetoffusefiffbxkcdes över magqesíqmsulfuf och ,Vdesfíílerddes Å yekeqm] vdrvid,efHöll;¿62,Ä~g av återstående Koljd. Dened kroñutegyeferqdes övee 3 kg kíselgel 60, elüerc- A s-des med 6 lífef (10_9o)¿-2;5s1'(1s4s5 ) gch 11 liter (zosso) aceionemetylenklofífl, Frckfioner på 250 ml_uppscmludes.”Pro-,Û - 'dukten'Éferfdnns í Frukfíonernu 38-61. Dessa Érgkfioser krísfclf .liserudes_sedun dé"få¥f sfå, varvid erhölls 2É,9 g dl-trans; _[ r_hydr@x1;3-ffølidscykløpeqfeh.s' -Éff förfarande:fÉs'ffqmsföllning u¶_O-mefçxí-karbonylbenzç¶l- Élórídlbeskrives dvrHooQQdter och medarbetare, Rec. Trdv; Chimsf ¶p@yS;B@§, 92 (197e); ¿ i i ,' ' ' fïdmsfellfiíng óof ïdl-tyuhsë4~fiydrQxi-3fftclímído-eykiopefltefi 'f I s ¶e e s*} '¶. 1 s'e9” e ,IVbí v:::~.V -@ 7 : :ø_IVd " 31,3 9 (o,115 malå al-ffunS-säuminp:44hydr@xicyklopenfen-foluenf. sulfsndf upplöstes i 240 ml fsfruhydàofuran beh 47.m1_(ø,46 mQ1)¶e (0 lf-H ef) 10 15 ¶¶ 20 25 ” so 44s z76 . 43¶ tríetylomín. Den resültérondeWbmrördc»lö§níngen kyldes till 596 Wf 'pch Behdndl§dçs droppvis méd 22;8 g (O,115 mol) ø~me%oxíkurbonyl_ vbenzoylklorid._Reuktí§hen tilläts sedan onio en temperatur av 25°C; Efter ÄB timmar fördèladšs réqktionsblcndníngen mellan etylocetof och vatten. Etylucetutfcsen torkodes över magnesium- _~sülfaT §ch koñcenfrercdes i vckpum , varvid efhölls,29,6 g av §n_återštod; Üèñno återstod krómutogruferodes över kíselgel 60¿feluerodes med 5_l.(10-90) 7,5 1, (20~80) ocefon-mefylen- _ klorid.¶Frok{íoner på 300 ml uppsamludes§íPfodukten isolerudes i frcktíonernø 25-35, vilka sedan de fått stå krístollíserude __med ett utbyte av TÅQZ g dl-trons-4 penten med en smöltpunkf på 114-T169C.

Fyomsfàllníng ób I-_dl¥fruhs-4~hydroXí-É-ftnlimídocyklopenfen En möngd dïen'dl~3,Ã~epoxícyklopenfefi sattes till en suspension @v'7,2'g (49 mmq1)~ff§11m1dv@=h 1,43 g (7,7 mmol) kuliumffalimid fl 23 ml torr dimetyIfo;mumid. Efter pmröríng vïfi 259C under 114 fim- mqr beh¿nd1@aesfreugfaønsblunaningen med 0,5 ml (s;s mmol) affik- ísyru'och omrördes undèr ytterligare en'timme.,Reuktíonsblondníngen _ índunšfddes'seddn i vdkuum och återsïoden kromufbgroferudes över 3OOf9'ki$elgel 60, eluerudes med (10-90) acetoñ-CH2Cl2{ Frcktíonfir __f§_ 10 ¶: ¶AnolysL Bèffiknut för C H N03; ' I 15 20 25 ¶ V30 448 m ,44V ¶ _pa¶5o ml u§ps¿m1qd§s; P:§duk:èfiŧ¿ha11s¶i_frqkfiiçfiginq 26-ao, vilka šeÄun7de,fåft sfå krístcllíserdde, vqrvíd erhölls 0,58 g dl~trcnsÅhydroxi-3-ftqlidpëcyklofienfén.

Kaifišpïflnregofiqng (cDc1¿¿š$= 2f1§3;4 (m, cH2)h 3,7 (on), 4,6;5,o ¶ ¶ ¶ ï¶ï (m,=cH=cH),;7,7 (S, Aru). ' Tunnškíktgkfomutogfqfiu(kišélgélA6O): Rffšöpdef š]0,Ö2 i (40-60) ¶¶etylocétut~Skellysolve B ¶¶ och Rf-varae = 0,71 1 > (15fss) uceføn-cH2c12. ._ HI 4:80» 1s¶11 ¶ ¶ ~ ~~¶ c; 65,19; H,¿@se, Efhålletg Éö§¥arondet¶enlig% F;añstö1lning 6 användes men i stället üfnyttju-¶' deš på lämplig? Sött š¶b;tituérud9 0-metexífkdrbonylbenióylklorid - eïler 3+mèfQxíkcrb§ny1F§fó@onylkloIid i stöllfitrför O-metoxí- karb§nyIbenzoylkl§fíd:;'V§fQífl_erhö1ls§ K' f 1 i dl¥%runs-4-hydrbxÅÅ3+(3Ånifrqftólimíd§)-cykloßenien dl-trcñsÄ4-hyd:oxí¥3f(Åšmètyl-f%olímído)+cQk1opénfen :dlffrfl6sÅÅáhyd;§Xí-3;succínífiidéc&klópenteh :V 1dlQtruñš~4-hydr§xíÄ3¥(2¿3fäímetylsUcçínímido~¿yklopehten- d1_ffuns;4_hydr¿:1-a;he¿@hydr@%fd11mia°§¿yg1Qpè5fen Framstöllníng 6 c ' Mwmo-¶ -¶¶. 2 2 »2¶ - í? 15 f 20 25 30 n ~ I gm Wclclocnzccls 443576 45 l 4,07 g (l7,67-mmol) dl-irans~4-hydroxí-3-ftolídoecyklopenfen upp- löstes i 65 ml fetrahydrafuran och 65 ml efylalkohol. Lösningen behandlades med 0,94 ml,(O¿97 g, 19,44 mmal) hydrazínhydraf. Efter 10 minuter bildades en fölIning._Efter 2 rimmar índunsfodes reak- tíonshlandhíngen í vukuum (<: 25 mm-och -3006). Åfersfoden frífu- rerudes med metylenklorid ach fílfrerades för avlägsnande av olöslígdffalhydraildr Filtratet koncenfrerades i vakpam, varyíd erhölls.dl-frans-Gfamíno-4~hydraxi~cyklopenfen som eff fast ma-_ fericl.

Framsfüllníng_Z dlëfrans~3~amlno~4~hydroxícyklopenten-N- Hll 5? Ho ïriklgretyl-Urefan x 'g g 2 N CO. g Ncocnzccla on °2 es :vb h. e I Ivu 9,9 g aren dI~trans-3-amíno-4Åhydroxí-cyklopenten (framsfällt som í Framsïöllníng Éq)'uppl§stes i 75 ml voïten och blandningen be- lhandlades med 10,6 g (TQO mmol) natríumkarbonat. Blandníngen kyl- 7 des sedan på ett isbad till <ÄlOQC och behdndlades droppvis Under kraffíg omröríng med 10,6 g (50 mmol) tríkloretylklorformiat 'under 30 minufer. Efrer 3 timmar surgjordes recktionslösníngen med kall kanaentreradrsaltsyra. Vaffenblcndníngen ektraherades tre gånger med metjlenklaríd. Mefylenklorídlösningen fväffades med §a{fen,fíarkades över natríumsulfaf och koncentrerades i yakuum, varvid erhölls 13,2 g av en brun olja. Denna olja kromoragrafe- rades över 750 glkiseldíoxíd, eluerades med (10-90) qcefon-mefyl- 448 376? 46 enkloríd. fraktioner på 50 ml uppscmiades,-Produkfen visade sig K_víd tunnskíkfskromdtogrofí föreligga i fraktioner på 55~85.Kon- 1o¶ 20 N..

UI ' 30 ïtorkudes över ñctrigfisulfoi och koncenffepuäes í_vokUUm. Krisfol- centrotfoh av dessa frqktiohe: gav 5,0 g trønsfl3-omíno¿4~hydroxí-cyklo~ penten-N-triklofetylureiap åom ett kristbllínt, fast material med en smalfpunkf pa 1oo~1o3°c. « ¶ u, Karnspin¿I@s°n@ns¶(coC1¿,¿$):¶ 1,9-3,1 (m, cH2),¶4,o _ 4,65 (m,sH), " ' ' 4,74 (s, OCH2), 5,45-6,1 (m, CH=CH)¿ _ 6,5-7,0 (NH).

Tunnskíkfskromdfo§rofi'(kiselgèl 60): Rf-värde är 0,5 i (10-90) “I I 7 I oceton;metylenkl0ríd. I §§g¶§ï§§lQ§gg¿§g1 dlfíruns~3-umíno~4~hydroxíçyklo§enten-N- - friklorefyl@urefan _"Q_N.,~@__._w§?' V _ - » HH ¿ _(::) .«.cH3 ¶ 5; Ncøcfi cc1 . (b) ' “ ¶ //\~ \ Iåš 3 Ö Hø 2 3 in ïv5¶¶¶ _ _ ¶ Å :vu 13,55 g (50:mmói) frohs~3-cmino-4~hyflroxíßyklopenten-foluensulfonuf 1 uppiösiès j 75 ml yqtfèn,_Lösningon_behundlodes.med 10,6 g (10,0 m- mol) hofríumkorbonuf kyl? på etf ísbud obh behond;odes droppvis 7 med 10,6í§ (50 mmoi) triklßretylkloroformígf under kraftig omrör- 'ín§. EfTer"75 minqferïföråeludesfréuktíonsblandníhgen mellan vatten och heïylenkíoríd.fVfitfenfasen separérodes och extrqherodes två gånger med mefylenkloršd;~De summunslughu mefylenklorídfcsernu 'Û 10 20_ h) UI '_30 448 376 l 47 ler av trons-3-cmífio~4-hydrofií-cyklopenten-N-frikloretyl-uretan bildddesg'unde; koñcentrutíeg. Dessa Oppsumlcdes fre gånger, varje gång tvöttodeš kristallerna med eter; skara 1, 5,12 9 , $ma1fpunkf 105,5 _ 1os°c; skara 2, 4,35 9, 2 gmalfpunkf 1o5,1o69c; skara 3, 1,25 9, smalfpunkf 104-1o5°c.

Med onšöndníng dv förfarandet enligt framställning 7 men med utbyfunde qv lämpliga halogensubstituerode'alkylhclogenforhíot eller ukfiverode glkylkofbonufer í stället för tríklorefylformíot « erhölle dl-trons-Éfcmínb-Åefydroxí-cyklopenten-N-t-butyl-Uretun, dlftron5-3-omíno~4fhydroxí-cyklopenlen-N-p-metoxíbenzyl-uretun, dl-trons-Bfomíno-4-hydrçxí-cyklopenten-N~diFenylmetyl-uretun, dl-trons-3~omíno~4-hydroxícyklopen{en-N-[2-íodoefyl~ureton .

Med användning av samma förfdronde som i Frumstöllning 7 men med användning GV benzyloxikloroformict erhölls dl-trons-3-(O-benzyl- korbumoyl)54-hydroxíbyklopenfen effer kromotogrofi på kiselgel med 85% mefylenkloríd-ocefon. 3)=2,1¿2,9 (m, cH2), 3,8-4,5 (m, SH), 5 5,02 (5, ocH2), 5,a_6,o (m, sH) 7,22 (S, Ph).5 TUnnskikfskr°meæagf@fi= RfI= 0,53 (15% ecefon/mefylenkloríd).

Körñsginnresónods (CDCI På summa sött framställdes-dpfískt okfiv (d) trons-5-(O-benzyl- kurbomoyl)~4fhyd:oxí-cyklopenten genom ufbyfunde av det rucemisko ufgångshoïeríolet mot d-ufgångsmcferial.

