DE2903216C2 - Enzymelektrode und immobilisiertes Enzym enthaltende Membran - Google Patents
Enzymelektrode und immobilisiertes Enzym enthaltende MembranInfo
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Description
a) der der Anode zugewandte Oberflächenbereich
der Membran glatt und eben, für Wasserstoffperoxid selektiv durchlässig ist und sich nicht
mehr als 5 μιη in die Tiefe der Membran
erstreckt.
b) die !pt» der Testlösung in Berührung stehende
Oberfläche der Membran rauh und porös ist und an ihr das Enzym immobilisiert ist und
c) die Dicke der Membran 5 bis 50 μπι beträgt
Z Enzymelektrode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym eine Oxidoreduktase
ist, die mit dem Substrat unter Freisetzung von Wasserstoffperoxid reaktionsfähig ist oder Wasserstoffperoxid
zu verbrauchen vermag.
Die Erfindung betrifft eine Enzymelektrode zur Bestimmung von Wasserstoffperoxid, die mit einer
immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran versehen ist, mit einer Anode, einer Kathode, einer
immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran mit ganz spezieller Struktur und einem Elektrolyten, wobei die
Membran so angeordnet ist, daß die das immobilisierte Enzym enthaltende Seite von der Anode abgewandt ist.
Es gibt allgemein angewendete Methoden zur selektiven Bestimmung einer sehr geringen Menge
verschiedener Komponenten wie Glucose, Harnstoff. Harnsäure, Triglyceride, Phospholipide, Kreatinin, Aminosäuren,
Milchsäure, Xanthin. Chondroitin, Transaminase usw, die in Körperflüssigkeiten, Körpergewebe,
Nahrungsmitteln o. dgl. enthalten sind.
Enzyme weisen im allgemeinen Spezifität gegenüber ihrem Substrat auf und wirken unter milden Bedingungen
selektiv darauf ein, so daß sie vorteilhaft für die Bestimmung der vorstehend genannten Komponenten
in geringer Konzentration ohne Verwendung eines spezifischen Reagens sowie ohne jedes Problem
hinsichtlich Umweltverunreinigung verwendet werden. Andererseits weisen die Enzyme einige Nachteile auf:
Sie sind chemisch und physikalisch instabil, und die Bestimmungsmethode ist sehr kompliziert. Zur Ausschaltung
der Nachteile wurde vorgeschlagen, das Enzym zu immobilisieren. Ferner wurde vorgeschlagen,
die immobilisierten Enzyme in der Polarographie zu verwenden, die für die elektrochemische Bestimmung
von Komponenten, die in geringer Menge in Untersuchungsproben enthalten sind, vorteilhaft ist (japanische
Patentveröffentlichung 28 672/1972). Hierzu wird eine Enzymelektrode, die mit einer immobilisiertes Enzym
enthaltenden Membran versehen ist, mit einer zu analysierenden Losung in Berührung gebracht, wodurch
das Enzym mit dem Substrat umgesetzt und eine mit einer Elektrode nachweisbare Substanz, z. B. Wasserstoffperoxyd,
gebildet wird. Diese gebildete nachweisbare Substanz wird mit einer Elektrodenzelle bestimmt
In dieser Weise wird die in der Untersuchungslösung enthaltene Komponente polarographiscb analysiert
Wenn es sich bei der mit der Elektrode nachweisbaren Substanz um Wasserstoffperoxyd handelt wird das
ίο Wasserstoffperoxyd durch die Anode zersetzt, wodurch
ein elektrischer Strom, der der Wasserstoffperoxydmenge
proportional ist durch die polarographische Zelle fließt Da der Wert des elektrischen Stroms der
Menge der zu bestimmenden Komponente proportional ist, kann die- Menge der Komponente berechnet werden.
