DE2914583A1 - Bicycloheptanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Bicycloheptanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2914583A1
DE2914583A1 DE19792914583 DE2914583A DE2914583A1 DE 2914583 A1 DE2914583 A1 DE 2914583A1 DE 19792914583 DE19792914583 DE 19792914583 DE 2914583 A DE2914583 A DE 2914583A DE 2914583 A1 DE2914583 A1 DE 2914583A1
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Keith Alfred James Stuttle
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May and Baker Ltd
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Description

29U583
Case 868
12/10/nc
MAY & BAKER LIMITED, DAGENHAM, ESSEX, ENGLAND
Bicycloheptanderivate, Verfahren zu deren Herstellung . und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
B_e_s_c_h_r_e_i_b_u_n_2
Die Erfindung betrifft neue Bicycloheptanderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
Durch die Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel
CH
CH:
ΌΟΗ
OH
bereitgestellt, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenoxy- oder Benzylgruppe darstellt, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze und· Ester, vorzugsweise Alkylester mit 1-12 Kohlenstoffatomen im
909842/0912
Alkylrest, der gerad- oder verzweigtkettig sein kann. R stellt vorzugsweise die n-Butylgruppe dar.
In der Formel I sind die Doppelbindungen in der cis-Konfiguration und der trans-Konfiguration wie abgebildet.
Wie für den Fachmann ersichtlich, weist die in der Formel I dargestellte Struktur mindestens 5 Chiralitätszentren auf, wovon 2 dieser Chiralitätszentren sich an den Ringkohlenstoffatomen befinden, an die die Seitenketten -CH2-CH=CH-(CH2)3~COOH und -CH=CH-CH(OH)-CH^-R gebunden sind, zwei an den zwei Brückenkopf-Kohlenstoff atomen liegen und das 5. Chiralitätszentrum an dem Kohlenstoffatom in der abgebildeten Hydroxymethy1engruppe liegt. Weitere Chiralitätszentren können in der Gruppe R auftreten. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten der Isomerie. Durch die Erfindung werden sämtliche Isomere der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische umfaßt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, die eine derartige Konfiguration aufweisen, daß die Seitenketten -CH2-CH=CH-(CH2J3-COOH und -CH=CH-CH(OH)-CH2-R1 an den Ring in der trans-Konfiguration bezogen aufeinander gebunden sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen,die von besonderer Bedeutung sind, sind solche der allgemeinen Formel
IA
worin R wie vorstehend definiert ist, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze und Ester davon und insbesondere solche der allgemeinen Formel
09842/0912
29U583
.COOH
IB
(worin R wie vorstehend definiert ist) und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und Ester davon.
Verbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung umfassen 7- yiis^RfSR^SSi-a-OR-HydroxYOCt-trans-i-enyl) -6,6-diirethylbicyclo/3.1.i7hept-2-ylC -hept-cis-5-ensäure und 7- ) (1S,2R,3R, 5S) -3- (as-Hydroxyoct-trans-i -enyl) -6 , ö-dimethylbicyclo/S. 1.1_7hept- 2-yi I -hept-cis-5-ensäure, d. h. Verbindungen der allgemeinen For-
J Λ
mel IB, worin R eine n-Butylgruppe darstellt.
In den Formelzeichnungen der vorliegenden Beschreibung wird auf die übliche Darstellungsweise zurückgegriffen, d. h. daß unterbrochene Linien Bindungen anzeigen, die unter der Papierebene liegen, und keilförmige Linien Bindungen anzeigen, dio über der Papierebene liegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf, die in der Medizin und Veterinärmedizin brauchbar sind. Beispielsweise sind sie auf dem Gebiet der lOrfcpflanzug vt-n Säugern nützlich/ z. B. bei der qualitativen oder quantitativen Beeinflussung oder Synchronisation verschiedener Funktionen der Fcrtpflanzun^sjEteme der weiblichen Säuger; auch sind sie zur Behandlung oder Verhütung von cardiovaskulären Erkrankungen geeignet. . - -
Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung sind, umfassen die Verbin-
9 098 4,2 /D 912
29H583
dung 7-1 (1S,2R,3R,5S)-3-/3-(R oder S)-Hydroxyoct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/'3 . 1 . 1/hept-2-yl > -hept-cis-5-ensäure , die, wie nachfolgend im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden kann,
Beispielsweise wurde diese Verbindung im Laborversuch an anästhesierte Ratten vom 7. bis 9. Schwangerschaftstag intravenös verabreicht, und es zeigte sich, daß sie die Uteruskontraktion stimulierte. Ihre Wirksamkeit wurde mit der einer Standardverbindung, nämlich Prostaglandin E1 (PGE1) verglichen und als Verhältnis dargestellt. Diese Verbindung der Formel I wies bei der Untersuchung etwa ein Viertel der Wirksamkeit von PGE1 auf.
Nach dem Abklingen des den Uterus stimulierenden Effekts, stellte man eine verlängerte Inhibierung der Uteruskontraktion während eines Zeitraums von 5-30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung der Formel I fest.
Darüber hinaus ergab diese Verbindung der Formel I bei niedrigeren Dosierungen zwisehen etwa der Hälfte und einem Zwanzigste] der minima] wirksamen den Uterus stimulierenden Dosis, eine sofortige von der Dosis unabhängige Inhibierung der Uteruskontraktion, die während eines Zeitraums bis zu 5 Minuten anhielt.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt durch saure Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
II
1 2
worin R wie vorstehend definiert ist und R eine geeignet ο säurelabiJe Schutzgruppe darstellt.