Frumstöllnípg 8l. dlÅ2,2,2FTríkloreTyl-cis-5-(ffolimidoxi)~ K 2¿cyklopenten-1-kurbumct _.. 10 _; LT! 70 PO UI 30 _448 376 43 >¶ ¶ ¶0 __ Qñg ¿; o _ N_ H2cc13 Ho_ - .o o _ o (°6"5)aP 1v¿o o __* _(=Nco2c2H5)¿ L? 'o THFo o Hi o oNAocH2cc13 Iïïe 11,75 g (42,8 mmol) ol-frooš-3-omínoå4-hydroxi-cyklopenten-N- iríkloretyl-urefun, 7,86 g (4É,3 mmol) N-hydfoxiffolímíd och 12¿63 g (4s,s>m¿@1)"f;ifeny1f0sfin upplasfes 1 210 ml forr tetra- hydrofuran¿ Till den omrördo lösnihgen sdffeš droppvis under 15 minufer 9,21 g (5311 mmol) díetyluzodikorßoxylcfef under Set cïi tempe:øtuIen hölls under 35°C på ett ísbod. Reukfionen omå .. * . . o o ' rordes sedan under 1 flmme vld 25 C, varefter den koncenfrerodes i vqkuum (ïomkrinš ( 25 mm Hg och omkring SOQC). Åfersfoden be- 1 hundlodes med co'1OO ml (lQ§60) efylocetot-Skellysolve B och den utfülldu trífenylfosfínofiíden ovlögsnodes genom filtrering efter omkfing 15AoinuterQ Äterstodeo tíllsot1es*fill_toppen av en 1 kg kiseigel 60 koloon J yíiken eluerodos med 3 1. (40-60) följt av (50-50)”etylocefot-Skellysolve B; 300 ml fraktioner uppsomlodes§ Froktíonernu 14-19 visade sig innehålla ren dl-2,2,2- fríkloreTyl~cís-É-(ftoiímídoxí)-2-cykloponfen-1-kurbomut vid -ü 44823262 _49 tunnskíkfskromafografí.¿Kahcenfraiian gav 6,24 g krisfaller som ..en föfsta skörd, smülfaunkf~l38,5-l39,5°C , 2,8 g som en andra 2 10 '20 30 fÃnalvs, Berakhat för C H iCl N O skara med en smalfpunkf pa 138,5-1s9,5°c och 2,13 g'afersf°d, erhölls vid indunàtning till forrhef. Fraktionerna 20-24 visade šig ihnehålla vid tunnskikfskromafagrafí en mera polör förorening. _ Dessa Fraktianef kombineradee med 2,13 g av en.återsfod från ovan och omkromatograferades över 75Ö g kíselgel 60, vilken elue-' Krades med-(lOÄ9O) efvlacefaf-benZen. Frakfíaner på 300 ml uppe i samlades. Frakiíoneena 8413 visade vid tunnskiktskromafografi° innehålla produkfen. Koncenfrafion av dessa fraktioner gav två ytterligare škördarïav dl~2,2,2~tríkloroetyl-cis-5-(ftalímídaxyl)- ~ 2-cyklapenien~lekarbamat-krísiallef med 2,75 g och 2,62 g med smölfpufikt hå 138,5-139,5 oeh 137,5-138,5. Toialf ufbyfe 14,4] g. I I Kaínepinnresananedafa,(CDCl3,^§) 2,65-3,0 (m, CH2), 4,77 (s,§CH2) '4,7_5,2 (m, 2H), 5,7_6,1 (m, cH=cH), 5,35- f6,75 (NH), 7,83 (s, ÅrH).

Tunnskikjškromatografi (kíšelgel 60): 4 Rf=O,55 i (40~60) etyl~ -5 _ eeefqf-skellysolve B och Rf=o,47 1 (10- 90)efylacefaf-benzen. c, 45,79; H, 3,12; _ N, 5,68; cl, 25,35 iErhå11ef= 2 , 5 c, 45,92; H, 3,13; 2 N, 6,62; cl, 25,47. ï6f13 3 2 5* Samma förfarande som ífFramstöllning 8 användes men i sföllet användes lämpliga dl-frans-3-amino~4~hydroxí;cyk1openten-N- Ifl ?Ü?44s¶376 50 Éologen@lkylÅurefun1i_$töllèf~för dl-tæcnsàß-dmínof4-hydroxi- .cyklopenfen-N§ifikloretylÉuretan , yurvíd efhöllsr; _10 ” ¶15 í- ?O so ¶ _ dl~p-mèfoxíßehzyl-císffif(ftulímídçxif2ècyklopenfenÄ1-kcrbumut, dl-dífenylmèiyl-cís~5-(Fïulímídoxi)-ZêšykløpenefehèI-korbomaf, dl-t-bUtyl4cís~5+(ffulimídoxí)Q2-cyklopenfenfïÄkøzbumot, ”Med användning av sdmfiu förfarande sop i ïrumsföllníng 8 men i stället för ohvühdnihq av lämpliga N¥hydroxífÉulimíder och N-hydf0X1$uc¿imid@r.fi-šfallef för N-hyaroxifrølimia erhölls dl-(212,2~fíiklç;petyl)-cis-5~(3-nítroftulimídooxí)+2-cyklo- . penien-1-kqfbomuf, ¿í f V I a1~(2,2,2ffr1k1°I0efy1)+¿is-5-(3_n1fr°ff@1imid°)_2-@yk1Qpen- f§n41~kurbumof, I _ V dl-(2,2,2-trikioroétyl)~císÅ5-(succínímídoxí)-2-cykløpenfen- Z 1 dl-(2,2,2-fríkloróetyl)-cís~5-(2,3¥diàetyl~succínímídoxí)-¶ 2-cyk1opénfen-1-karbumuf, :Mèd'unvöñdning uv'somño förfarande som angavs i Frumstëllníng 8 men med nnQöhdning av olíkdznlkylmetanér och subsfífuerude n- hydroxí-ftalimíder óch n-hydroxísüšcínímíder'erfi$lls dl-bçnzyl(cís-5-(3-pítxoffolimídoxí)~24çykl§pentén-1~kurbamat dl-p-mefóxíbenzyl-cís45-(4-metylftulimidoxi)~cyklo§enïen-1- , karbcmqff Frumståilníñg 9' dlQbenzyl-cis-5¿(ftqlifiídoxí)-2fcyklopenten- 1-kurbnmdf; KK' K " ' ' fb ((1 10. f ÉO sol 448 376 51 Cm ¶¿f - NcocH2ç¿H5 _ d d§ Ho - 0 l l ' l* (c6H5)3P¶ (=Nco2E¿)2 ' THF IVe O Hn 1 _ Ncocuzc 61+ 5 IIIf f En kvunlifet qv 1,Å6 g (6,2É mmol) dv trcns-3-umino~cykl6pen- _fep-N-beniyl-urefon , 1,12 Q (6;88 mmol) N-hydroxíftolímíd och 1,8 g (6,88 mmcl) trifenylfosfín upplöstes i 25 ml før: fefruhydro- furun. Lösningen bedqndlodeš droppvíd unde; 5 mínufer med l;32 g (7,6 mmol) diefylczodíkdrboxylcf íK5 ml felrchydlofurun. Den ur~ sprgnglígen röda lösningen bmvdndlddes efter påbörjande av till- so{§en fill gul ihom 10 minuter. Efter 16 tímmui koncenfrerodes reakfípnsblondningen i vukddm (<125 mm Hg Vid opßxoxímcfivt 30°C) - øch åferstoden kromøfogrcferudes över 150 g kíselgel. Kolonnen eluerodes med 4D ml (20-80) följt av (25-75) etylocetct-benzen. Érøkïioñer på 25 ml uppšomlades. Produkten visade sig vid tunn- f sklktskromutøgfufi vard i frgktionerna 13-20. Koncentrctíon av dessa frckfíoner guv_1,76 g dl-benzyl-cis-5-(ffulímídoxí)-2-cyklo- penfen-l-korßumct'sdm'en plju, vilken kristollíserudes sedan den a, '10 Elemenforanolys för C 44s*376f 52 fåft sfå. Omkrísfallisutipn ur 50'%*efylocetot~hexon gav en próflukt med en smältpnnkg på 120~122°C, Karnspifinresqnunsdqfuí(coc13,áï)= 2;e5-2,95 (m, cH2), 4,s_5,1o n *(m, zu), 5,15 (g, ocH2), ¿s,ss_6,1 (m, cH=cH>, 6,1_6,4 .'f(NH);_7,s7 (S, 5, AIH), 7,78 (S, 4, ÅrH)Ä _,_ Il] funnskíktskromqtogrcfí(kíselgel160): Rf-värdè à 0,65 i (25-75)ety1~ " I ' > 7 7 'I ocetot-benzen och Rf~vürde =O,72 _ " i_(5-95) oceton~metylenklQríd. 21H1sN2°5 = Bexöknotz C, 66L65; H, 4,79; N, 7,41 _Erha11@f: ¶ c, 66,16; H, 4,84; N; 7,32, Hed användning av scmmn förfarande kunde d-benzylÅcís-5~(fTcl- ímídoxi)-2-cyklppenfen-1-kcrbumut framställas genom dit utbyta dën rocemiskc blandningen mot eft ufgångsmdteríul i d-form. §¿gmsiöàlE;nu¶1O dÄÅ2,2,2-tríkloroetyl-cjs-5-(umínooxí)-2- I cyklopenfen-1-kurbomut: }.NH2NH2H2o O Wm ní n N OCH CCI 2 3 HZNO IIId u) å' ÅO 15 20 25: +e44s 376 53 7,42-9 (1å,e7 mmel) d1_2,2,2efrik1ereefy1-frene_5¿(f+e1im1dex1)e 2-cyklopenten-I-kurbohot'löstee'i 65 ml fefruhydrofurah och I K65 mi etylulkdhol. Löshingen behqndlades.med_O,94 ml (O,97 g; ¶19,44'mme1) hyaeeziehydref; Effee 10 minuter bildedee en fall- ¶níng;¿ÉfTef 2 timmar inäunstodes redkfíonsblundníhgen i vckuum (Å: 25 mm Hg och ~f 3OQC)e Återstoden trífurerodes med mefylen- kløríd och fílt;efddes för ovlögšnande av olöslig ftdlhydruzid. 7 Fíltrutet-koneentreiqdeš Ä vuküum och gav 6,68 g dl-2,É,2-tríkIor- etyletis-5-(omíQo~oXí)-2~cykloeen1en-1-korbamot eom en olja.

Kärnepiphrešonanše(CDCl3,ÉÜ: 2,35-2,65 (m¿¶CH2), 4,1~4,95 (m; s, NH, NH¿; (cH=cH).

Tunnskíkfskromufogrofif(kiselgel 60): Rf-värde = 0;41 i (5-95) " I I ' ' I " mefonol-benzen och Rf-vër- de e o,41¶1 (4o_6o) efyl- ucefef-Skellysolve B.

Med qnvöndning av förfarcndef i Ffomstöllníng 10, men í sföllet för dl-2,2,2-tríklQ:e{yl~ïføns~5~(ftalimidooxí)-2~cyklopenten-1- kørbemqtér användes díhdlogenolkyl-frans-5-(f{ølimidooXí)-2- cyklopenten-1~kørbamuter vøxvíd erhölls motsvarande hologenal- ' kyl-cis-5~(uminooxi)-2-cyklopenfen-1-kdrbomoter.

Med unvöndniñg qv.fö:fc;onde% enlígf.Frumsiöllníng 10 men med 7 ' unvöqdñíng av el eller @-ben7yl¥cís-5-(ftulímídooxi)-2-cyklopen- 1,' - CIL» fenÅ1-karbomct_efhölls dl eller d reepektíveebenzyl-cís~5-umí- nooxí)-2-cyklopenTen-1-kurbumcf.7Rf~vördet = 0,40 (50% efyl- ccetut-hexen)_(ufgångsmutefíul Rf-värde 0,71). e'(m,"2H), 4,78 (e, ocH2),¶5,s5_6,1e 10' 15 ' '20 lsø -(2,0 mmol) benzyloxíklbrófórmlat upplösf l 2=ml CH 44sss7ss s ., 54 Frsmsïëllning ll 7dl42,2Åfríklor§fyl-sis-[I[ (benzyloxí)~or- *K7bonyl]amlno]oXl]-2-cyklo§enten~1-korbumct_ fw (fl \ 'l ~° llmlcllocfiíallc J l O _ CH _ z 6 5 > _O , H NO s co 2cc13 s s UH. Ncocfizcclß 2 s s H H cH ocN s s _ 6 5 2 _ Lnd s ¿ } mc í0ren'd-,2,2,2-TIiklorogtyl-cís-5¿um§hboxi¿2acyklopenten-1-karbu_ mut (1,6, mM) ffumsfölld i frbmslàllnífig TO upplöstes i 10 ml pyri- _ 'din och lösníñgen kyldes på ett isbcd och behandlades med 0,34 g 7 7 2Cl2. Eftes 1,5 fimmcffslggs reoktíonsblundnípgeh i vatten och mefylenklorid och behandlqdes med ohmoníumklofíd till dess-den visade sur reukf. iíonl Meïylçnklcridfcsen sepurerødèslyforkbdes över ñufríumsülfut óch koncentrerodes i vakuum Qorvífi erhölls 766 mg av en clju..

Oljan kromutogrufçtuåesïfiver 55-§ kíselgel 60, elfierudes med ÅO+ÉO efylucefot-Skellysolve B. Frukfionef på 10 hl uppsumludes.

Frqkfionernu 10-13.) vilku'Víd'tunnskíkfskrsmotogrufi visade sig ”innehålla produkten, summansldgs øch koncéntrerodes i vukuum,' ,yorvíd erhölls 535 mg sv en återsfød. Efter tillsats av iso- propylefer fill åfeçstodèp osh skrdpñíng ¿.krisfolliserodes materialet varvid erhölls dl-2,2,2-tríklorétyl-cis-[[[(benzyl- oxílarbonyl]qm1fio]-cxí]-2~cyklbpehten¿1-karbumdt, mçd en smält- punkff spa' ss_s9°c.l ' ' i ' I (I W .

I 15 * 25 30 '-Tuhhskíkt$krdmotografi ?l44s 575 i -5.5_ KötnsplnnrçsonqnåtÅCDÉlè;É;) 2,2~2,9 (m, 2H) ,4,2-5,0 (m, CfiN, I _ I ¶_ ' ego), 4,67A(s, ocH2ccI3), 5,16 (S, ocflàø), 5,4-6,2 (m, cH=cH), 7,37 (S, ø ), 7,s_8,o (m, NH) , 8,47 (š,~NH>. (kisçlgel §O):g Rf-värde O¿73 i (40-60 ) efyløce- I I i fat-Skellysfilve B.