Bei der praktischen Durchführung dieser Methode ist es jedoch erforderlich, daß die in der Tastlösung
enthaltenen störenden Stoffe, die gegenüber der Polarographie aktiv sind, vorher entfernt werden. Wenn
beispielsweise Glucose, die im Blut enthalten ist, bestimmt wird, müssen andere für die Polarographie
aktive Komponenten, z. B. Harnsäure, Ascorbinsäure, Glutathion und Mercaptoessigsäure. vorher entfernt
werden. Um diesen Fehler, der auf diese störenden Stoffe zurückzuführen ist, zu korrigieren, wurde
vorgeschlagen, ein ;vlehrfachelelarodensvstem zu verwenden,
wodurch das auf die störenden Stoffe zurückzuführende Signal korrigiert wird (japanische
Patentveröffentlichung 35 360/1970). Dieses System weist jedoch einen komplizierten Elektrodenaufbau und
eine komplizierte elektrische Schaltung auf und ist daher kostspielig und störungsanfällig im Betrieb. Es
wurde ferner vorgeschlagen, eine Laminatmembran aus einer Membran, die für die zu bestimmende Substanz
selektiv durchlässig ist, einer immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran und einer Membran zur
Entfernung von hochmolekularen Materialien, um niedrigmolekulare störende .Materialien zu eliminieren,
zu verwenden (japanische Offenlegungsschrift (unge-
«o prüft) 55 691/1977). Es ist jedoch schwierig und umständlich, mehrere Membranen gleichmäßig und
genau zu laminieren und zu verkleben. Hierzu sind komplizierte und anspruchsvolle Arbeitsverfahren erforderlich.
Die Laminatmembran hat ferner geringe
*5 Festigkeit und bricht leicht und schrumpft, so daß es
schwierig ist. sie an der Elektrode zu befestigen oder von der Elektrode abzunehmen. Es wurde ferner
vorgeschlagen, eine poröse Membran zu verwenden (japanische Offenlegungsschrift (ungeprüft) 17 889/
1977). Wenn der Porendurchmesser der porösen Membran gering ist, weist sie gute selektive Permeabilität
für die bestimmbare Substanz auf, jedoch wird der Kontakt zwischen Substrat und Enzym ungenügend, so
daß ungenaue Ergebnisse der Bestimmung die Folge sind. Wenn dagegen die poröse Membran einen großen
Porendurchmesser hat, wird die selektive Permeabilität ungenügend, und die störenden Stoffe können ebenfalls
hindurchtreten, so daß ebenfalls ungenaue Ergebnisse der Bestimmung erhalten werden.
In der DE-OS 26 34 562 wird eine Enzymmembran
beschrieben, die für eine Enzymelektrode verwendet wird. Sie ist Bestandteil einer Doppelmembran, die aus
einem porösen organischen hochmolekularen, polymeren Membranteil, an dem ein Enzym immobilisiert ist,
und einem für Sauerstoff permeablen, aus Teflon bestehenden Membranteil zusammengesetzt ist. Nachteil
einer solchen Verbund- oder Doppelmembran ist, daß jede der Ausgangsmembranen schlechte mechani-
sehe Festigkeiten aufweist und schrumpft oder sogar
bricht was bedeutet daß es sehr schwierig ist, geeignete Membranen für eine Enzymelektrode zu erhalten.
Die DE-OS 26 38 193 beschreibt eine polarographische Zelle, in der eine laminierte Membran angeordnet
ist. wobei diese laminierte Membran aus drei verschiedenen Schichten besteht und zwar aus einer ersten
Schicht, die im wesentlichen aus Silikonkautschuk,
Methylmethacrylat oder Celluloseacetat besteht einer zweiten Schicht aus einem Stützmaterial, das den i"
Durchgang niedermolekularer Substanzen gestattet jedoch den Durchgang hochmolekularer Substanzen
ausschließt und einer dritten Schicht und zwar einer Klebeschicht die zwischen der ersten und der zweiten
Schicht angeordnet ist und diese miteinander verbindet ι >
und wenigstens ein Enzym eingeschlossen enthält Bei der laminierten Membran der genannten DE-OS ist die
erste Schicht eine Schicht aus dichter Haut die der Anode zugewandt ist während die äußere Schicht der
Testlösung zugewandt ist und eine poröse Schicht ist, *-'
während die das Enzym enthaltende dritte Schicht zwischen den beiden anderen Schichten liegt und eine
Klebeschicht ist Daher findet die Reaktion zwischen dem Substrat und dem Enzym durch die äußere poröse
Schicht hindurch statt, woraus folgt daß die Reaktion -5
sehr langsam abläuft und die Empfindlichkeit schlecht ist.
Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend genannten Nachteile der bekannten Methoden und
Apparate ausgeschaltet werden können, wenn eine w einzige besondere Membran verwendet wird, die eine
ganz spezielle Struktur aufweist, bei der eine Membranflache,
die der Elektrode zugewandt ist, glatt und eben und für Wasserstoffperoxid selektiv durchlässig, aber
für das Substrat und die störenden Stoffe undurchlässig ist und-sich nicht mehr als 5μπι in die Tiefe der
Membran erstreckt, und die andere Membranfläche, die
der Testlösung zugewandt und mit ihr in Berührung ist, rauh und porös is „ und bei der das Enzym an der rauhen,
porösen, der Testlösung zugewandten Oberfläche der *o
Membran immobilisiert ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine Enzymelektrode, die mit einer immobilisiertes Enzym enthaltenden
Membran mit ganz spezieller Struktur versehen ist. Die Erfindung ist ferner auf eine verbessertt, immobilisier- «5
tes Enzym enthaltende Membran gerichtet, die für die polarographische Analyse einer geringen Menge von
Komponenten geeignet ist. Die Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zjr Bestimmung geringer
Mengen von Komponenten durch Nachweis von Wasserstoffperoxid, das durch die Reaktion eines
Enzyms und des Substrats gebildet oder verbraucht wird, mit Hilfe einer polarographischen Zeile mit einer
Anode, einer Kathode, einer immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran mit ganz spezieller Struktur und
einem Elektrolyten, wobei die das immobilisierte Enzym enthaltende Membranfläche so angeordnet ist. daß sie
von der Anode abgewandt ist.
Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran gemäß der Erfindung hat eine ganz spezielle Struktur, b0
bei der eine Membranfläche, die der Elektrode zugewandt ist, dicht ist und eine glatte, ebene Haut
bildet, die selektive Permeabilität aufweist, nur für Wasserstoffperoxid durchlässig ist und sich nicht mehr
als 5 μπι in die Tiefe der Membran erstreckt, und bei der
die andere Membranfläche p:<rös ist, wobei das Enzym
an den Poren der porösen Membranfläche immobilisiert
ist. Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membranfläche steht mit der Testlösung in Berührung. Das
Substrat dringt in die Poren ein und reagiert darin mit dem Enzym unter Bildung von Wasserstoffperoxid.
Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran gemäß der Erfindung weist ausgezeichnete selektive
Permeabilität auf und vermag das unerwünschte Hindurchtreten von niedrigmolekularen störenden
Stoffen vollständig zu verhindern. Sie zeigt ferner ausgezeichneten Kontakt des Enzyms mit dem Substrat,
so daß die Enzymelektrode, die mit der immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran versehen ist, für die
genaue Bestimmung geringer Konzentrationen von Komponenten in Körperflüssigkeiten, Körpergewebe,
Nahrungsmitteln o. dgl. geeignet ist Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran hat zahlreiche
weitere Vorteile:
1. Sie weist hohe Festigkeit auf und läßt sich leicht handhaben.
2. Da sie aus einer Einzelschicht besteht (d.h. kein
Laminat ist), ist sie gleichmäßig und eben und ermöglicht die Ermittlung genauer Bestimmungsdaten n:it guter Reproduzierbarkeit
3. Sie kann mit geringen Kosten hergestellt werden.
4. Auf Grund des. guten Eindringens des Substrats kann die Messung in kurzer Zeit erfolgen.
5. Es findet kein Durchschlag statt.
Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran und die Enzymelektrode gemäß der Erfindung werden
nachstehend ausführlich unter Bezugnahme auf die Figuren beschrieben.