ρ η 9 f? L 7i η ν 12
" 9 - 29U583
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II führt man im allgemeinen unter milden sauren Bedingungen durch, beispielsweise durch Behandeln mit einer wässrigen anorganischen Säure, ζ. Β. verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder einer katalytischen Menge an Perchlorsäure, oder einer wässrigen organischen Säure, beispielsweise wässriger Essigsäure, z. B. 50 - 80 % Vol/Vol wässriger Essigsäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eine niedrigen Alkanols, ζ. B. Äthanol oder eines Äthers, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kationenaustauscherharzes, z. B. Dowex AGp-nW-X8 H -Harz. Die Hydrolyse führt man im allgemeinen bei Temperaturen von O0C bis 1000C durch; v/enn verdünnte Chlorwasserstoffsäure verwendet wird, bei 40 - 80 C, vorzugsweise bei 50 - 60 C; wenn eine katalytische Menge an Perchlorsäure verwendet wird, bei 0 C bis 40 C, vorzugsweise bei 15 bis 25 C; und wenn wässrige Essigsäure verwendet wird, bei Q bis 80°C, vorzugsweise bei 35 bis 500C.
Geeignete säure-labile Schutzgruppen, die durch R dargestellt werden, sind solche, die leicht durch saure Hydrolyse entfernt werden und die zu keinen Nebenreaktionen führen, z. B. eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, xmsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe oder eine tert-Butyldiphenylsilylgruppe oder Trialkylsilylgruppe der allgemeinen Formel
3 4 5
-SiRRR III
3 4
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeuten und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. eine Trimethylsilyl-, Dimethylisopropylsilyl- oder tert-ButyL-dimethylsilylgruppe oder eine 1-Alkoxyalkylgruppe der allgemeinen Formel
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-CH (CII2R6) OR7 IV
worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. eine 1-Äthoxyäthylgruppe.
ο
Vorzugsweise stellt R eine 2-Tetrahydropyranylgruppe dar.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensweisen, beispielsweise wie in der folgenden schematischen Darstellung gezeigt:
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29H583
CII,
CH.
CH.
OH
CIL
OR
CH
VI
OR
CHO
VIII
VII
CH
OH
XII
XI
i\ [) u H / ? / η ρ 12
29H583
XII
OR
OR
XIII
XIV
CH.
II
XV
19 8
worin R und R wie vorstehend definiert sind und R eine Alkylgruppe darstellt, die vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise eine Methylgruppe.
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Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "bekannte Verfahrensweisen" soll bisher verwendete oder in der Literatur # beschriebene Verfahrensweisen einschließen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensweisen. Falls das möglicherweise gewünschte Produkt eine Verbindung der allgemeinen Formel IA ist, so ist das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel V das Isomere 2- J (1R, 5S) -6 ,e-Dimethylbicyclo/S . 1 .1_7 hept-2-en-2-yl> -äthanol, bei dem es sich um ein Handelsprodukt handelt t das aus dem Naturprodukt ß-Pinen erhältlich ist.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel XV durch Umsetzung mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in Anwesenheit einer starken Base, beispielsweise eines Gemischs von Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid oder eines Gemischs von Tetrahydrofuran und Kalium-tert-butoxid und in einer inerten Atmosphäre, z. B. Stickstoff, worauf angesäuert wird.
Die Verbindungen der Formel XV können hergestellt werden durch Oxidation der Verbindungen der Formel XIV durch Reaktion mit Pyridiniumchlorchromat in Anwesenheit von Natriumacetat.
Die Verbindungen der Formel XIV können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XIII, beispielsweise mittels Lithium-aluminium-hydrid in einem ätherischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Fo_rmel XIII können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel XII durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensweisen.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel XIII, worin R eine 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellt, unsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, oder eine 2-Tetrahydrofuranyl-
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gruppe oder eine 1-Alkoxyalkylgruppe der Formel IV (worin R und
7
R wie vorstehend definiert sind) darstellt, hergestellt werden durch Reaktion der Verbindungen der Formel XII mit 2,3-Dihydropyran oder dem geeigneten alkylierten 2,3-Dihydropyran oder mit 2,3-Dihydrofuran oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R6CH=CHOR7 XVI
(worin R und R wie vorstehend definiert sind)z. B. Äthylvinyläther, in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure (z. B. konzentrierter Chlorwasserstoff säure) oder starken organischen Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure). Die Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. von Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 15 und 75 C, vorzugsweise von 20 bis 4O0C durch.
2
Verbindungen der Formel XIII, worin R eine tert-Butyldiphenylsilyl·
3 4 gruppe oder eine Trialkylsxlylgruppe der Formel III (worin R , R und R wie vorstehend definiert sind) darstellt, können hergestellt werden durch Reaktion der Verbindungen der Formel XII mit 1,3-Di-tert-butyl-i,1,3,3-tetraphenyldisilazan oder mit einem Hexaalkyldisilazan der allgemeinen Formel
R5R4R3Si-NH-SiR3R4R5 XVII
3 4 5
(worin R , R und R wie vorstehend definiert sind.) in Anwesenheit von tert-Butyldiphenylchlorsilan oder eines Trialkylchlorsilans der Formel RRR SiCl (worin R , R und R wie vorstehend definiert sind) oder von Chlorwasserstoffgas unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise in trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel .
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Die Verbindungen der Formel XII können hergestellt werden durch Veresterung von Verbindungen der Formel XI durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensweisen zur Veresterung von Carbonsäuren, beispielsweise durch Reaktion mit dem entsprechenden Diazoalkan der allgemeinen Formel
XVIII
(worin R eine Alkylidengruppe, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylidengruppe CH2 darstellt) in einem Äther, z. B. Diäthyläther.
Verbindungen der Formel XI können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel X, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhorhydrids, beispielsweise Itfatriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-sec-butylborhydrid.
Die Verbindungen der Formel X können hergestellt werden durch . Oxidation der Verbindungen der Formel IX, beispielsweise mittels eines Gemischs von Chromtrioxid und konzentrierter Schwefelsäure in Dimethylformamid.
Die'Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel VIII unter Bedingungen ähnlich bzw. gleich den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II beschriebenen.