Föffårondet enlígf framställning 11 ohvündes men i sföllet för flèn där ofivönäd'förçfiínQén_med formeln Illd uñvündes dl eller 7(1R, 55)-benzyl-¿ls~5¿(umínooxí)~2-cyklopenfen-1-Éorbonot och i šfüllet för bènzyloxíklóroformídt ?,2,2firíkloroefylklorc~ formíot , vglvid erhölls dl eller d (respekfive) benzyl~cis- §([2,2,2-trikl§roetoxí)kurbonyl)omínoóxi]~2-cyklopenten~1~kurbø- ITIÜf. i V* I: V i _ Körnspinnresonopsï(CDCl3){ 7,3Q (s, pH), 5Ló~-ól (m, 2H), 5IlO } (5,IocH2), 44-5;o cm, 2H), 4,72 (S, cc13cH2),¶2,4_2,s (m, 2H).

Tuhfiskíktskromqtøgrofí: Rf~§örde 0,83 (50%-etylucetof/hexun ) 7lFromstöllnín9;lZ7¿dl-benzyl-cis-[(2-omíno-3-cyklopenienåÅyl} '1_§xi]korbqmut I II ll. II . NH .f I ål c lil_\__-_l~_*ë> 4/* IIÛ 2 ¶ N ocH2 c 3 n NCOCH2C7H 6 5 III; I ' I ' 'I I IIIb :en Msn 1376 t t10ï ï5 e zoo t 3o¶ 72t,3É_§ (50,4 mmo1)edlf2,2-tríkloraetyl-cisL[{[(ben2ylaxí} zính och 10,7 g Å20Q;mmol) ammoníumkloríd. Den resulterande 7TunnškiktskromotoOrafi7(híeelgel 60):7 56- eo) Zink! ammontamkiortd,'metanoltörfarandet di c. 'w karbanyl]amino¶oxí]-2-cyklopehteneïëkarbonot~upplÉsteš i 425 ml metanol och lösningen behandlades med 21,3 g (326 mmol) 4). 'blandningen omrördes kraftigt under 16 minuter Under yílken tid 1 tannskíktskromatoarafi,víšade att reaktionen var fullständig.

Reoktíonen var svagt exoterm och upphettades från en utgångs- iemperatur på-25?C till en temperatur av 35°C under reaktionen. 7 Reaktionsblandningen filtrerades och fíltratét koncentrerades i vakuumr Det filtrerade taàta materialet tvdttadeš med omkring _2OO ml av en vattenldsníng av 5%vnatríumvötesulfat och detta' *tvdttvatten»sattes'ti1l återstoden för tndanstning av metanolén.

Den resülterande vattenblandníngen fördelades mellan metylen_ kloríd och metylenklorrdfasen separerodes. Vattenfasen gjordes _bosisk till.pH-värdet ß med koncentrerad ommoniumhydroxid ochf 7 behandlades med 4 g ínatríumcyanid och den resulterande lös- ningen ektraherades h73 gånger medd ^f~200 ml metylenkloríd.

De šammohslagna metylenklorídlösníngarna torkades över natríum- sulfat ooh koncentrerodes i Vakuum,'varvid_erhölls 9,6 g ~ (77 Å) benzyl-cís~f(2-amíno-3-cyklopenten-1Åyl)oxi]karbamat som'en'olja.

Kärnsoínnresonaneí(CDCl3,ÉT): 2,2Å2,7°(m;-3¿6-5,5 (m), 5,08 ' ¶¶(s, ocH¿), 5,5-5,9 (m, cH=cH),je e7,2a~(s, 5A:-H). * ' I R;yaIq¿Vo,41 (1_1o;9o) commoniumhydroxid-metanol- metylenkloríd. <1 ai: 143 ~ 15 20 ' 25 30 448 576 S7 7Reaktionen gav zinkkamplex med produkten dl-benzyl-cís~[(2- Vamino-3~cyklopenten-1-yl)exi]karbamat, vilken var alöslíg i MeOH och i de.flesta andra organiska lösningsmedel. Dessa kan lösas i en vattenhaltig syra, Föreningen Díldade i basíska pH-värden starka komplex med zink, Produkten kan extraheras från en vattenlösning endast om komplexen uppbrytes. EDTAftetranatriumsalt verkade också men A icke så bra som natríumcyaníd. b) Zink¿ ammoníumkloríd, metanol, natriumhydroxidupparbetning -Zink,'ammoniumklorídreduktion i metanol kördes som ovan i för- faTandeV(a) på l7,67'mmol__dl-2,2,24trikloIoetyl-cís- [[[(benzyl- ' oxi)karbonyl]amino]oxi]-2-cyk1openten-1-karbamat. Efter extrak- tion av den sura vottenlösníngen för avlägsnande av diklorbi- produkten gjordes vattenlösningen basisk till pH-värdet l4 med 50% natriumhydroxídlösníng (med användning av is för att hålla "-blandningen kall)Ä Vid pH-vürdet^v 8-10 bildades en voluminös föllning av zinnhydroxíd men denna.återupplöstes vid högre pH- vörden och gav zinksaltet av den önskade produkten. Detta salt 'ör-olösligt i'de flesta lösningsmedel med undantag För vatten- lösningar av syrof. Den resulterande föllningen filtrerades och tarkades. Detta zinksalt av dl-benzyl-cis[(2-amíno-3-cyklapen- ten-1-ylßaxikarbamat upplöstes í en minimal mängd ammoniumklo- rid.För erhållande av lösning. Denna frystorkades dörefter och återstoden användes i framställning 13a. c) Zink, metansulfonsyray metanolförfarandet i 1o g (2336 mmoi) digz,2,2_fr1k1°r@fy1-=1s[[{(benz0y1°><1)k@r- bonyl]amino]oxi-2-cyklopenten-1-karbamat och upplöstes i 200 ml ..,...___..___.-f~- ._ ,_..._.e_..._-vé-wr,-åmn ~“ld44sez7¿l 110 15 20 25 SO 'se metanpl. Lösningen behandlades med_lO g (l54*mmol) zínkpulver.

J Till denna blandning sattes under 25 minuter och under kraftig omröring 47ml metonsulfonsyraß Tunnskíktskromatografi visade att reaktionen var fullständig på mindre ön en_timme; Reaktíonsbland-- _ ningen-filtrerade; därefter och den fasta zínken tvüttodes med metanol. Filtratet och det sammanslagno tvöttvattnet.koncentreraÅ des í vakaum och återstoden användes direkt i framställning 13,; f ' W 1 d) Zínkf öttíksyra,fvattenförforandet., 1,0 g (2,36 mmol) dl¿2;2,Zftríkloraetyl-cíš[[[(benzoyloxí)karf bonyl]amono]oXi]éyklopenten-1-karbomat'upplöstes.í 10 ml (9:1) ättik- syra:vatten och lösningen behandlades med totalt 1,0 g (15,4 m- lmal) zink tillsatt i*5 satser onder 45 mindters mellanrum; Efter totalt 6 timmar efter den orsprunglígo tillsatsen visade tunn- sklktskromotografí att reaktionen var fullständig. Reaktíonsbland- ningen tíltrerddes achzfíltratet fördelades mellan en 5%-íg na- tríumväteeulfatlöening och metylenkloríd. Vattenfasen separera- des och gjordes hasÉšk;tíll pH-värdet 9-10 med koncentrerad emmoníumhydraxíd med användning av is för att-hålla blandningen kall. Den resalterande vattenlösnlngen»extraherades tre gånger med metylenhlaríd..De sammanslagna metylenklorídlösníngarna tor- kades över natriumsulfat och koncentrerade: í vakuum, varvid erhöll;-516 mg (88%) dlÅbenzyl-aís-[(2-amíno-3-Cvklopenten-T- yl)oxi]karbamat som en olja.

Vid Gttíkeyrdkörníngehlfarefaller NH4OH att vara lämplig för att bryta Upp zínksalterna. NH40H ör icke tillräcklig för pro- dukterna enligt förfarandena 12(a) och 12(a). u» U! a? i! 10 15* 20 30 448 37É 59 Ešggšiëllfligg 131väl-bengyl-cis-(Zëffulímíflo-3e(çyklopeqfen-1Äyl) K' ' 1 ^qxí]karbumoÉ (30) 1 IIH H 1 l H5CH2OCNO7 g c6H5cH2ocNo l gCó Iïïb 1 1 _ IIIG (a) 11,6-g.(46,6 mmol) oren benzyl-cis~(]2-umíno-3-cyklopenten- 1-ylåoxiÄkcrbomat från steg 34-förfarandet (0) upplfistes i 250 ml ~tefrohydrofUron. Till äenndysufies 1115 g (58,3 mmol) 2-mefoXi- kcrbonylbenzoylkloríd upplöàt i 250 ml fefrchydrofurun. Till dqtid sctfes 11,5 g (58,3 mhbl) Zfmetoxi-korbonylbenzoylklorld och 31 ml (23,5'g, 232 mmol) í fríetylcmín. Reukfíonsblcndníngen vörmdes till 5006 under 72 timmar vid vilken tid funnskiktskromu- fogrqfi ontyddé_dft_reukTionen vdr fullständig; Recktíonen kon- .çænåreradès l vokuum, Ãfersfeden-fördelades mellan etylocefuï 'och ómmoniumkloríd. Étylocetgtfdsen ~fvötiodes och sepurerudes .fñed en 5%-íg'not:iumvöfešulfut och vatten samt fofkodes öVer mognesíumsulfut. Koncenfrqfíon qv etyloceïctlösníng í vckuum gav 22,9 g aren åiersfod. Åfersfodgn kromutogrcferudes över 2 kg 'kíselgel,óO, eluerodes mea (40,60) etylucetat-Skellysolve B. 4ÖO ml fraktioner uppsumluöes effer en fördroppcre på 2 líier.

Produkfefi Visad? sig i frokfionernu_16-24 vid tunnskikfskromufo- grøfl; Kpncentrøtíoñ av dçssu frckfíoner gav 13,5 g (75%) dl- -cis-12-ftclcmído-3-(cyklopènfenyl)oXi]kcrbomut. f- I 10 15 20 25g 30' n %44äg376%^ g 6o'¶ Köfnspínnfeågngns-(CÖCl3,Åf): 2,4-3,2 (m, CH2),.4,5+5,5 (m, 4) , 5,00 (g, ÖCHZ), 5,5_6,2 í¿-g g - n _ ' (m, cH=cH); 7,27 (;¿ 5ArH), 7;5-s,o_(n,“4 ArH); 1 Tunnskíkfškromufggrgfí (kí;e1gel:60) Rf-vfifde 0,48 i (40-60) étylocetgtfSkeI1ysqlve B.7 í(b) Med användning GV šgmmd förfurnnde som i (0) ovan gav 17,67 g o;en¿dl-benzylßcíšf[(2ÅamÅnof3-cyklopenfenfï-yl)nxi]-kcrbumot- zinksulf, a;23 9 (4a%)}éis;[2-ffq11m1d@;a_cyk1°penfen~1_y1)°xi_¶ kuibunafå, (C) Med användning av.Summu föffurcnde som i (G) och (b) ovgn gav 23;6 mmol dl~ben2yl-ei;[f2~umíno~3+cyklopenten-1fyl)-oxí]4 karbdmot 6,9ï g (77% Utbyte)dl-cís-[(2-ftclímído-3-cyklopenf ïén-1-yi)oxijku:bamuf{ .n T I " ' De sømnonslugno stegen 12(c) :och T3(c) är dei fßíednggnc för-I fopcndèí för ømyunålíng gv dl¥2¿2}2-fríklnroefylfcís-[[[(ben~« zyIoxi)kornonylÄgmín0]ofii]-2-cyklopnnten-1-korbomut-till dl- benzyléclsf[2¿fïuiímÉdq-3-¶cyklopénfenf1-yl)nxi]kgrbumuf. oessufom k@n_b$a@ di- och a;c1s-(2-ffQ;im;d¿-3-[¿yk1°penfen- 1-(2,2,2-ÉríkløréfoxíkurbonyL)dmínopXí]-kurbamuf'fromsföllcs med' I.qnvöndníng'ov”Frcmstgl1níng 13 men ned-utbyfé mot dl- eller d-I 712;2,2-tríklonQetyl-çís-6i;-[(2fumíno43-cyklopenten-1-yl]oxí]- I kurbomuf. Dette ufbyttg utgångsmoferícl kun frdmställos genom _beh§5a1¿ng av dl éxler a rèspekfiv§ benzyl-Ci;[(2,2,2_frik1°r0ef_ . -Å oxí]kurbony1)umínooxí]-2-cyklopenfen-1-korbumut ned användning GQ* framställning 1ï*med'gHBr_-mötfod ísüttiksyro under en timme vid rumstemperatur. Reokfionslösníngen konšenfrerodes i vokuum Ü ___... ._ .........__._.._...,_-___._._......_..._.__.__.. , V ' ._,,.. %~,, + ,? %} , % % ,44s 576 61 ,Ŷ7vurvíd erhölls eñ produkt vilken kunde användas direkt som ovan í wa-qfisfallning 13. f ' , , Ä Kamspifinr-esønungj(vcnçla)= 7,s_s,o (m, 4H), 8,45 (m, NH), s,s__ V ' 6,2 (m, 2H),,4,3-5,5 (m,.4H) , 4,69 (5, CCl3CH2), '5 i ' 2',6-3,o (m, 2H). í Tunnskíkfskromoto§rofí:fRf~vürde 6,67 (50% efyloóétot/hexun) , i gylfgiggffing 14 ¶(us,s§s och fm,sam-Ubenzy1°><1)s<@fb°ny1]_a_ 'V oxó-afffolimído-5-ísoxczolídín-öftiksyru IQ Û 44s¶à7e, llla ' ¶ 62' »U 10; 15 tur ~ syra. 448 3760 _lÖ,O g (26,5 mmol) dv dlecis-f2-ftulímído-3-cyklopenten-l-yl)- oxíjkøfbnmqï Illq Upplösies l 250 ml ocetón och 180 ml vutfen.V Den šesulterdnde lösningen behdndlddes med 28 g (130 mmol) no- _fIí0Hj@a0f OCH 100 mg rufqniumkloridhydruf (1_s H20) 1 5 H1 V01; ten; Reckfíensbldndníngen omrördes kraftigt under 1 timme. Effer :omkfíng de förstd'15 minuterna uppträdde en lätt exoterm reak- lwtíon ofšukdd_uv off temperoturen_${eg från omkring rumstempera- '( omkring 23°C) ií1l_ømkríng 35°C. Reuktíonsblondníngen 7 víndunàfødes sedan vid mindre ön 30 mm Hg oçh mindre än 3006 ,för avlägsnande dv ucetpH.^Deñ vuftenhultígu återstoden fördela- des melloñ efylueefoi och vuften surgjord med co 10 ml M svavel- Votfenfosen'seporerddes ech exfruherodeš två gånger med etylovetot. De summdnslogno_eïyloceloflösníngornu fvöffudes med mättad nuïríumk1orídldsníng,Vtorkudes med mcgneeíumsulfut och koncentrerddes i vokuum (mindre än 30 mm Hg, mindre än 30°C) varvid eíhölls et? gldnsoqde skum. Åferstoden kromufogrcferodes ömer 1 kg CC-4 kïselgelf eluerudes med en linjär gradient Frem- sfölld Uf 5 l (4OÉ6O) etylqcetcf-Skellysolve B och 5 l (80-20) ÄefiylccetatfSkellysolve B. Froktionernd (400 ml) 16-19 guv 7,48 g av i huvudsak ren (as, 55 och 2R,5R)-2[(ben2yloxi)- 47íknfbonyl]-3¿qxç~d-{tglímido-5-ísoxuzolín-öffíksyrc med en smält- 25l so, punkf på 113-T1ó°C (ur etomol), 7 Körnšpínnresoncns d¿focefdfl ,cg)§ 3,16 (d, J = 7,5, CH2), 5,25 0 (S, §CH2), 5,1_s,7 (H, 2), 7,09 (S, 5) 7,92 (5,4).