Fig. 1 zeigt schematisch im Schnitt die das immobilisierte
Enzym enthaltende Membran gemäß der Erfindung. Wie die Figur zeigt, weist diese Membran 1
«ine der Elektrode zugewandte Oberfläche 2, die eine dichte Haut bildet, und eineiOberfläche 3 auf, die der
Testlösung zugewandt und rauh und porös ist. Das Enzym 4 ist auf der porösen Oberfläche insbesondere in
den Por-v-a der porösen Oberfläche 3 immobilisiert.
Fig. 2 zeigt schematisch als Querschnitt eine Enzymelektrode für die Polarographie. Diese Elektrode
ist mit einer erfindungsgemäßen, immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran versehen. Hierbei ist 5 eine
Anode 6, eine Kathode 7, ein isolierter Halter für die Elektrode und 8 ein Elektrolyt, d. h. eine Testlösung. Wie
F i g. 2 zeigt, ist die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran 1 gemäß der Erfindung im Polarography
so angeordnet, daß die Oberfläche 2 der Elektrode zugewandt und die poröse Oberfläche 3 mit der zu
analysierenden Testlösung in Berührung ist An der porösen .Oberfläche 3 reagiert das auf der porösen
Oberfläche immobilisierte Enzym 4 mit dem in der Testlösung enthaltenen Substrat unter Bildung einer
durch die Elektrode nachweisbaren Substanz, nämlich Wasserstoffperoxid. Das hierbei gebildete Wasserstoffperoxid
durchdringt die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran 1 und wird an der Anode 5
zersetzt, wodurch die Menge des Wasserstoffperoxids polarographisch bestimmt wird. Die Anode besteht
gewöhnlich aus Platin, kann jedoch auch tus Gold bestehen. Die Kathode besteht gewöhnlich aus Silber,
kann jedoch auch aus Silber-Silberchlorid bestehen.
Die Membran wird aus hochmolekularen Verbindungen, d. h. Homopolymeren oder Copolymeren beispielsweise
Polyamiden. Polyurethanen. Celluloseacetat, Cellulose, Polycthylcnimin, Polyvinylalkohol, Polycarbonaten,
Polymethyimethacrylat oder Polyacrylnitril, herge-
stellt. Bevorzugt als hochmolekulare Verbindungen werden hydrophile hochmolekulare Verbindungen. /.. B.
Polyamide, Celluloseacetat und Polyvinylalkohol.
Die Membran mit der speziellen Struktur kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispiels- '■
weise wird die als Ausgangsmaterial verwendete hochmolekulare Verbindung in einem Lösungsmittel
(z. B. Aceton) gelöst, und die hierbei erhaltene Lösung wird auf einer Grundplatte mit glatter Oberfläche,
beispielsweise einer Glasplatte, Kunststoffplatte oder m Metallplatte, zu einer dünnen Folie gegossen. Das
Lösungsmittel wird in kurzer Zeit verdampft, wobei auf der Grundplatte eine Hautschicht mit selektiver
Permeabilität gebildet wird. Die erhaltene Membran wird in ein Lösungsmittel getaucht, in dem die ü
hochmolekulare Verbindung schwerlöslich oder wenig löslich ist. Hierdurch wird die in der Membran
enthaltene, im Lösungsmittel lösliche hochmolekulare Verbindung entfernt und eine an die Hautschicht
angrenzende poröse Schicht gebildet (japanische -" Offenlegungsschrift (ungeprüit) 94 482/1976 und US-PS
31 33 IJ2 und 31 33 133). Die Membran kann auch
hergestellt werden, indem eine poröse Membran mit durchgehenden Poren aus der als Ausgangsmaterial
dienenden hochmolekularen Verbindung nach üblichen -5
Verfahren, beispielsweise durch Elution. Gießen oder Recken, gebildet, eine Oberfläche der hierbei erhaltenen
porösen Membran mit einem Lösungsmittel, das die als Ausgangsmaterial dienende hochmolekulare Verbindung
za lösen vermag, behände!, und hierdurch die w
Hautschicht auf der Oberfläche gebildet wird (japanische Offenlegungsschrift 69 476/1977). Nach einem
anderen Verfahren kann die Membran durch Bildung einer dünnen Schicht auf einer Oberfläche einer
porösen Membran hergestellt werden, indem die poröse ->5
Membran einer Plasmapolymerisation in einem inertgas unterworfen wird (J. R. Hollaman und T. Wydcven in
|. Appl. Polymer Sei. 21 (1977) 923 und japanische
Patentveröffentlichung 32 755/1977).