Die Verbindungen der Formel VIII können hergestellt werden aus den Verbindungen der Formel VII durch Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(R10J3P=CHCOCH2R1 . XIX
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(worin R wie vorstehend definiert ist und R eine Phenyl- odern-Butylgruppe darstellt) in Anwesenheit von Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von 20 bis 100 C oder in Anwesenheit von Hexa: methylphophotriamid als Lösungsmittel bei 95 bis 100 C oder vorzugsweise mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(R110)2P(0)CH2COCH2R1 XX
1 11
(worin R wie vorstehend definiert ist und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe darstellt) in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise von Natriumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit 9-Borabicyclo/3.3.1_7nonan in trockenem Tetrahydrofuran bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, gefolgt von Kohlenmonoxid in Anwesenheit von Lithium-aluminium-tri-t-butoxyhydrid in sauerstofffreiem trockenem Tetrahydrofuran bei unter Raumtemperatur z. B. -35°C.
Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden aus den Verbindungen der Formel V in ähnlicher bzw.gleicher Weise, wie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel XIII aus Verbindungen der Formel XII beschrieben.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Salze", der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, sind Salze zu verstehen, deren Kationen bei Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich gegenüber dem tierischen Organismus sind, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stammcarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die diesen Kationen zuzuschreiben sind. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetall- z.B. Natrium- und Kalium- und Ammoniumsalze und pharmazeutisch brauchbare (d. h. nicht toxische) Aminsalze.
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Außer ihrer eigenen Nützlichkeit als pharmazeutisch brauchbare Verbindungen sind die Salze der Verbindungen der Formel I geeignet für Reinigungszwecke der Stammsäuren der Formel I, beispielsweise durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammsäuren in Wasser und in organischen Lösungsmitteln, mittels dem Fachmann bekannten Techniken. Die Stammsäuren der Formel I können aus ihren Salzen nach bekannten Verfahrensweisen regeneriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, bzw. anorganischen säure, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoff säure.
Die vorstehend erwähnten Ester der Verbindungen der Formel I, die ein Merkmal der Erfindung darstellen, sind vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI
OH
r 1 12
[worin R wie vorstehend definiert ist und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-12 (vorzugsweise 1 - 4 oder 7 - 12) Kohlenstoffatomen darstellt} und sie werden hergestellt durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensv/eisen zur Veresterung von Carbonsäuren.
So kann die Veresterung durch Reaktion der Carbonsäure mit i) einem Alkohol der allgemeinen Formel
R12OH XXII
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' 18 " 29U583
12 ·
(worin R wie vorstehend definiert ist) von dem ein Überschuß al's Lösungsmittel verwendet werden kann, in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 - 160 C und vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder ii) falls der
1 2 Ester eine Verbindung der Formel XXI ist, worin R eine Gruppe
der Formel -CHR13R14 darstellt (worin die Symbole R13 und R14 identisch oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe und vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellen, und die Gesamtanzahl
13 14 der Kohlenstoffatome in der Gruppe -CHR R höchstens 12 beträgt), durch Reaktion mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel
13 14
R R C=N2 XXIII
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dialkyläther (z. B. Diäthyläther), vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Alternativ kann ein Silbersalz einer Carbonsäure der Formel I umgesetzt werden mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
R12Z1 XXIV
1 12
(worin Z ein Halogenatom darstellt und R wie vorstehend definiert ist), gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 40 bis 110 C und vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.
Es versteht sich, daß, falls in dieser Beschreibung auf die Verbindungen der Formel I Bezug genommen wird, hiermit auch die Salze und Ester der Verbindungen der Formel I gemeint sein sollen, soweit
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dies möglich ist.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die aus den vorstehend genannten Chiralitätszentren resultieren, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensweisen getrennt werden können, beispielsweise können die diastereoisomeren Formen durch Chromatographie getrennt werden unter Ausnutzung der selektiven Adsorption aus Lösung oder aus der Dampfphase auf geeignete Adsorbentien.
In gleicher Weise können diastereoisomere Formen der Zwischenprodukte, die in der vorliegenden Beschreibung beschrieben werden, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahrensweisen getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel II und XI sind neu und stellen als solche weitere Merkmale der Erfindung dar.
-Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I und die Bezugsueispiele veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte .
Beispiel 1
60 mg 7- i 3-/3- (2-Tetrahydropyranyloxy) -oct-trans-1-enyl/-6 ,6-dimethylbicyclo/3.1 . 1_7hept-2-ylj -hept-cis-5-ensäure (hergestellt wie nachstehend im Eezugsbeispiel 1 beschrieben) wurden mit 2 ml eines Gemischs von Wasser, Essigsäure und Tetrahydrofuran (35:65:10 VoI) vermischt, und das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 40 - 45°C während 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und anschließend mit Wasser und Diäthyläther verdünnt. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, bis ein pH-Wert-von 5 bis 6 erreicht war und wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 35 mg eines Rückstands verdampft. Dieser Rückstand wurde einer Dünn-
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schichtchroitiatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen, unter-V.erwendung eines Gemischs von Diäthyläther, Äthylacetat und Hexan (3:1:1 VoI) als Eluiermittel, unter Bildung von 18 mg 7-£-3-(3-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-6,o-dimethylbicyclo/S.1.t/hept-2-yl / hept-cis-5-ensäure A) (flüssiger Film): 980, 1715, 2650, 2920 und 3350 cm . Kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) (10 % Gew./ VoI Lösung in Deuterochloroform): breites Singulett bei 7,2 S, breite Multipletts bei 5,3 i, 4,Ii, 1,5<5". Massenspektrum-Peaks bei 376, 358, 305 und 23\].
Dieses Material wird als eines der Isomeren von 7-1 (1S,2R,3R,5S)-3-/3- (R oder S) -Hydroxyoct-trans-1 -enyl/-6 , 6-di'methylbicyclq/3 . 1 .1_7 hept-2-ylJ -hept-cis-5-ensäure, wahrscheinlich 7- j (1S,2R,3R,5S)-3- (3S-Hydroxyoct-trans-1-enyl) -6 ,e-dimethylbicyclo/S . 1. 1.7-hept-2-yl >-hept-cis-5-ensäure angenommen.