I 0,, 21H16N2°s _ Beraknuf ; c, 59,43;; H, 3,00; N, 6,60 Erhallefill c, 50,79; H, 3,80; N, 6,53..

Elemenförunolysz Beräknat för C :Froktion014 gay 0,93 g 2-f(benzyloxí)-kdfbonyl]-Sfoxo-4-ftolímíe :___ 10 15, k) U: 30 = 44s576ljv ,64 Ido-5-isoxfifolíöinåëtliksvçq med en sfiöltpunkt på 160-l62°C (efyluse dl/hsxun , lzl).

Kæ@fim@w@ß,%@æßm6»ap6@¿J¿ascäysßs (S, ocH2), 5,1,5,e (m, 2), 7,45 (m, 5) 7,88 (s,4), 21 16 2 a _2 _ _ H vc, 57,01; H, 4,jo; N, 6,33 7 Ejhålletzf C, 57,24; H, 3,98; lN, 6,45 7 'Elèmehialbnfilysz Befükhct fö: C ¶H Nv0 .H O' Beräknat: Eñ blandning dv dé två syfornu erhölls í'Fraktion lä, Med användning av summa fërforofide sqm l framställning 14 men med ípsëffunde-cv.dl¿ ellef d-císf(2~ffølímído)-3-fcyklopenfen- 11~(2,2,2-tríkloróefo#íkurbonyl)umínooxí]kurbomct gav (as, 55 och_V ß aR,'5R)~2-[(2,2,24%ríkl9ro§toxl)kdfBonyl}-3~oxo 5-ísoxqzolídín-üftiksyrq (57s%_uTbyte), smöltpvñkf 208-210°C.' Körnspinnresonuns (ocefofi-d6); 3,27 (d,J=7,5 H2, CH2), s s " A' A ' 4,92 (S, cc13cH2), 5,1_5,7 _ (m, 2H), 7,91 (S, 4H). slvufifiskikfskfomdfsgrqfi5-Rf_varde = 6,41 (A xx) Anfllysz Beröknuf för 7 C H Cl N,0 -16 11 3 2 a. , , ,77Beröknoti"f 7C,'41,27;_ H,.2,38; N, 6,02 ,ï_ firha11@t;~ s c, 41,33; H, 2,36; N, 6,04.

De ísqmeru (ÅS, 55 Qch 4R, 5R)-2-f(2,2,2-iríkldyoetoxi)kcrbonyl]f f 3-oxo-4-fiulimido-5-isoxdzolídín-ättíksyru framställdes också med etf Ufbyfe av 22% ; Û 10 15 20 30 4481375 ,65 Kürnspíhnresonuns (oceton¿d¿)i_3,1Ö (d, Jc5,5 Hè,2H1, - '1 o 1 s,os¶(5, cc13cH2), s,1_s,s ¶ (m, ZH), 7,90 (s, 4H).

KTunnskíkfskromoíogrofí: Rf~vörde = 0,52.

Kf¿gpštü1lnín9 15 »(aS,5S och aR,5R)+3-oxo~a-ftc1ímído-5-ís- oxozoïídín-öifiksyro :IC 1 fo o » c5 1 c :Ib 7,48 9 (17,6 fimolå (as, ss och QR, 5R)_2_[(ben1y10Xi)k@fb°ny11- 3-oxoéa-Ftolímido-5-ísoxozolíoín¿öttíksyro upplöstes í 150 ml etylocetuf och 75 ml 95%-íg etanol. Lösningen behandlades med 115-gloollodíum-švurt och hydrefodes vid 25°C med off Tryck 7 cv 1 atmosfär. Reoktíonen avbröts efter 165 mínufer, varefter , yeoktíonsblcndningen filtrerodes och fíltrofef användes direkt 'för frqmstül1ning'ov (as1 55 och aR,5R)-3-oxo~a-ftalimído~5- isoxozolídin-öffíksyro.

Med unvänäníng av summa forfarande som ovan vid eft annat for- -sök ínounstudes filfrutet í vokuum varvid erhölls (aS,5S och aR,5R)-3-oxo~a-ftuiímído-5-icoxozolidin~öttíksyro som en åfersfod. _.»= 15 N) 11' 30 0448376 2 I Tumnskíktskromutogfufí,(k§selgel 60) ; RfÅvörde = 0,36 i den -motemiqlef hdde,eft R 0»HBr/CHZCI2 och trífluorëttíksyro kon också utnyttjas. ¿ 66 Karmspimmiesmmmms. (coqonflå) 2,92 (deivissp11ffrmf.d, m2), ' 0 f 5,1_5,7, (m, 2), 7,850 (s, 4 Arn), övre fasen eV (9:2:5:10) efylocefot- öftíksyrcecyklohexonévotten, I summa 0Üsysfem hode Ufgångsmoteríulet ett Rf- Vürde på 0,46, I I ->Sdmmd förfpronde som i Fromstöllníng 15 onvöndes_med dl eller d- fåreníngdrno med formelh VIIId guy dl eller d (respektive) isofrícfiolomsyfa-ffclimid med formeln VIIc som ett viff skum med eft Rf~§örde på 0,54 Vid tunnskíkfskromdfogrofi. Ufgångs- fëyärde på Q,64,: " Körnspínnresonqns (oceton~d¿§: 9,1 (s, C02H), 7,83 (S, 4H), s,~o_s,s (m, 2H),02,9s (m, 211); i 'Alternoiivt kan benzyloxíkurbonylgruppenyoylügsods ur föreningen med IIc för bildnín§>av_förenin§en med formeln IIb (eller med _¥ormlerno VIId_Tíll'YIIc) med syre; Exemmelvis upplöses 424 mg (1 mmol) av föreningen med fo;meln IIb i 5 ml ísätfiksyrc i kvöveotmosfär oehjtorr bromväie bubblos in i reokfíonsblundning- _ en undef 10_minuier. Efter omröríng under 4 timmar vid rumsiempef rufur"kpncentrerodes lösningem och kromcfogroferudes på 50 g CC+Å kíselgel med 70%-íg efylocefat/heXon,'Detfo förfarande gav 170 mg-(59%) av en pfodukt som vor ídenfísk med den produkt som erhölls hfdrogenolymískt (vid körnspínnresomums och funnskíkts- kromcfogrufi). Andra sYro::och lösningsmedel, såsom HBr/CH3N0 , f? vr) 0 s~1 101 1 15 25 448 376 '67 Ftam§täl}ning¿l§_ï (uS,55 och aR, 5R)e3~oXo-u-ftalimídoÅ5- ísoxazalídíneöttíksyra-benihydrylester co2cH(C6H5)2 IIQ 5,2 9 126,5 nmol) benzofenon-hydrazon ppplöstes i 125 ml etylå eter. Löšningen behandladee med 10 g natriumsulfat, 11,1 g (51 mmol1 gul kvícksilveraxid och 0,2 ml av en mättad kalium- 'hydtoxídlösníng í etylalkahol; Reaktíonen omrördes 60 minuter f'Ü och den resulterande djupt bourgonge~förgade blandningen filtreä- tadest Den resulterande lösningen sattes direkt till reaktions- löšníngen ur en 17,6-mmol hydrogeneríng i vilken (aS, 55 och QR, 5R1~3+oxa-q~fta1imíd-5-isoxazalidin-öttiksyra framstülldeš, 'Tannskíktskromatografi visade att reaktionen var slutförd på '1 VmindIe”Ön 1 timme. Reaktíonen behandlade sedan en tillräcklig *mängd 3N'saltsyra under kraftig bmröríng för att destruera dett överskott på baurgonge-förgadadíazoföreningar. Reuktíans- blgndningen índunstades sedan i yakuum (under 30 mm Hg och under SÜQC) och~kromatagrdferades över 500 g CC-4 kíselgel , och elue~ rades med (40-60) etylacetatftoluen. Fraktioner på 200 ml uppsamlades. Éasç 55 och aR, 5R)~3-oxoffta1ímído-5~í5oxazolídín- üttiksyra-benzhydrylester återfanns i fraktíonerna 10-14 (3,05 g, Qßßfutbyte).

Körnsg1nnresonans_(CDClà šli 2,75 (d, J = 11,5, CH2), 5,15-5,7 0 0 (m,2), 6,93 (S, cH (c6H5)2), 7,13 -(S, c¿H5), 7,28 (S, c6H5), 7,5-8,0 , (m, 4, ArH). ,. 10 15 zol 30 7Körnspinnresonons (CDCl3): 7,81 (mf 4H), 7,05 (A 1? 448376 e 68 I* Tunnsklkfskromotogrufl.lklselgel 60):>* R?Åvürde:š~Q,42 í (40-60) etylecefut-folU- ~ en. Iso-produkten från föreningen 33 hode ett Rf-1 värde på 0,59 i sommd "sysfem.- Afiedfuinytijonde ev ett fëíforonde liknande det i fremsföllnlno 16 men med ufbyte ev dífenyldíezometcn moi RN2 där R kon beteek~ no mefyl¿ etyl} benzyl och liknande ger mofsvoronde estror med formeln lIb¿ Med dessa mere reoktívo dlkyldíozoeföreníngur är det mera effekfívt off behqndld syron med formeln IIb i ett icke- 7 pmotískf lösnlngsmedel, såsom fefruhydrofuron, i sföllef för eåunol.