Beispiel 2
Nach der gleichen Arbeitsweise, wie im vorstehenden Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die Komponente 12C von 7- / 3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-eny 1^7-6 ,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-yl> -hept-cis-5-ensäure hergestellt, wie nachfolgend im 5ezugs"beispiel 12 beschrieben, erhielt man 7- < 3- (3-Hydroxyoct-trans-1-enyl) -6 ,ö-dimethylbicyclo/S . 1 .1,/hept-
7 i
2-ylj -hept-cis-5-ensäure, die als das Isomere 7- £(1S,2R,3R,5S)-3-(3S-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-6,6-dimethylbicyclo/3 .1. 1^-hept-2-yl ( -hept-cis-5-ensäure angenommen wird.
Beispiel 3
Nach der gleichen Arbeitsweise, wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die Komponente 1 3D von 7- ) 3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enylJ-6 ,6-dimethylbicyclo/3.1 .1_7hept-2-yl ( -hept-cis-5-ensäure/ hergestellt wie nachstehend im i3ezugs"oeispiel 13 beschrieben,
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( 29H583
erhielt man 7- / 3- (3-Hydroxyoct-trans-1-enyl) -6,6-dimethylbicyclo /3.1.1/hept-2-ylj -hept-cis-5-ensäure, die als das Isomere 7- ^(1S/2R/3R/5S)-3-(3R-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-6/6-dimethylbicyclp{3.1.1.7hept-2-yl ( -hept-cis-5-ensäure angenommen wird.
Bezusstieispiel 1
Eine Suspension von 50 % Gew./Gew. Natriumhydrid in Öl (41 mg) wurde zweimal mit trockenem Pentan gewaschen und anschließend in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert. Das resultierende Gemisch wurde bei einer Temperatur von 65 - 70°C unter einer Stickstof f atmosphäre unter Rühren erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde anschließend- auf 10 C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,25 g (4-Carboxybutyl) triphenylphosphoniumbromid in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt, wobei eine tiefe kirschrote Färbung auftrat und wurde anschließend mit einer Lösung von 70 mg t 3-/3- (2-Tetrahydropyrar.yloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,e-dimethylbicyclo/S .1.1/hept-2-yl| -acetaldehyd, hergestellt wie anschließend in Bezugsoeispiel 2 beschrieben, in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid in einer Portion versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zu gebrochenem Eis unter kräftigem Rühren gefügt, und die resultierende wässrige Lösung wurde mit einem Gemisch von Diäthyläther und Äthylacetat (1:1 Vol/Vol) gewaschen, durch. Behandlung mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, unter Bildung von 60 mg roher 7- £3-/*3- (2-Tetrahydropyranyloxy) -octtrans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-yl ( -hept-cis-5-ensäure, die rein genug war, zur Verwendung als Ausgangsmaterial im Beispiel 1. /S m3v (flüssiger Film): 985, 1028, 1730, 2940, 3040 und 3440 cm J.
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Bezugsbeispiel 2
Eine Suspension von 203 mg Pyridiniumchlorchroinat und 14,6 mg Natriumacetat in 6 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf einmal mit einer Lösung von 227 mg 2- £3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-odttrans-1-enyV~6,6-dimethylbicyclo/3.1 . i7hept-2-yl { -äthanol "Isomeres A" .· hergestellt wie nachfolgend im Eezugsbeispiel '5 . beschrieben, in 6 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt und anschließend durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende öl (130 mg) wurde durch Dunnschichtchrcmatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Verwendung eines Gemischs von Diäthyläther, Äthylacetat und Hexan (3:1:1 VoI) als Eluiermittel, unter Bildung von 80 mgV3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-i-enyiy-e,ο-αΐπιε^γηίΐογοίο/^ . 1 . Vhept-2-yl V-acetaldehyd /V (flüssiger Film): 985, 1028, 1670, 1730, 2700, 2860, 2940 cm-y.
Bezugebeis-piel
Eine gerührteSuspensico. von 100 mg Lithium-aluminium-hydrid in 1,1 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von .100 mg Methyl-i 3-/3- (2-t etrahydropyranyloxy) -oct-trans-1-enyl/-6, G-dimethylbicyclo/3.1.Vhept-2-yl \ -acetat (hergestellt, wie nachstehend im Bezugsbeispiel 4 beschrieben) in 1,1 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt, und das Gemisch wurde 4,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch vorsichtig mit 5 ml Wasser versetzt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, unter Bildung von 82 mg 2-1 3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy) -oct-trans-1 -enyl_/-6 ,6-dimethylbicyclo/3 .1.1/ hept-2-yl V -äthanol /V (flüssiger Film): 820, 870, 910, 980 990, 1022, 1203, 2940, 3440 cm"1. NMR (10 % Gew/Vol Lösung in Deuterochloroform); breite Dubletts bei 5,48 Γ (J = 7 Hertz) und 5,23 f (J = 7 Hertz), breite Multipletts bei 4,73 f , 3,75^" und 1/5*7.
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ORIGINAL INSPECTED
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Die qualitative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Verwendung eines Gemischs von Diäthyläther, Äthylacetat und Hexan (3:1:1 VoI) als Eluiermittel, zeigteYFlecken gleicher Intensität. Es wurde angenommen, daß zwei Diastereoisomere getrennt wurden. Diese wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie in die beiden Bestandteile getrennt, die als Isomeres A und Isomeres B bezeichnet wurden, wobei das Isomere A einer, niedrigeren Rf-Wert aufwies als das Isomere B.
Das Isomere A wurde für die nächste Stufe verwendet (Bezugsbeispiel 2) . .
■BezuEJsbeispiel 4
Eine gerührte Lösung von 160 mg Methyl-£3- (3-h.ydroxyoct-trans-ienyl)-6,6-dimethylbicyclo/3.1. 1/-hept-2-ylJ -acetat (hergestellt wie nachstehend im Bezugsbeispiel 5 beschrieben) in 1,5 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit einem Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und anschließend tropfenweise mit 80 mg 2,3-Dihydropyran versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 3 Std bei 40 C gerührt, wobei der pH-Wert je nach Erfordernis durch Zugabe von einer oder mehreren geringen Mengen konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf 1 gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend zu 0,25 ml einer eisgekühlten wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung unter kräftigem Rühren gefügt und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand (195 mg) wurde durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Verwendung eines Gemischs von Diäthyläther, Äthylacetat und Hexan (3:1:1 VoI) als Eluiermittel, unter Bildung von 120 mg Methyl-) 3-/3-(2-t etrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1. i7hept-2-yli-acetat /V „ (flüssiger Film): 980, 1020, 1740 cm . NMR (10 % Gew/Vol Lösung in Deuterochloroform) breite Multipletts bei 5,35f, 4,75 € , 3,5 £ und 1,75 ^; Singulett bei 3,7 S J.
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Bezugs"beisT3iel 5
Eine Lösung von 220 mg £3-(3-Hydroxyoct-trans-i-enyl)-6,6-dimethylbicyclo/3.1. 1Jhept-2-yl3 -!essigsäure (das Gemisch der Diastereoisomeren, hergestellt und beschrieben nachfolgend im Bezugsbeispiel 6) in 5 ml Diäthyläther wurde allmählich mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt, bis die charakteristische gelbe Färbung des Diazomethans bestehen blieb. Das Gemisch wurde 18 Stunden stehengelassen und anschließend filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockne verdampft, unter Bildung von 200 mg Methyl - £ 3-(3-hydroxyoct-trans-i-enyl)-6,ö-dimethylbicyclo/S.1Λ] hept-2-yl \ -acetat. /~Vmax (flüssiger Film): 970, 1740, 3450 cm"1/·
BezugsbeisOJel 6
3,92 ml gerührte 1m-THF-Iosung von L-Selectride (Lithium-trisec-butyl-borhydrid) wurde bei -70°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 600 mg £ 6,ö-Dimethyl-S-(3-oxooct-trans-1-enyl)-bicyclo/3.1. i^hept-2-ylj -essigsäure (hergestellt wie nachstehend im Bezugsioeispiel 7 beschrieben) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei -70 C und anschließend 150 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde schließlich auf O0C gekühlt und mit 3 ml 3nwässriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Anschließend wurde das Gemisch vorsichtig mit 2 ml wässriger Wasserstoffperoxidlösung (30 % Gew./Gew.) versetzt und 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 15 ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen und durch Behandeln mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert. Dann wurde das Gemisch zweimal mit Diäthyläther extrahiert, und die Extrakte wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, unter Bildung von 310 mg { 3- (3-Hydroxyoct-trans-i -enyl) -6 , 6-dimethylbicyclo/"3.1.1/hept-2-yl] -essigsäure, f Vmax (flüssiger Film): 970, 1710, 3215 cm"1; (KBrTabli) · : 970, 1690, 2610, 3220 cm"1. NMR (10 % Gew.-VoI Lösung in Deuterochloroform): breites Singulett (austauschbar mit D3O) bei 6,13 C1 breite Multipletts bei 5,44 S, 4,05 f , 1,
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Die qualitative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung eines Gemischs von Diäthyläther, Äthylacetat und Hexan (3:1;1 VoI) als Eluiermittel zeigte zwei Flecken gleicher Intensität. Es wurde davon ausgegangen, daß diese anzeigen^da3 zwei Diastereoisomere durch Umwandlung der Carbonylgruppe in dem Ausgangsmaterial in eine Hydroxymethylengruppe, die ein neues ChiralitätsZentrum enthält, gebildet wurden*
Nach dem Stehenlassen des Produkts während 24 Stunden hatte sich ein Teil davon verfestigt. Eine Probe dieses Feststoffs wurde entfernt und durch Dünnschichtchromatographie bewertet, unter Verwendung des gleichen Eluiersystems, wie vorstehend verwendet, und erschien lediglich ein Fleck.Die ' IR- und NMR-Spektren des Feststoffs waren gleich dem des Gemischs, und es wurde geschlossen, daß der Feststoff ein einziges Diastereoisomeres von } 3-/3-Hydroxyoct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1. i7~hept-2-yl > essigsäure war. Sein Schmelzpunkt betrug 103 - 104 C.
Bezuga"beispiel 7
Eine gerührte Lösung von 700 mg 1-J 2-(2-Hydroxyäthyl)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.Vhept-3-yl \ -oct-trans-i-en-3-on (hergestellt wie nachfolgend im Sezugsbeispiel 8 beschrieben) in 14,5 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei 5°C mit 1,84 g getrocknetem Chromtrioxid portionsweise während 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und anschlagend bei 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,42 ml konzentrierter Schwefelsäure in 45 ml' trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt und anschließend mit 40 ml Diäthyläther verdünnt und von harzartigen Nebenprodukten abdekantiert. Die ätherische Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Bildung von 640 mg £6,6-Dimethyl-3-(3-oxooct-trans-i-enyl)-bicyclo-/3.1 . 1Jrhept-2-yl I -essigsäure, f y (flüssiger Film) : 988, 1630, 1680, 1712 cm"!/*
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Ein Gemisch von 900 mg 1- { 2-/2- (2-Tetrahydropyranyloxy) -*athyl7-6,6-dimethylbicyclo/3.1. i7hept-3-yl ) -oct-trans-1-en-3-on (hergestellt wie nachstehend im 2ezugs"beispiel 9 beschrieben) , 18 ml Essigsäure, 9 ml Wasser und 1,8 ml Tetrahydrofuran wurde 4 Stunden bei 45°C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend gekühlt, mit 40 ml Diäthyläther und mit 30 ml Wasser verdünnt und getrennt. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Bildung von 670 mg 1- £ 2-(2-Hydroxyäthyl) -ö^-dimethylbicyclo/S. 1. i7hept-3-yl^ oct-trans-1-en-3-on in Form eines blaßgelben Öls. (flüssiger Film): 980, 1030, 1060, 1622, 1670, 3450 cm"'7«
IU ei X
BezugstieisOiel 9
Eine gerührte Suspension von 120 mg Natriumhydrid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von 1,0g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde anschließend mit einer Lösung von 1,2 g frisch bereitetem 2-/2-(2-Tetrahydropyranyloxy) -äthyl7~6 ,6-dimethylbicyclo/3 .1. i7heptan-3-carbaldehyd (hergestellt wie im Sezugsbeispiel 10 beschrieben) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und es wurde während weiterer 150 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum konzentriert, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand (1,3 g) wurde durch Chromatographie an einer Säule von 45 g Siliciumdioxid gereinigt, unter Verwendung eines Gemischs von Diäthyläther und Hexan (1:5 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter Bildung von 0,68 g 1- £-2-/2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl7~6,6-dimethylbicyclo/3 .1 . i7hept-3-yl ( -oct-trans-1-en^-3-on in Form eines blaßgelben Öls. /^ (flüssiger Film): 978, 988,
* max
1032, 1622, 1675 1695 cm" . NMR (1O % Gew./Vol. Lösung in Deutero-
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ORIGINAL INSPECTED
chloroform) : Dublett von Dubletts bei 6,75 S~ (J = 7 Hertz und 15,5 Hertz), Dublett bei 6,Ο<5" (J - 15,5 Hertz) , .breite Multipletts bei 4,5/, 3,6 <T und 1,6 5".