Alfernofívf kan estrorno med formeln Ilb fromsföllos genom alkyl- ¿_efíng ev syron i en Bas med efi reuktivf olkyleríngsmedel. 87 mg (0,3 mmol) av en föreníng'med formeln lIb behandlades exempelvis i 3 ml torr ocetoníïril i kväveofmosför med 50/ul díísopropyl- etvlomin och eQ mg pemetoxíbenzylbromíd. Efter 16 timmer förde- lades lösningen mellon efyloceåuf och voften och den organiska fasen seporexodes oeh forkodes_med'noiríumsUl§oi och koncentre- rodes. Preporofív;funnskíktskromutogfefí'(50% efylocetet i _nexon) gav 55 mg (45%) ev pfmefoxlbenzvlesfern. 2s2,4H>, 5,1- ¶ 5,7 (, 2H), 5,13 (S, 2H),'s,76 (S, 3H; cH3o), 2,a1 (d, J=7,s, H3,e' 2H); Med utnyttjande av fösforendeno vilka beskrivas i detalj ovon men med ufbyfunde ov föreningen med formeln IIc mot dl~ ellerl (I G1 10 '15 20 25 f 30 n¶44sns76 69 H-id#is6tfícholomsy;c¥ffolínid med forneln VIIc ger respefifíve ' dl- nch d-Förening med formeln VIIIb, isofricholom-syrc- i f{qlÅmiåèsferQf f5gm§tÉ11n§gg4lZ: dl-trons-3#ftblimid§~4~fluorometan- sulfonyloxícyklçpenten sfg (2118 mmol) 4-hydroxi-34ffdlímído-cyklopenien och 1,72 g ¶(21,8~mmol) pyridin upplöstes í 6 ml metylenkloríd och lösning- 'en suftes droppvís under 40 minuter till en ískull omrörd lös- ning av 4,6 g (2T,8 mmol) frifluormetdnsulfonsyra-anhydríd i ' 15 ml mefylenklqríd i kvöVeatmosför. Lösningen omrördes ytter- 'ligore 15'minufer och työttudes döreffer med vcffen, forkodes yoreffer koncèntrofíun av mefylenkloridlösningen gav dl- Trons-3Åfiolimído-4-tfiïluoromefunsulfonyloxícyklopenfen. ffgmšjfillníng 18 dl-bgnzyl(cís-[I2-ftolímído-3-cyklopenten- ' yl)oRi]kurbcmøf7 I ~%44ß%a76} 10 15 ?cf 25 30 . ,j7o 21,8 mfiol*d1_fruns_3_ffaiimia°_4_fI¿f1p0romèf¿nsU1fonyloxi- cyklóßenfen upplöstes i 50 ml metylèñklprid och lösningen be- hondiodçs med 21,8 mmol kolíumsolf mV N-hydyoxí-benzyluretanl Eff§r_omröring 24'tímmu§ í kvöveufmosför éxtrcherodes reaktions- blfindníngçn med-5%-íg yotfenlösning av nufríumvëïekflfbonut och Vofién dch Torkfidës. Desfillufíon av mefuñÉlofiden gav en åfer- siod vilken k;omofogruFerodés över kiselgel, eluèrudès med (40-60) etyløcetotÄSkel1¶solve'B.-Efter koncentration av fruk- ¶tíonen sçm vid funnskíktskromatbgrofí vísodè sig ihnehållu p:o¿ukten,.gov?d-benzyl-cis-[(2-fiølímíåo¥3fcyklopénten~yl)- cxíjkcrbamdf.

Ffomgíëšàfiínq av opfiskt aktiva ísomerer E;9@§fÉlLQ§EQ_lZ Upßlösníng cv dI-iïons-3-cmino-4-hydroxí~ _ 7 K' I cyklopenten (5): Frumsfüllning av (+)-de- oxícholcf 6b'och (-) tur%raf 6c n), 10É 448 376 7:1' 1- , deoxícholsyru- »yug . > ' i . .i 2.- Årnb§r1ït8 ¥RÅ440O ' ¶ í (OH) _ Ö. > LU), vinsyro |vb ¶ï _ I co2H NH2 I ¶HcoH H OCH CÛEH _ 10 15 20 25 30 448 376 0 L-(+)-vinsyfe, ¿pp1asf.í zoo ml 9s%_ig efønol; De b1@nauae 135- _72 1) 49,5 g (O,50gmo1l dl-trons-3-umínd-nydkoxíecyklopenten _ üpplöstes¶íel00-200 ml metanol och 98 g (0,25 mol) deexícholsyru upplöstes i omkring 200-300 ml mefqnel eeh blundqdes oeh tilläts me" krlsfullisero under åtskilliga fímmar. Kfísfellerne av fruns-3- cmino«Å4hyHroxí-Qyklopenlen uppsumlqdeswgenbm'flltreríng och, fvöttedesrtfe gånger mee några dela? meiunol._DörVid erhölls _ I " , 7105 g trengs3-omíno~4-hydrokícyklopenfeneeeoxichølu1 som ljust I 'beígeförgude ktlsfeller med en smülfpunkt på 195-197°C (sönder- ,delníng).VMederlulen spuredes fill sfeg 2. 2) 500 ml Ambe;lífeïlRÅ-400 (Cl_folm) sattes till 600 ml in- slípod lrott eeh tvöttodes sex gånger med 200 ml sufser av e{f¿ N-noiríumkloríd, tre gånger med votfen (3 X 200 ml), med 200 ml _ sufser vatten fre gånger med metanql. 250 ml av deflo hydroxí- heels och moderlefen från sfeg 1 QQcn blqndudes och omrördes 2 tímmcí i.kvöyeu%mesfä;.lßlundníngen slogs sedan på toppen av yttemllgure 250 ml hurlszpockul i en kfomofógrofísk kolonn i 0metcnql.lKølqnnen eluerodes med mefanol och fraktioner på 250 ml uppsamlojes. Prodnkten §ísude sig vid funnskikfskromcfogrofíy 7 finnas ílfrukfionernc 106; Indunstningen av dessa fraktioner gav 32 g_(3É, 4R)f3-umíno-4-hydroxicyklopenfen.

.Tnnnskíklsksomutogrufí (kiselgel 00): Rf-värde = 0,24 i 7 _ 0 0' I 7 ' ' K' 7 (l~20-00) ummoniumhydroxíd- I melcnol - CH2Cl2. Besfömdes genom kulíumpermungøndtbe- 'sprp{ning; 3) Ãfersfodçn från steg 2 óyon upplöstes i 300 ml 95%-ig efcnol" och lösningen blcndddes med en lösning cv 37,5 g (0,25 mol) .Q 10' 15 020” FJ IJ' 30 f(c= 3,20), 448 576 '0 0730 _ níngqrnq ympodes med tidigare upplöot salt. Efter 2-3 tímmdr ' uppsomlodes*krístollernc genom filtrering och forkudes. Därvid " erhö11s~54,5 g kri$1@11er med en smalfpunkf på s4fs6°c. Krisffll- 1ëfnU00mkf1Sf@11ise;qaes ur 700 m1 95%_1g efunol. varvid erhölls 43,5 9 krisføliin çsR, 4R);3fqm1n°_4_hydfQx1=yk10penfen L(+)-vin-" syrošolf med en smölipunkf på 86,5-88,50 [alzor = -37,80' 0 0 0 0 ' o 578 4)02OO0m1WAmberiite.ïRA ~+40O (OH-ffofm) och 300 ml metanol' 'tíllsoffès 25¶g upplösf furfrofsolt från steg_3Å Blondníngen om- rördes.í kväveoimosfüi undei 1 fimme.'Ytte:Iigore 100 ml Amber- Iífe IRÅ~40O (0H_ Form) fíïlscttes en'kromotogrofíko1onn och V ovansfående blandning av foriorsoltef,.Amberlíte-hurts och öyerstående meíonollösning fíllsoftes på toppen. Mefonolen0ut- iogs0från kola nen och försfl mefonol fick passera därigenom fill dess en ioful mängd av 1500 nl metanol uppsomlades. Metunollös- ningen índunsfoåes i vokuum, varvid erhölls 10,18 g krístullín êters+oo , (SR,4R)å3Åomino-4-hydroxíoyklopenfen med en smölfpunkt pa s7_75° cin {@]2°' =,-1a9° (@= 1,0, M@oH). 578 5¿9@¿¿g¿;Q¿¿¿¿gg_ (]R,sR)§2,2,2-friklorefyl-s_hydr°x1~2_cyk10- penten-1+kurbqmot <0) 0 " 00 n ~ ^ 0 ' 0 » 0 0 0 . o <+> o/š 0~~~clï í ~7 <+> än; _ 0 \\,//L\\NH c;cocH2cc1G 5- NC°çH2CCl3 0'§§ 2 - . .° H 0 OH _ I Nqzcos. 0 <+> :vb ¶ ï . ' (+> :vc -«fn%44s 376L ¶1o¶ '15 20 30 74' 1Ö,18 (ICQ mmol) oren (3R,4R)~3-qnïno~4-hydroxišyklqpenfen (ffun$tölld.§om íïfromstöllníng 19, sfeg 4> upplösfeš i 75_ml vatten och blandningen behdndlodés med 10,6 g (100 mmol) na- triunkurbonot. Bldndníngen kyldeš sedan på etf-ísbëd till under 7 TOQC och.bebcndlqdesndroppvís nnder k;qftíg omföríng med 24 g (}10-nmšl)-Éríklošçfylklórofofmiof under 3Q'mínufçr._Efter 3~timfiu;7filfre¥udes reakfíonsblqndnínçen och den Uppscmlode fcs{c1nrb§uktèn tväítudèš noggrant med vuiten. Vid torkning erfiölls 2á,43 9 (TR,5R)f2,2,2-tríkloroetyl§5-hydroxí-2-cyklopen- Kfen-1§korbamut.som,eft'krís{nllínt fast muferíal-méd en smält-. ppnkt nå 82~84°C, Omkïistullísofíon av eft Iitef prov ur iso- *7nrqpylefér-Skçllysplve B Quv etf material med en smöltpunkf på 87-s7¿59cn[a];92°n(ç=o,14, M@óH); _ Tunfisk¿kfSkf0m@{0gr@f1 (kiselgel 60): R¿~vafd§ 0,5 1 (1o_9o) 'f ocefon4metylenkloríd. g¿9m;f§¿¿pin9_g¿ ¶n(1R,ss)_z,2,2_fr1k1°r°efy1-sf(ff@1imia°x1)_ ' * 7 2-Äyklbpenten-1~korbomcT ' í 1 Q (f) ¶ _ n ï = _II;&_ - <:\ n HU nn ¿:_ n NcocH2cc13¶ _Ho n : _ ¶ ( ) ¶ ' _ ¶ (C6H5>sP ¶ +_ :vc _ _n .¿ f ' .¶- : ¶ 1 ¶ I (_Nco2c2H5)2 L_ O 7 Q ~ THF Wmn ¶¶ /u\, -.Ncocfi cci - n No -n . 2 3 / . . Ü Q' ni (+) IIIQ W: ri- 15 25 30 É 448 376 »75 ldzj 9- (76,s fnmol) (m,5R),2,2,mriklowefyps-hydmlxi-z-cyklo- pgnfefi-1;kqIb@mqf; 13,7¿ 9 (s4,4 mmol) N_hydr°x1ffo1im1q och "VK22,lZg'(84@4 mmol) írífenylfosfín ldstes i 400 ml fofr tefra- hydrofuruñß Till den omrördd lösningen tíllsctfes droppvís under l5¶mínuierd16¿12 g (92,¿”mmo1) díetylazódíkarboxyldter , varvid , fempercturen hölls Qnder_35°C med eft isbdd. Reektíonen omrördes fseddn 1 tímfie.vídl25°C qureffer den koncenirerudes i vokuum I ( ómkríngj d l jnedloknkfíing 100 m1'(_1o,6o) efylucèfuf-skellysølvelß çcdh fan-_ l 10 I ningen av trlfenylfosfínoxídduvlögsnodes genom filtrering efter :oñkrlñg 15 míquåer; Åferefoden sctfes till loppen på en 2 kg I kíselgel 5Ö~kolonn, vilken eluerudes med 3 l (40-60), följt av l(50-5Ö)fetylucetut-Skellysolve B. Froklíoner på 300 ml uppsam- iledeef Frokfidnernc 19-27 víeade sig lnnehållu ren (lR,5S)-2,2,2~fri~ kloretyl-cis-5-(ftulímídoxí)-2-çyklopenten-lekcrbomot i funnskíkïs- 'kromofografi. Vid koneenfrotion gav de 26,9 g (lR,5S)-2,2,2- fríklorefyl-54(ffulimídóxí)F2-cyk1openten-1-kurbcmotkrístuller, 117_ng°c Mo = ¿26° (c_=o,5 išgíålëllßififlflzg (lR,5S)-2,2,2-frík1oroefyl-5-(cmínooxí)- 2-eyklopenfen-1-kørbumot NH2NH2H20 im :u , NQQCH C51 COCH CCI ^ No 2 3' » e H2No 2 3 . y V* O :ned -l *l d e md 044sf376 ,76 10 24,9 (17,e7 mmçl) (1R;ss)-2,2,2-{I1k1¿}efyi_s_(ff@1i@1d°xi)_2- 0 10 cyklópénten-1ákorbdmut upplöstes. i 230 ml_tefruhydrofurcn och 230 ml etylølkohol; Lösningen behandlades med 3,3 ml (3,4 Q, §8'mmol)1hydrczínhyflíof. Efter 10 mlnuier-bíldbdes en föllníng.

Efter 2>fímmár1índUnsïqdés'reuktíonsßlondningen i vukuum 'ß (<1 25 mm Hš och, §o 30°C), Återstøden>trífÜrçrqdes med metylen_ kloríd och filfreroöég för aV1ögsn0nde'§v flen olö$1ígo7Ffo1-A1 hydruziden. FilTfafet_kohcentrer@des i vukuufi 1 varvid erhölls _ 20,3 g av ett hclvf§stfm0teríøl.'D§flo mutefídl trifflreradeš mèd 100 ml efylocefcf ocfi fíltrerudes.-Dçf filfrepude-fasta moferíul- '1 ei tyäïtbde$ med 100 ml mefylenkloridl Detsommunslogno fíltrufef Z 15 20 ¶ 250 30 Ilfidunsfßaes i vokgum1 Vorvíd erhölls 18,51 g (1R;5S)-2,2,25 frikI@roefyl~5-fåminbçxí)-2-cyklopenfenÄ1~kurbcmut som en olio.

'Tunnskikf$krcmafogrufi (kíselšel 60): RF-värde = 0,41 i (5-95'metunol-benzen pch Rf= 0,41 Ii (40-60) efylošelof-Skellyšolve B.