230, £ 14700.
Analyse C34H^0O3:
berechnet: C 76,55 % H'10,71 % gefunden: C 76,5 % H 10,8 %
Bezugsbeis-piel 10
Eine gerührte Lösung von 12 g 2- £ (1R,5S) -6,6-Dimethylbicyclo-/3.1.1/nept-2-en-2-ylj -äthyl-tetrahydropyran-2-yl-äther in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Stickstoff und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6,1 g 9-Borabicyclo£3.3.1_7~ nonan in IOO ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Es trat eine leichte Gasentwicklung auf. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und wurde anschließend unter Rückfluß während 18 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend mit Kohlenmonoxidgas ausgespült. Das Gemisch wurde auf -35°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,7 g Lithium-aluminiumtri-t-butoxyhydrid in 50 ml trockenem und sauerstofffreiem Tetrahydrofuran während 45 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten bei -35°C gerührt und konnte sich anschließend auf Raumtemperatur erwärmen, wobei in der Zwischenzeit ein leichter Kohlenmonoxidüberdruck eingehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend mit einem Puffer vom pH-Wert 7 behandelt /eine Lösung von 264 mMol Dikaliumhydrogenphosphat und 264 mMol Uatriumdihydrogenphosphat in 120 ml Wasser/, gefolgt tropfenweise und unter Kühlung mittels eines äußeren Eisbades von 22 ml einer 30 %igen (Gew/Gew) wässrigen Wasserstoffperoxidlösung. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und wurde anschließend mit IOO ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer weiteren Menge von 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Bildung von 23 g eines
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milchigen, weißen Öls. Durch Reinigen mittels Säulenchromatographj an Siliciumdioxid unter Anwendung eines Gemischs von Diäthyläther und Hexan (1:5 Vol/Vol) erhielt man 3,5 g 2-/2-(2-Tetrahydropyranyloxy) -äthy 1.7-6 ,6-dimethylbicyclo/3 .1.1_7heptan-3-carbaldehyd. /"y (flüssiger Film): 988, 1005, 1728, 2600 cm~V· Dieses Produkt war ziemlich instabil und wurde unmittelbar im Bezugsbeispiel 9 verwendet.
Bezugsbeispiel 11
Eine Lösung von 61,6 g 2-4 (1R,5S) -6 ,o-dimethylbicyclo/3 .1 .1_/hept-2-en-2-yl | -äthanol in einem Minimum von I-Iethylenchlorid (20 ml) wurde durch Behandeln mit 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde anschließend tropfenweise mit 56 g 2,3-Dihydropyran in einer derartigen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur auf 60 C anstieg und bei 6O°C blieb. Während der Zugabe des 2,3-Dihydropyrans wurde die saure Natur des Gemischs durch Zugabe von einer oder mehreren geringen Mengen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhalten. Das Gemisch wurde bei 60 C während weiterer 3 Stunden gerührt und wurde anschließend tropfenweise zu 91 ml einer kräftig gerührten, eisgekühlten, wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung gefügt. Das resultierende Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und im Vakuum destilliert, unter Bildung von 74 g 2-J {1R,5S)-6,6-Dimethylbicyclo/3.1. i7hept-2-en-2-ylJ -äthyl-tetrahydropyran-2-yl-äther, Kp. 160 - 167°C/18,6 mbar (bzw. 14 mmHg) . /V (flüssiger Film): 978, 998, 1038 cm" . NMR (10 % Gew./VoI Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 5,3 3", 4,55 (T, 2,25 €, 1,6 <f, breites Multiplett bei 3,6 f, Singuletts bei 1,3(T, 0,83<Γ.
Analyse C16H26°2 C 76 ,75 % H 10, 47
berechnet: C 76 7 C CL H 10, 6
gefunden:
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: COPY- ·
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BezugsbeiaOJel 12
Eine gerührte Suspension von O,95 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,6 g Kalium-tertbutoxid in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und es wurde während weiterer 30 Minuten gerührt, wobei die weiße Suspension zu einer tief-orangefarbenen Lösung wurde. Diese Lösung wurde anschließend mit einer Lösung von 0,2 g der Komponente 14C von £ 3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,e-dimethylbicyclo/'S . 1 . i7hept-2-yl {-acetaldehyd (hergestellt wie nachfolgend im Bezugsbeispiel 14 beschrieben) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und anschließend mit 6 ml Wasser" versetzt und während v/eiterer 30 Minuteri gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Diäthyläther und wässriger 2n-Natriumcarbonatlösung gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Bildung von 0,2 g 7- I 3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1. i^hept-2-ylJ-hept-cis-5-ensäure in Form eines Öls. Dieses Material wurde als Komponente 12C bezeichnet und als das 7- I(iS,2R,3R,5S)-3-/3S-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3 .1.'1/hept-2-yl J -hept-cis-5-ensäure-Isomere angesehen.