Med dfivändnlng av samma förfdrande som i fromsfüllníng 23 men med onvöndniñg av hclogenolkyl - (Ür,5S)-5(ffulimídoxí)~2- _ cyk10p@nf@n~1-knfbqmuf i stallet far.(1R,5s)_2,2,z_ffik10r-_1 Ielyl-5~(ftullmióoxí)-2-šyklopenlèn-1-korbamalér , varvid er- hölls mofsvdrcnde hçlóQenølkyl-5-(omínoxí)-24cyklßpentén~1- kçrbomuf, I I 1 f (1R;ss)_2,2,2_frik1°I0@fy1_s-{[[(benzyI0x1)- ”-korbonyl]dmíno1o#í1-2-cyklbpenTen-1-kurbcmof' fš9Es%öllQåEq'23 'm Q 10 ._|' CH {\'J Uw 30 ne448 376 17 *ä c1cocH2c H 'd . . --6~fi ä Q RH Hhn 3 _ e e n Ncocn ccl ¶d e cón5cH5cH2ocNbd 2 3 IIIC 1s§5 9 ev ån Oren (íR}55)_2,2,2=fr1k1Qrefy1_5;@m15q@xi~2_ cyk1openten~1-kcfbomof; frdmstdlld i enlighet med frqmsfüllníng 10_Uppiösfes Å 175 ml pyrídín och löšníngen kyldes på eff ís~" bed och behundlddes med 11,6 g (67,7 mmol)íbenzyloxíkloroformícf unpidsí i 15-ml mefylenkloríd; Efter 1,5 timmar behandlades Ieákfionebldndninden med 10 ml voïfen, omrördes 10 minuter och feakfíonsblcndningen slogs i vdffen och metylenkloríd och behund- lades med ommoníumklprid ffill dess den blev sur. Meiylenkloríd-L fasen seporerudes_dch fórkudes över nufríumsulfof och koncen- tferodes i vøkuum, vdrvíd erhölls 22,6 g dv en olja. Denna oljo_ krístullíseiqdes Uf eter, varvid erhölls 5,2 g (1R,5S)-2,2,2-frí- kloiefyl.{((beneylexí)korbonyl)omínø)oxí]-2-cyklopenfen~1-kor- _ bemot med en smölåpunkt på 89,5 - 90,5. En dndro skörd på 779,17 g med en smöltpunkf-på 89-90 och en tredje skörd på 1,54 g med en smälfpunkf på 8Ö-85 erhölls genom krísfollíscfion av nmderluten från den förste skörden ur isopropylefer. í@]D=-ss° (c ; o}o2 , Neon). funnekíktakrometogrofi,(kieelgel dO):'Rf~vördet = 0,73 í I J (40ê60) eTyloceïdï-Skelly- solve B. _ ...----. w-í-qw-pv-v-e-f 1o¶ 15 25 30 44s%s761: ¶ vs íïgmstêlggåigfiggg (IR,5S)¿2,2,2-firik1oroetyl~5-[f[(f- 7 I bfitylqxí)korbony1]omíno]oXí¿~2-cyklopenfe ¶ _en;1_k@rbdm°f ¶ ä 7,É g*oren*(1É;5S)-2;2,2-frikloroetyl-5-(§mínpoxi)-2-cyklo§en- ten-1-korbumaf löšfes í'25 ml_íetrqhydrofUšoh och 6,15 g (25 mmol) . \ ' _ 2-(fert-butßxíkofßoñyloxímíno)-2-fenylucetånifril oçh blund- 'nihgen omrördes vid 22 timma: unde: rumsiemperotur, 20 timmar ví§ 50°C och 72 timmar yíd rumstempefdfur.; vcreffer den in- * dunsfodes_í vokuum.'ÅferšfodenIkrßmdfógrcferodes övér QOO g kísçlgel,_éluerodes mèd'(15-85) efylocçfof-fdluen. Frøkfioner på 300 ml ßbpscmlades.'Produkten Visade šíg föreligga í fick- tíonernu 10~Ä2. Indun$tnifig_och pmkrísfollísotíon-av återstoden ur Skellysolve B gav (TR,5S)~2,2,2>ïrÅk1orQ-efyl-5-[[[(t~buTóxi)- karEon§]fdñinßloxi]É2-cyklopenfen-1~kurbamof med en smölfpunki ïpå 83~84OC'som ett yíff, fast maíçriol.

Kërpspinnresonufisdufu (CDCl3,É;) f,45 (5,9) 2,45: 2,7 (m, 2), 4,3- ¶4,9 (m, 2) 4,75 (S, 2), 5,e_6,1 (m, sH); 7,7_7,a (b,1). _f§gg§j§Åš§¿ggA2í .(]S, ZR)-benzylt(2~ofiíno-3-cyklopenfen- ' I T-yl)oXi]kurbumat , _ n 7 ¶\\ % 7 I ¶_ ,/”NH2 7 I ?-»--~> f» Oí \/:' W; " HU í NC°°H2°C1 ¶ “ oNcocH2c¿H5 c H cH ogfiåi H 3“¶ V6 5 2 _ ¶¶ ¶ ¶ .life .II » ¶ f ¶, Iïïb wa, (Ü 10 15 20 30 * 3~cyklopénfen~T-y1)oXí]kurB§mQf{ ~448f376 79 7,12'g (16,s mfiol)É(iR,5S)~2,2,2_fr1k10r0@fy1_s-[[[(b@nzy1°Xi; ~ knrbónyï]uñíno1pxi-2-cyklopenfen-1-kurbomuf ppplöstes í 75 ml metanol; Lösningen behandlades med 7 g (108 mmql) zínkpulverQ ¶TílL dénno blandning softes under 10.minuter under kraftig _ ómnöríng_2,1Z ml mefdnsulfonsyro,KTunnskíktskromofogrofí visade ótt¿reak{íonen voi fullsiündíg ifiom mindre ön 90 minuter. 'fReEktíoñsblohdningçn fíltferodes óch flen festa zinken tvätte- I dçsf@ed metanol. Filtycfef och de såmmchslogno fvöffvöfskorno fkßhçenfrerodes i vcküum, vo;vÅd erhölls É,8_g oren (1S,2R) Ibenzyl-f(2-umino~3¥cyklopenfen-1-yl)oxí]kurbumøf, vilken an- ' vëndesidírekf vid ffomstöllníng 23.

Mèd onvönflning av samma.förfcrunde sam-i fyumsföllning 24 mçn 1 Sfallef för (1R,ss)_2;2,2_fr1k1@f0efy1_5_[[[(benzy10xi)_ kurbonyl}umino]oxi-2-cykIopen{cn41«korbcmat användes (1R,5S)~ 2,2,2§tríklorefyl~5Q[[[(beniyloxi8kcrbonyl]omÉno]oxí~2- cyklopeñfeh-1~kqrb0muf,_vßrvíd erhölls (15,2R)-f-bufyl-5-[(2-omino- §¿9¶§i§;;fliEQwgä_ (15,2R)~behzyl-(2-ffolimid§-3-(cyklopenten- 1Äyl)oXí]koIboHof HW ¶ n? _ *fo C¿H5CH20CN° - -.c6H5cH2ocNo 0( ' - 1115. * 7 _ _ I11@¶ 10 25 30 44s^s7s >w '¶A5l8 (16,8 mmql) forènj(fR,5R)~benzyi-f (2-amíno-3-cyklopenten- 1-yl)oxi]korbdmuf fyåhrfåqmsföllníhg 23¶upplösfes í 90 ml tetrohydrqfuron. Till denna §ofte; .4,95 Q (25 mmol) 2-metogíf kcïbonylbenzoylklorïd och 10 ml (7,3 g ,,72 mmbl) tríetylumín.

" Reuktíónšlösninàen vörmäes till 50°C under 72ftimmqr vurefte; få. iunn§kikfskrQmàt0gÉcfí Qíšfidé gif reuktioheñ-vqf'fullsföndíg.

Reukfionsblondningen koncèntrerodçsÅí0vgkuum ošh föpdélodes melluñ etyloçetof och qmñoniumkloríd, Efylucetotfusén separe- K rudeš och fvütfodeš med en 5%4ig0nctríumvöfesulfu&lösning i véfien bch_tQrkodes över mugnesíumsuïfof. Koncenfrqtíon av efyl- 0oqetctlösníngen í Vckuum gav 7,4 g oren återstod. Reoktionen kÉomofógroferdd§s öyér 600 g kíselgel, éluérodes med (40~60) eiyldcèfot-Skellysolve B. Fraktíqner på 50 ml uppscmlqdes.

Produkfen-visade sig förélíggc i frakfionernu 16«24 víd_fUnn- skíktskromatflgrøfí.,Kofifièntrotíon QQ dessfi fraktioner guv 5,2 g (75%) (13,2R)Ébenzyl[2~ftolimído-3-(cyklopehïényl)cxilkurbamut * som eff krísfiollint fcsf material-med en sm§lïpunkt på 89-92, ï@]D=_143° (C = o,7,ÛMeoH)._ 0 Tunnskikiékromciogídfi'(kiselgei'60): Rf>='0;Ä8 i (40-60) etyl- 0 oceíufÅSkellysolve B. framsfölågínfi QÉ (QS,5S)Ã2{Kbenz¶lox¿)kq;bonyl]-3-oxo-a- _ 'ffqlimído-5-ísoåkozolidín~öttíksyra nu å' mg; P HH _ 07 _ å-~-;--í~=-~f> / 0 > .co.cH¿ CßH5_ 1 ¶ 448 .S76- <:~N_ ' V . çugcsus 0 N 0 _» 16 f . 15 ízlof 25 30 I tíoneblondníngenVíndQnsTade5'víd mindre ön 30 mm Hg och míndye 448 376 l l0,0dg_(2ó}5 mmol):(2R,3S)-benzyl-[2-ftdlimido-3~cyklopenfen~l_ yl)oxi]Rorbomof med formeln IIIo'unplöstes i 250 ml oceton och 180 ml vofïen, Den resulíexonde lösningen behandlades med 28 g m(l3O mmol) noffíumjodof och 100 mg ruteníomÉlofídhyd;ut (1-3 H20) l 5*mlKyof&cn.-Reøkfíonenzomrördes kruffíg{'undeI-1 timme. Reck- ön 30?C För ovlögendnde-dv oceton. Den votienholtígo återstoden fördelades mellan etylocefof ooh vqtten, sUrgjordes_med cd 10 ml 1 M sycvelsyra; Vottenfqsen sepdmerades två dånger_med efyluce- fot. De sammonslodno,etylåcefutlösningornoyfvätfodes med mättad nofriumkloridlösníng,.torkodes öyer mognesíumeulfot och kon- centrefodes í vokuum (mindre ön G0 mm Hg, mindre än 30°C)_vor- ' vld efï glcnsídf skpm erhöllsl Ãïersíoden saffes fill toppen _ ay en 1 kg CC¿Å kíselgelkolonn på 80 g CC-Åfkíselgelkolonn på _ »vllken den nveoftš genomiindonsfnlng av metylenklorídlösníng och eluerodes.'F:okfíonef-oåv400 ml uppsomlodes. Indunsfníng av íroktíonerno 16-19 gay 7;48 g i huvudsak ren (uS, 55)-2- f(beniyloxi)korbon¶1]-3~oxo-u-fiolimído-5-isoxozolin4ötfíksyro ïmeuf en esmèslfpuffiáf' på 11af116°c',¿ MD; _57° (c = 2,0 l Meomj' Frokfíon'14 gav Ö,93 gf(4É(ÉS) 2~[(benzyloxí)~korbonyl}-3- oXoÅ4-fiolímido-5-ispxozolídín~öfilksyro, med en smältpunkï på 160-2°C_(efyldeetot/heXon:1:13. 7En'blondníng av de två šyrorno återfonnš í Froktíon 15; I _Med användning øv_sommc förfarande som i frqmstöllníng,26 men där (ZR,35)~beniyl-fZeffolímído-3-cyklopenfen-l-yl)oxí]kurbo-» _ mot ufbyfies mot (.2R¿3S);{4butyIÅ[2-ftolímído-3-cyklopenfenål- yl)oxí}koïbomof , vorvid¿Éi1dodes,(aS,5S)¥2-[(t-butyloxí)- koibonyl]=Û-eko-a-f%ulimído~5-isoxozolídín-öffíksyro och (ÄS,5S)4 ' 19 p -1o¶ 30 448 376 83' ¶ zffflf-bufogi)_kurbQny1]fs;°x°-4fff@11míd°»s-i$°x@;°1id1n-aff1k_ SyTQ, - Körnspinnresonuhš (CDCl3,1§):¿ 1,35 (s,Q), 2,7-3,0 (m, 2), 4,55- 1 ¶¶ 5,0 (m, 1), 5,1s-5,55 (m, 1), '5,55-6,25 (m, 2) 7,2è7,4 (1), 7;6-8,0 (m, 4). f¿gmsfa11ni@¿_27 ¿v¶'(qs¿5s)_a;°X;~a_ffqlimiflq-5_1g0x@z@1idin- 3 ütfiksyro 7,48 g (T7,6 måol) (cS,5Sï 2-(beflfiyl$xí)korbonyl]~3~oxo-a-ffol- imido-5-isoxazoiídíñ-öttiksyru_upplösfes i 150 ml etyloceiut oçh 7š ml 95%-íg¶é%finol; Lösníngén behandlades med 1,5 g pulludíum- -svart ošh hydrègénerudes vid 25°C och en uimosfërs fryck. Reck- .ííoñen avbröts èftgr 165 míhutér, varefter feokfíonsblundníng- än filfrerodes och filtrotet índunfiiodes í vukuum, varvid er~ hölls 3-oxo-Q-¥folímídoÅ5-ísoczøzolídín-ötfíksyru som en åter- sfødu Körnspinnfesononš (CD3QD, ): 2,92 (delvis delad d, CH2), ' ' 5,1-5,7 (m, 2),V7,85 (S, 4 ÅIH), dd1o I 15_ 25 d30 d 44sds76 ds4d V~Tunn§ÄíkíßK§ómufngrdfi (kínnlgpl ÖOÖ: Rf:'O;3d i den dvre fasen i av (9:2:5:10) etylocetot- _ . _ _ öftíksyro-cyklohexun-vàttenÅ I sammd system*fiöde'ufgånQsmofé;iole{ ett RF-värde på 0,46 och_ dén hydfógenerdd§ piqduRfen,fiån_3É etf Rf-värde på Ö,54 och före- .díngèn med fqrmeln 33 etf:Rf~vdrde då 0,64. - §¿gm;fai1n1fi9 28- (as,5š)~3_0x°>«=ffal¿mid°~5_1s@xqz°1id1n- ffüffiksyrd-benzhydpylésier'medïfoimelh 15b d 0 H d d dd i } d Co2cH(c6H5)2 I } 2 U _ _ _ L d > 0 d~ Ä, jo . .f. _ ¶ d §ï::ø:]f/ Iïb }d 1 - íd dd d oou .2,8 g (14,3 mmol) Bepzófenonhydrdzqn upplöstes i 8Ö ml éfyleter.

Lösfiípgen behandlades med.TOg nctriufigulfut, 6,02 g (28 mmol) gul kvicksílvçrcxid och O;2 ml möffod'kuliumhydroxidlösning í efylulkdhol. Reokfionen omrördes 60 mínutër och den resulterf .ende djup? bourgogne-föfgude blundnídgen filfrerudes. Den re- sulfefonde ldsníngenzsdffes direkf fill rgckfionslösníñgen ur - en 8,45 mmol hydrdgefieríng, vid vilken (aS,5S)-3-oxo-a-ftul- ímid-5-ísoxozolídínßötfíkšyrd framställes. Efter I timme be- _d handlades reukfíónšbldndníngen-med'fíllröcklig möfigd 3N self-. syra unde: kraftig ompdríng för uti f$r;föfu_överskotfef av (få KN 10 15 ' 20 30 'E värde på om 3,5 med 6 N sqltsyru (genom droppvís tillsats), 448' 576 fa5 lbojgougne~fërgud§ uzoföreníngcr. Reqktínnsblbndningen índunstos sedqn i Qukuüm ( mindre än 30 mm Hg och mindre än 30?C) och kfidmqfagfuferodes över 300 Q CC~4-kiselgel, eluerodes'med.(40~60) etylocétot-foluen.lF§aktíoner på 35 ml uppsumlodes. (dS,5S)_ 3-nxofafffullmídoÅ5-ísoxqzglidin-ötfiksyra~benzhydrylesfërn -aferfønnš i ffqkfionernq 10-14 , {a]¿; +2e° (cl: 0,70), lßagfispinngçsøpqns (cDC13,<5)= 2,75 (q, J = 11,5, cH2), 5,15-5,7, n * i (m, 2), 6,93 (s, cH (cóflfgz), 2,18, (s, CÖH5), 7,28 (s, C6H5), 7,5-8,0 (m, 4 AIH).

Tnnhškíkfskromafógrqfi (kiselggl 60): Rf~vörde= 0,42 i (40-60) etyløcefuf-foluen. Isopro- ¿ * f >, dukfen från förening VIIb hade elf Rf»vürde på, 0,59 i summa system, Eï2m§ïälln¿ns,Z2 Tfißhvlomsyrfll Cl ' \ l 0 f ba, > HN, ' \ co " 2 +NH3 Till 1,20 g (6,75 mmol) av (aS,55)-a;amíno-3-kloro-4,5~díhydro_ n 5¿í$@x@2@1_affiksyr@,¶Aï_125) sqf+¿$ 20 ml 2N nuffiumhyaroxid oçh ofirördes vid 25°C undér 36 fimmqr. Lösningen gavs eft pH- Hvqrefier den lugrudes vid -10°C (frysskåp) över notfen. De 10 15” 20 255 30 0448 576555 - ¿ se bílddde kristallerna uphscfilcdes genom»filf:erífig, tvättade: ¶i kdllf vuttehlocfi tbrkuäes mëd 720 mg ïricholomsyro. Det ur- 5 5sprunglíQq1fiï1rutef lyofílíserudes och dçt resulterupde puly- »reï upptogs í*4,ml-vatten, fíltrerudes ošh %vüffddés med två _ 4.ml poriíónår kblït vuften'oCh torknïfigen go¶ ytterligare 160 mg frícholomšyruyffoffilf üfßyté 80%)." ~Körnš5ifiñresonunš (D=0)¿ _5,65-5,35 (IH, M, ïing CH), 4,27 5-@^V¿§1H1 dl Jf=¶3,5 H3,¶q-H), 3,69 (2H, a, 0 5 J : 9,s.Hs,5cH¿); Tünnékåktskrgfiatogrofíz Rfåvörde = 0,31 (nínhydrin), (lösnings- ' ' 'K 5* medel: 60% metyletylketon, 20% oceton, 15% vattep; 5% öftíksyrc).

VC- k§rnšpÅnnresoncns_(D20): 154,6 (CONH); 79,4 (CHO), 56,8 (u-C), 5 36,8 (CHZ). J 5 ' 5 Eïggåiëllníng 30 _Ffolyltíícholomšyru-métylésfår Iïå . H' , I " ' ', . fia W . - 5 2.5 400 mg (255 mmbl) tçibholomsyrc, 720 mg nufríumkørbonut, 6 ml vuften oçh 1,2 g Nfkcrbetoxiffulímid bluhdodes med den senare pch tillsattes i t;e po;tí§her uñåer 2 timmar. Effèr surgöring tillf5Hévördef 3 med 3N sulïšyrq tvöttfides reukfíons- w 'âfi J? 10 15 zoí 30 448 376 87 _blandningen med 2 x,25 ml etyldcetot. De sommunslcgnd orgcnískc¶ faserna tvfiffddes méd koksalt, forkodes över notríumsulfat och koncentrerodes i yokuum. Ktomotogrofi (QC-4, 50% “å75% E/H gradient) gav fídlyl-frícholomsyra, 1Körnspinnre;onons (metanol 845: 7,86 (4H, s, ø ), 5,65-5,0 í ¶ ' (zH, m, cHo, a-H), 2,92 (2H,d, rïgfigåkißäåkšgmgïggšgfíi 7(AIX)_Rf-Värde å 0,15 (UV, gul färg .med vuníllín/H3P0, šproy,[>).

Produkten upptogs till 10 ml for: tetrohjdrofuran och behandla- des med en-eferlöspíng av díozometan, Kromofogrufi (kiselgel 75% E/H)gav 160 mg.* I I Köfnspínnresqnuns;(QDCl3):' 5,65-5,3 (1H, m, CHO), 5,3-5,1 ' (1H, m, afH), 3,06 (2H, d, CH2, PfiTH > oförändrad. §ggg§5¿g¿¿g¿9@g¿9Q;g¿¿= (AIX) Rf-varae = 0,33 ¶ ¶ ¶ --. (502 E/H) Rf_varde = 0,15; (AT-125- derivof) Rf= 0,42, I ënolvsífl Kßeröknaf för C, 55,26; H, 3,98; N, 9,21. 77'Erhållef: C, 55,20; H, 4,60; N, 8,43.

Mosspekïfofiefriz M+ m/e 304-(ßflj, 272 (H+~CH2OH), 244 i(M*_co2cH3) , 219.

Exemgel T_ (aS,5S)¿kloro-Å,5-dihydrp-a-ffolímído-5-ísoxu2ol- ötjíksyfu-béhzhydrylestèr' _ 10 15 20 30 448 3760? °- se _ co2çH(c H ¶co2cH¶c6H5)2 A 655 H O I I ! i \¿, »Ö H _O Ildí >V 0 0- f ' I IC1 Ti11 192/U1 (2 mmol) kolfefrqklofid 1 25 ml :crf feffahydro- .efuren i kväveutmoeför vid rumsfempemufur sattes 310/ul _(1,9 mmol) hexamety1fosfor~fricmíd droppvís under en minut.

Inem två mínufer fillsoffes 590 mg (1,3 mmol) (aS;5S)-oxo-a- Ffclimide-5-isbxozolídínföttikgyrd, benzhydrylestersyro i opproxímofívt 5 ml torr tefrahydfofuron snmbbïß Den heferogenc ,1ösningen omrömdes vid 45°C Under 48 timmar. Alternativt suffes 590 mg (1;3 mmcl) (aS,5Sy~oxo-a-ffdlímído-5-ísooXo2oli- ~ din i 20 ml torr fetïchydrófufon i kvüvectmosför vid rumstempe- e ïpfur 610 mg (2,6 mmol) hegumefylf°s{@rffiqm1d_d1k1°r1a (frem- síölld med hexckloxetan i ucefonífril med hexcmefylfesforfriomíd i enlighet med Appel och Schölef , Chem. Ber. ,110, 2382, (1977)). Lösningen återflödeskokos I 48 timmar. Reckfíonsblond-7 ningen upp%ogs i 50 ml etylocetct och fvätfodes med 50 ml 0 10,1 N sulfsyru följt uv_kpksolf och forkcdes över nøtríumsulfof.

Efter koncentrefíon í vokuum kromufogruferodes åfersfoden på 50 g kiselgel med 30% etylqceïdf i hexon (200 ml elutíon) I med efi utbyte dv 200 mg oren produkf (33% ufbyte), 245 mg utgångsmoteríol (42%). Den preno produkten gav (a5,5S)~3- kloro-Å,5-díhydrofaéf{ulimído45-ísoxuzol-ütfíksyrc som nålar, hl' 31o'2 152' w 20 «25 448 376 .393 í “ Kšmöltpunkt í78~179§C vid omkrígiqllígntíon ur metofiol.

Tunnskikfskr0motogrpfí: Rf~vörde_(§rodukien ) = 0,70 í 35% étylbcefot/he3un; Ufgångsmoteriul_= 0,11- 'u[q]2Ö (CHCl3)j+,799 (540 pm) _: ;232° (573) ¶ +_9493(547) +1§3° (436) 2 +2569 (365)1¶ _ _ 3 Kargspifinfesggafis'(c0c1¿)=,'7,8of(4H,'m, PHTH), 7,32 Den 7,22 ' ' ' i 2(10H,s,ø),e,9s(1H,;.øc5), ¶ ¶¶5,6 (1H, m, 050 ), 5,26 (1H, 3, 3-H), 3,32 (2H, 3, cH¿).

ClN2O5: C, 65,75; ' H, 4,03; N, 5,90.- ¶c, 65,45; ^2,¶H, 4,03; N, 5,95- _Ånulys:"Beföknnf för C26H19 erha11ef=ï Anväñdñíng av förfarandet beskrivef ovan men med användning av (aS,SS)-3¿cXo~4,5-dihydro~4É'~ffQlímídb-50-isoxø2ol-ëffiksyro- ' benzhyärflestef (Vlïb) gav (aS,5S) (respekfive) 3-kloro-4,5- -Kdífiyäro-4B~ftølimidö~5u~ísbxozol-ättiksyro~benzhydrylester (v111c, x,= 01); ExemÉ0lÅå_7 (as,5S)~klofo~4,5-díhydro~c«fto1ímído-5~isoXazol- Våffiksyru V 30 ,¶ 1_o ¿ 15 zo- 30* -An@1ys= seí-akngf för cwHàclmzoy c, 4Tíil,1è5 mg (0,4 mmçl) 3-kloro-Å,Éfdihydro-a-ffulímído-5-isoXc~ , z§lÅëffiksyrcfbeñ2hyd;ylesfe: i 3 ml fór; nífïdmefun på ett Ésbfid i kvöveufmosíür¶bUbbludes tórf¶vötèkloríd uflder 5 minuter.

Boflet uvlögsnoäes ßch lögníngen omrördeà en fímme. Efter koncen- ïtratíon cv lösningen i Vukuum kromcfogrqfeïcdes återstoden på CC-4 kíšelg§1 (30 Å) mèd 30%-éfylocefut/hexun, Vurvíd Qrhölls 1Ü5 mg GV eit Qítfzskufi. Detta skum omkríàfqllísercdes ur 4:1 hexon}èfçnol,.vgrvíd efhölls (uS,5S)~3-kloro-4,5-díhydro-ftulí- _ mídfl-5~ísoxczoiàötfíksyrc mefi en smëlfpunkt ßå 176-177°C I (bíldadç etf hyÉr§t vid utsäifønde för fuktíghef).