Bezugsbeispiel 15
Man ging in gleicher Weise vor, wie vorstehend im Bezugsbeispiel 12 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die Komponente 15D des [ 3-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-octtrans-1-enyl/-6 ,6-dimethylbicyclo/3 .1 .1,?hept-2-yl ^ -acetaldehyds , hergestellt wie nachfolgend im üesugabeispiel 15 beschrieben, und erhielt die 7-.| 3-/3- (2-Tetrahydropyranyloxy) -oct-trans-1-enyl7-6,6-dimethylbicyclo/3.1.i7hept-2-ylJ -hept-cis-5-ensäure.
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"COPY-·;
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Dieses Material wurde als Komponente 13D bezeichnet, und es wurde als das 7- £(13,2R7SR,5S)-3-/3R-(2-Tetrahydropyranyloxy)-octtrans-1-enyl/-6, 6-dimethylbicyclo/3. 1 .1_?hept-2-ylJ -hept-cis-5-ensäure-Isomere angesehen.
14
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend nacheinander in den Bezugsbeispielen ι 5,4,3 und 2 beschrieben,jedoch unter Ersatz des im Eezugsbeispiel 5 verwendeten Ausgangsmaterials durch die Komponente 16C der ) 3-(3-Hydroxyoct-trans-i-enyl)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1.7hept-2-yl£ -essigsäure, hergestellt wie nachstehend im Eezugsbeispiel 16 beschrieben, und erhielt I 3-/]3- (2-Tetrahydropyranyloxy) -oct-trans- 1-enyl_7-6,6-dimethylbicyclo/3.1 .1_7hept-2-ylJ -acetaldehyd. Dieses Material wurde als Komponente 14C bezeichnet und als das (1S,2R,3R,5S)- / 3-/3S-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl7~6,6-dimethylbicyclo/3 .1. 1J-hept-2-yl \ -acetaldehyd-Isomere angesehe
ien.
Bezufi;s"beisOiel 15
Man ging' vor in gleicher Weise wie vorstehend im Sezugsbeispiel 14 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die Komponente 16D der £ 3-(3-Hydroxyoct-trans-i-enyl)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.i7hept-2-yl^ -essigsäure, hergestellt wie nachfolgend im Bezugsfceispiel 16 beschrieben, und erhielt I 3-/3- (2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1. Vhept-2-yl \ -acetaldehyd.' Dieses Material wurde als Komponente 15D bezeichnet und als das (1S,2R,3R,5S)- ^3-/3R-(2-Tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1.Λ]-hept-2-yl^ -acetaldehyd-Isomere angesehen.
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29H5B3
Bezugsbeispiel 16
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch in größerem Maßstab und erhielt erneut ^3- (3-Hydroxyoct-trans-1 -enyl) -6 ,G-dimethylbicyclo/ä . 1 .1_7-hept-2-yl^ -essigsäure als ein Gemisch von swei Komponenten, und wie in Bezugsheispiel 6 kristallisierte eine der Komponenten aus dem Gemisch aus. Diese wurde abgetrennt (450 mg), und das verbleibende Öl wurde einer Chromatographie an einer Säule mit Siliciumdioxidgel unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von Diäthyläther, Äthyl?cetat und Hexan (3:1:1 VoI) als Eluiermittel. Man erhielt so drei Substanzen, nämlich i) eine weitere Menge von 600 mg der vorstehend erwähnten leicht kristallisierten Komponente, ii) ^ine Menge von 520 -mg der anderen Komponente in Form eines Öls
i ■
und iii) eine Menge von 300 mg eines Gemischs der beiden Komponen-
Die leicht kristallisierte Komponente wurde als Komponente 16C bezeichnet und wurde als das (1S,2R,3R,5S)- £3-OS-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.i7hep^-2-ylj -essigsäure-Isomere angesehen. ·
Die andere Komponente, die in der Form eines 51s erhalten wurde, wurde als Komponente 16D bezeichnet und als aas (1S,2R,3R,5S)- £3- OR-Hydroxyoct-trans-i-enyl) -6 ,6-dimethylbicyclo/"3 .1 .1/hept-2-ylc -essigsäure-Isomere .angesehen.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen" mit einem pharmazeutischen Träger oder überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der Formel I normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreSte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen
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pharmazeutisch verträgliche bzw. brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien.
Erfindungsgemäße Mittel zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Die Verbindungen der Formel I können alternativ oral nach jeder an sich bekannten Methode zur Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln verabreicht werden, die selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind. So kann eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch brauchbaren Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, durch einen mechanischen Zerstäuber bzw. Nebulisator zerstäubt werden, beispielsweise durch einen Wright-Nebulisator, unter Bildung eines Aerosols aus fein verteilten flüssigen Teilchen, die zur Inhalation geeignet sind. Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalation in der Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen.
Darreichungsmethoden für pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind dem Fachmann bekannt, und ein geeignetes Vehikulum bzw. ein geeigneter Träger kann durch den Arzt, den Pharmazeuten oder Veterinärmediziner in Abhängigkeit von Faktoren, wie der gewünschten Wirksamkeit,der Größe, dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten, und für veterinärmedizinische Zwecke der Art des zu behandelnden Tieres sowie je nach den physikalischen Eigen-
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schäften der aktiven Verbindung bestimmt werden. Die Zusammensetzungen können, wie auf diesem Gebiet üblich, auch Materialien wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Benetzungsmittel,' Konserviermittel, geschmacksgebende Mittel und färbende Mittel und dgl. enthalten.
Der Prozentsatz des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei er einen derartigen Anteil bilden sollte, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt wird. Es ist ersichtlich, daß verschiedene Dosiseinheitsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden können.
Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen normalerweise mindestens 0,025 Gew.-% aktive Substanz enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion benötigt werden. Zur oralen Verabreichung enthalten die Mittel normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% der aktiven Substanz. Die verwendete Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungswege und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen liegt die Dosis im allgemeinen beispielsweise bei 0,1 bis 10 mg bei vaginaler Verabreichung, bei 0,0005 bis 0,02 mg/kg Körpergewicht, bei intravenöser Verabreichung und bei 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Falls nötig, können die Dosierungen je nach Erfordernis wiederholt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzungen.