Tqnnskíkiškromutogrçfi: Rf-vörde:¥ Ö,45 (AIX§ V Körnspínn§escnuhs: (Åcefëdó) 7,95 (4H, s; PHTH),-5,6 (1H, m, ' ego), _5,_2_7 (JH, d_, «-H),="a,57 (2H,» a, m2). W 50,58; , 2,94; , 9,08; so,57; 3¿0É;' _9,4e-, ¶ Érhållef:' , \Z' IJSÜ Z I' 21) (f ma Q 448 376 91 Med användning av summa förfarande som ovan beskrivas men í 'šföllef (fl5,55)-3+kl0r0-4;5¥díhydrgf4ß~ffgIímído~5q-isoxozol- 1og 15 NI C). öftíkšyrc~benzhydry1esfer (VIIIc, X = klor) gav ¶aS,5S) resp. 3-kloro~4¿5-díhydroè4ß-ffulímídb-5a~ísoxoåol-öftíksyrc (VIIIb,_ I X = klor). ', ~ ExemEeIU3_ (aS¿5S)fbromo~4,5-díhydro-a-ftulimído-5-isbxozol- öffiksyæo, Till 185 mg (0,4 mmnl) (uS¿5S)-kloro-4;5~díhydro~a-fiolímído- 5-íso2øzol~ëTtíksyrd-benzhydrylesfer í 3 ml torr nífromeíon på e%% isbød i kvävebtmosfür bubblodes for: vätènrømíd under 5 fmínufer.'Badeï cvlögsnudes och lösningen omrördes en fímme.Ef- NJ u! 30 ier konceniruííon av lösningen i vukuum kromotograferodes åfer- sfoden på CC~4fkíselgel (30 g) med 30% efylocefut í hexun fill ei? utbyte av 115 mg som ef? vitt skum. Deftc skum omkristclli- serodes.ur 4:1 fihexunzefonol) varvid erhölls 3-bromc-4,5-dí- hvdro-a-fiolimido~5-i$øxczol~öffíksyrc. Q 9§rN2Q5: n C, 44,21; '" H,d 2,57; N, 7,93.

Analys: Berdknof för CT3H 10 15 30 44s*s76 'Efha11ef= ¿ K 'd d “I d.. c, j44,49; H, ZQÖ4; ¶ ¶ d N, ?,aa. [«]20 (meon) + 67° (589 mm) d 709 'i_(s7s)_ d 79° dI(s47) 131°1 (436) d ïs79:d (365) id 'Under unvöndníng av sumüd-förfarande som i Exempel 3 men med érgöttcnde qvdbrómvëie mof jodvöte erhölls 3-jodø-4,5-díhydro- a-ffalímido-5ÅisoXazol~öitíksyrq. Återigen ufnyttjudes ;umma förfarande som í Exempel 3 men med Utbytonde cv vötebromid mot vöïefluorid erhölls 3~fluoro~4,5- díhydïo-a-ffulímído-5~ísoxnzol-öffíksyru., E§g@9Élwí~ ; Ftdlyl~(aS;55)-a~ømínof3-klord-4,5~díHydfo~5FísoXa~ ~zol-ötfiksyrc-metylester U; ftclylfrichlomsyra- A .mefylesfer d@ d ddddd fdd d 0 ._ >}\\1 } ¶ d t J H%,,»l\T/”Nš_' C) ¶ L d .ß 7 d. , cozcfiaïd Y . co2cH¿ :Ia d id d d I dïc 2 ¶ _ d . _ 2 f (iv n!- 10 f-o 'LH ao~ _mefylesfer; 44sls7s I 93 ' Till óQ mg. (0,2 mmel) rrícholemsyrcåesfer~ftelimíd í 1 ml torr teiruhydrefurun vid rumsfemperotur i kvöveafmosför suf- tes 25jU1 kolietruk1oridlföljf_ev 30/ul hexqmefylfosfortriømid.

Efter 16 iímmor fillsuffêsgytierligore 10/ul koltefraklorid och ,lO/pljfoefin. Löšníngeníueparbetudes efter en iotcl reukfions- -tid av 36 timmar med etylgcetut/vallen. Produkfernc kremato- -groferudes på 5 g kiselgel (50% E/H) för utvinning-av ftulyl~ ~ (aS,55)~aåqmine-3-kl6ro~4¿É4dinydro#5-isoxozol~öttiksyra~ 7 Körnsgíngšesonunsz K(CDCl3) identiskt till AT-125 e PHTH-mety1es- d ter framsiöllt ur naturlig (+)dATQ125 enligt Fromstöllning 30. gIL§: Ideniisklmed“AT-125¿PHTH-metylester (UV och färgning iden~ físk); .§šÉm9el;â (uS;§S)¥q~ømino-3-kloro-4,54díhydro-5-ísoxøzol-7 i“ i affiksyrc eller AT-125. ci i ni n n l _ i il .'l _ 4 Till 7lÛ mg (2,3 mmpl) 3åklQro~4,5~dihydro-@~ffolimído-5- isoxqzol-örtiRsyru_i_l5 ml voften sattes 260/ul hydruzinhydruï *och lösningen omrördes vid ÉOQC under 7 timmer. Efter kylning ,jusierudes löeníngens pH-värde fill 5,5 med öttiksyro (80/ul), filtrerudes den föllningen ivërfqdes med 13 ml vcfien. Filfru- *ref ufspöddes med 200 ml_2-butanol och tilläts kristulliserc "i ett kylskåp under l8:iimmcr. Filfrufet gav 240 mg (cs,5S)~ 10 15 25 30 1 Iunnskißiškšggpíógšofíz ,Rf-vëråe 0,40 (60:20:15:5; MEK:Acéføn: .1-'¶ 216 “ 1^ï 44s,z7s 94 a-åmíno-3-kloroÉ4¿5;díhyflro-5-ísoxdzéi-ötfiksyru ; moderluten koncentfefudés¿upprokihb%ívf 15% , varvid erhöllš 50 mg av en , andra $kÉrd av (aS;5S)¿aÄumíno-3-klopo-4§5~díh¶dro~5~ísoxczol- _ 3 ätfíksyyc (71%). ':_fvutfen:üftíksyrà1. ßëàgšBànnàešoncn§¿_ (ÜZO) 5,2 (1H, m, CEO-); 4,17 (1H, d; a-H), _ . 3'6-|,(f2.|_|, d, QH2):_V 7- V; _ Mèd añqöfidning av Qommd förforuhde som óvon beskííves men med onvänåníng çv DL- ellef D-3~klqroè4,5-díhydro~4ß-ftulímído~ 5a4í$oxozol?öffiksyra (VIIIb, X = klqf) gav DLQ eller D- f(respektivè) -3~kloro-4,54díhydrQ~4ߧamino-5a~isoxuzo1~öffík% :syra (VIIIG). En likpunde"sUbstífufi§n uy IIb i siüllef för Ib 'gav fiícholomsyra.

Analys; Beräkna: fs¿ CšH9c1N2o3= c, 33,63; H, 3,§5; _ ¶ N, 15,69; al, 19,86, C N co- Q m°* - 13,300 ¶ -Efha11ef=1 , 33,60; H, 4,11; , 16,15; Cl, 19,63.

,.§§§@Egl_§_ (aS;55)-afqmífio-3-byomo-4,5-dífiydrd-5-ísoxuzolé affíksyraí Z 1 (y »___ n.. -._.__....__.____,......« , 1,1 dm 10 _20 N* u: 448 376 95 IG5 Till 710 mg (2,3 mmol) 3~bromd~4,5~díhydró»a~ffclímído~5-ísox- dzol-dïïiksyrc í 15 nl vdtten sd§Ées,260/ul hydrazínhydrøf och lösningen omrördes vid 5006 under 7_fímmor. Effer kylning jusfe- rudes lösníngens pHëvürde fíil 5,5 med öffíksyru'(80/ul), filf- rerodes och föllningen tvüïïudçs med 13 ml vat%en¿ Fíltrotei uåspöddcs med 200 ml 2-buiønol och fíllüfà kfísfqlliserd í reff kylskåp under T8_Tímmur, Filfréríng gav 240 mg (aS,5S)-H ,a-umíno~3~bromo~4,5~díhydrq~5-ísoxczdl-öttíksyic; koncenfroïíon av moderlufen till upproxímdtívt 15% gcV èn andra skörd cv (aS,5S)4:-omino~3-b:omo~4,5fdihydro~5Äisoxazoi~öttiksyrc (71%).

Tpnnskiktškromofogrofi och_körnspinnfesoncns kunde icke skiljas ï :ån klóronulogen.,UV-spektrum visade summa extinkiíon, men vid 214 nm. “ _ cs; Q gïš ,= 11,250 3=d §, 26,92; H, 3,16; N, 12,56; Br, 15,73.

C, 26,63;' H, 3,33; , _ I N, 12,60; Br, 15,58.

(BÉ bestämdes ur Cl kuüloñetrískf nrøv) x Analys: Bešökndf för_C5H7BrN20 Erhålleï: f. 10 ?O K) (31 448 57.6 l9e' Mosspèktrum på dísllylföreníngen índikérude M+-15 vid 352 'øch 354 m/e. 7 IQ.

Exdmgel 77 Dírefit omvandling av frícholomsyrd fill AT-125 Gb IId i I IQ Till 140 mg trlcholomsyrc í 3 ml POCI3 í kvövenïmosför vid rums- ïempercïur suffgs 160 ul renod díefylumilin. Blondningen place- vrodes i ef? bud på TOOGC under 5 mínufer._P0Cl3 øvlögsnodes i vpkuum, Det resulfexandezfusfa materialet behandlades med 2 ml H20 oçh omrördes under 10 minuter under neutrulísering mçd kóncentrerud NH4QH, Efier lyofílísering cv mcteriolef på-- 'Fërdes detfo 10 g kíselgelkolonn och eluerudes med 85% EfOAc/5% H20/1O%~ättiksyru..E{f¿mörki-band vid tunnskikfskromoiogrufi 7 med_scmmu rörlíghef sóm AT-125 erhölls. Moteríulef var biølogískt pyovof mot Buctílí subTílís.(syfi.) och vísadé sig ha ett mini- mum víd 2% ufbyie (cnfugofide off ufgångs-frícholomsyrcn var till 100% ren och med kännedom om den biologiska oktívíteien hos frlcholomsyrun). _ §§emEel 8 (aS,5S)-3~metoxl~4,5-díhydroÅa-fiulimido-5~isoxa2ol- ötfíksyrq-bénzhydrylesfer _ ï _ - 7 ' m 1,; ... _ Lu m* 1ol '15 20 25' ' 3O 448 376 97Ä t t t 'rtïïq f t _t fl*ft t t1¿tt(x = GCH3) , Till 90 mg (0,2 mfi§l)»3«oxo¥ç~ftølímído=5;isuxàzolídín-öttíksyru~ bçnzfiydyylèàter (IIO) i 5 ml-mëtylefikloríd sattes 50% molört över- , škott av en sténdorflišerud dífizometcneterlösníng. En mängd av '5/ul cv 6F3.Et2O tíllsqttes_och-efter 30 minuter kqncentrercdes reuktíonsblondníngén,och.återstoden kromdtogiuferodes vid prepa- :ctiv tunnskíktskromotogrofí Üéd AIX som elueringsmedel , varvid 'erhölls (45 mg) 3ÅÜetoxí~4,5-díhydro~a-ftolímído-5-isoxoZol- öttiksyfo-benghydrylestergI Körfisptnnresonons (CDCl3):'7,$Ö (m, 4H)¿ 7%32 oçh 7QZ2 “ t' (S, 1QH, PH), 6;96_(s, Phåcfi), 5,1_5,sj ' (m, ZH), 3,75 (S, CHBQ) , 3,07 (d, J = 7,5 HZ¿ 2H) ' Tunnskíktåkromotogrcfi (AïX) =~Rf;vÖfd§ : 9,60.

*En undrß produkt bildades (35 mg) meå strukturen ,44s§76¶ 1 98 - ä* 'i g TO » Iïd Kërnspínnrešonons,(CDCI3): 7,82 (m, 4H), 7,32 och 7,22 15 , ¶_ j f . = ¶ (s, 1014)-, 6,97 (s, m), 5,1-5,9 7' (m,_2H), 3,1Q (S, NCHä>, 2,81 f 7 _¿ (m,2H) I ' _ Tpnnskíkiskromdiogrqfí (AIX): Rfïvöyde = 0,40-

Claims (1)

1. un. ._ V. . n» QUAUU/e 20 25 30 35 ïbrom, klor eller metoxi,-där R14 och R15 betecknar väte, -COOR 44s?376e Batentkrav Föriarande för framställninä av racemiska blandningar och op- av en förening med formeln X e tiskt aktiva ieemerer e e H e där R.betecknar väte, alkyl med 1f8 kolatomer eller halogenerad alkyl med 1-5 kolatomer och 1-3 halogenatomer, där X betecknar 6! -COR7, där R6 betecknar alkyl med 1-8 kolatomer eller halogenerad alkyl med 1-5 kolatomer och 1-3 halogenatomer, där R7 betecknar alkyl med 1-12 keletemer eller där R bildar gruppen n Q där R8 betecknar en grupp bestående av 14 och R15 med kväveatomen a) 'I ; R .e É11 l I R1o R1z där R9, Rïo, R11 och R12 betecknar väte eller alkyl med 1-5 kol- atomer,,' b> e _ CH2_ \/ \ CH ïflz CH CH _ /\ f? celler ' ' 1 cCH2 c) ortointerfenylen, k ä n n e t e_c k n a t »av att en förening med formeln 710 eloo ¶ 44s,376 COORL I NR14R15 där RL R14 ooh R15,tidigere definierate; kloreras med använd- ning av hexametylfosfor-triamid-dikloríd i närvaro av ett lös- nifigsmeael áid en tefiperatur av 254so°c ocn_att när x betecknar Br den erhållne föreningen därefter behandlas med torrt bromvä* te i kväveatmosfär och när X betecknar metoxi med eh eterisk di- azometan i ett eterlösningsmedel med en katalytisk mängd bortri- fluorideterat. I