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-34- 29H5B3
Beispiel 4
0,5 mg 7- I (1S,2R,3R,5S)-3-/3-(R oder S)-Hydroxyoct-trans-1-enyl7~ 6,6-dimethylbicyclo/3.1 . 1./hept-2-ylj -hept-cis-5-ensäure wurden in 1 ml Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zu 12 ml einer wässrigen Lösung gefügt, die 5 mg Natriumcarbonat enthielt. 2 ml O,9 %ige (Gew./Vol.) wässrige Natriumchloridlösung wurden anschließend, unter Bildung eines Endvolumens von 15 ml zugesetzt. Die Lösung wurde anschließend sterilisiert durch Leiten durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter und wurde in 1,5 ml Anteilen in Ampullen von 5 ml eingebracht, wobei man 0,05 mg der aktiven Verbindung (in Form ihres Natriumsalzes) pro Ampulle erhielt. Der Inhalt der Ampullen v/urde gefriergetrocknet, und die Ampullen wurden verschlossen. Durch Auflösen der Bestandteile einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, z. B. 2 ml sterilem Wasser oder physiologischer Salzlösung erhielt man eine Lösung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
Beispiel 5
10 mg 7- i (1S,2R,3R,5S)-3-/3-(R oder S)-Hydroxyoct-trans-1-enyl/-6,6-dimethylbicyclo/3.1 .1.7hept-2-ylj -hept-cis-5-ensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, mit 18,5 g Mannit vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 30 C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gesiebt. 200 mg Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxid) wurden zugesetzt, und das erhaltene Pulver wurde maschinell in 100 harte Gelatinekapseln (Nr. 2) gefüllt, unter Bildung von Kapseln, die jeweils O,1 mg der aktiven Verbindung erihielten, die nach dem Verschlucken der Kapseln in den Magen freigesetzt wird.
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-35- 2314583
Beispiel 6
99 mg Witepsol S-58 (eine Pessarbasis, Handelsprodukt der Dynamit Nobel A.G.) wurden bei unter 400C geschmolzen und anschließend mit 1,0 mg 7- £(1S,2R,3R,5S)-3-/3-(R oder S)-Hydroxyoct-trans-i-enylT-6 ,6-dimethylbicyclo/3 .1 .1./hept-2-yl J -hept-cis-5-ensäure versetzt. Nach dem Mischen unter Bildung einer Suspension wurde die Suspension in eine Pessarform gegossen und gekühlt, bis die Suspension fest wurde. Man erhielt so ein Pessar, das zur vaginalen Verabreichung geeignet ist.
Durch Vorgehen in gleicher Weise, wie in Beispiel 4, 5 oder 6 beschrieben, jedoch unter Ersatz der Verbindung der Formel I durch eine oder mehrere der anderen Verbindungen der Formel I, können weitere pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten werden.
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Claims (1)

  1. Dr. K Zumsiein sen. - Os. E. Assnann - D ·. Fi. Koenigsberger Dipi.-Pfrys. R. Holzhauer - D pi.-ing. ^. KS ngs^ison - Dr. F. Zumstein
    PATENTANWÄLTE
    München 2 · Bräuhaasstraße 4 ■ Telefon Sarnmel-Nr. 22 5341 - Telegramme Zumpat · Telex 529979
    8000 Mün
    Case 868 12/10/nc
    Patentansprüche
    1. '«Verbindungen der allgemeinen Formel
    0OH
    OH
    worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenoxy- oder Benzylgruppe darstellt, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester, insbesondere die Alkylester mit 1-12 Kohlenstoffatomen im veresterten Alkylrest, der gerad- oder verzweigtkettig sein kann.
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    29U583
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, mit der allgemeinen Formel
    COOH
    IA
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester, insbesondere die Alkylester, die 1-12 Kohlenstoffatome im veresterten Alkylrest enthalten, der gerad- oder verzweigtkettig sein kann.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
    CH
    COOH
    IB
    OH
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester, insbesondere die Alkylester mit 1-12 Kohlenstoffatomen im veresterten Alkylrest, der gerad- oder verzv/eigtkettig sein kann.
    4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3 mit einer derartigen Konfiguration, daß die Seitenketten -CH2-CH=CH-(CH2)3COOH und -CH=CH-CiI(OH)-CH2-R an den Ring in bezug aufeinander in der trans-Konfiguration gebunden sind.
    5. 7- j (1S,2R,3R,5S)-3-/3(R oder S)-Hydroxyoct-trans-i-enylZ-o,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-yl| -hept-cis-5-e
    '. ': 9O9«Ä2/0912
    -ensaure.
    914583
    7- I (1S,2R,3R,5S)-3-(3R-Hydraxyoct-trans-1-enyl)-6,6-dimethylbicyclo/3 .1 .1_/hept-2-ylJ -hept-cis-5-ensäure,
    7- < (1S,2R,3R,5S)-3-(SS-Hydroxyoct-trans-i-enyl)-6,6-dimethyl-
    bicyclo/3.1.i/hept-2-yl | -hept-cis-5-e
    -ensaure.
    6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH
    COOH
    OR
    1 2
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine geeignete, in saurem Milieu labile Schutzgruppe, insbesondere eine 2-Tetrahydropyranylgruppe ist, einer sauren Hydrolyse unterzieht.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse durch Behandlung mit einer wässrigen Mineralsäure bzw. anorganischen Säure oder einer wässrigen organischen Säure in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kationenaustauscherharzes und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 - 1000C durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in eines der pharmazeutisch brauchbaren Salze oder einen der pharmazeutisch brauchbaren Ester umwan-' delt.
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    29H583
    Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines der pharmazeutisch brauchbaren Salze oder einen der pharmazeutisch brauchbaren Ester zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder einer pharmazeutischen Umhüllung.
    10. Verbindungen der allgemeinen Formel
    XI
    OH
    zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, gemäß dem Verfahren nach Anspruch 6, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
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Angew. Chemie, 90, 1978, 360-379 *

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NL7902651A (nl) 1979-10-12
FR2422618A1 (fr) 1979-11-09
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