Die Membran hat vorzugsweise eine Dicke von 5 bis 50 μπι, insbesondere von 10 bis 20 μιη. Die Hautschicht
der Membran mit ausgezeichneter selektiver Permeabilität (undurchlässig für das Substrat und durchlässig nur
für das Wasserstoffperoxid) hat vorzugsweise eine Dicke von nicht mehr als etwa 5 μπι, insbesondere nicht *5
mehr als 1 μιη. Besonders bevorzugt wird für die Hautschtcht eine Dicke im Bereich von 03 bis 1 μηι.
Als Enzyme, die auf der porösen Oberfläche der Membran zu immobilisieren sind, kommen verschiedene
Oxidoreduktasen in Frage, die mit dem Substrat unter so
Freisetzung von Wasserstoffperoxid reaktionsfähig sind oder Wasserstoffperoxid durch eine enzymatische
Reaktion zu verbrauchen vermögen, z. B. Glucoseoxidase,
Galactoseoxidase, Uricase. Cholesterinoxidase, Cholinoxidase.
1-Aminosäureoxidase, d-Aminosäureoxidase.
Xanthinoxidase, Alkoholoxidase, Aldehydoxidase. Milchsäureoxidase, Brenztraubensäureoxidase und Peroxidase.
Geeignet sind auch Enzyme oder Coenzyme, die Wasserstoffperoxid durch eine enzymatische Reaktion
nicht direkt freisetzen oder verbrauchen, sondern ein Substrat für eine enzymatische Reaktion unter
Bildung oder Verbrauch von Wasserstoffperoxid bilden, ζ. B. Lipase, Lipoproteinlipase, Phospholipase, Cholesterinesterase,
/i-Galactosidase und Mutarotase. An
Stelle der Enzyme selbst können Mikroorganismen oder Organellen, die Enzyme enthalten, immobilisiert werden.
Die Immobilisierung des Enzyms auf der Membran kann nach üblichen Verfahren erfolgen. Beispielsweise
wird bei chemischen Bindiingsverfahren, /.. B. beim
Verfahren der kovalenten Bindung, nach dem lonenbindungsvcrfahren
oder Vcrnet/.ungsverfahren, das Enzym an die in der die Membran bildenden Verbindung
enthaltene Aminogrtippc. Hydroxylgruppe o. dgl. mit Hilfe eines Vernetzungsmittels, beispielsweise Glutaraldehyd
oder Hexamethylendiisocyanat gebunden. Die Immobilisierung des Enzyms kann auch durch direkte
Reaktion der im Enzym enthaltenen Carboxylgruppe und einer Aminogruppe oder anderen in der die
Membran bildenden Substanz enthaltenen rekationsfähigen Gruppe erfolgen. Das Enzym kann auch
immobilisiert werden, indem zuerst die in der die Membran bildenden Substanz enthaltene Hydroxylgruppe
durch Modifizierung mit einem Säureazid oder durch Imidocarbonisation oder Carbonisation aktiviert
und dann das : Enzym damit umgescUi wird. Die
Immobilisierung des Enzyms kann auch nach einem physikalischen Adsorptionsverfahren erfolgen, bei dem
man beispielsweise einen Träger (z. B. Kaolinit. Calciumphosphatgel, Stärke oder Gluten) in die poröse
Oberfläche der Membran eindringen und dann das Enzym darin eindringen IaQt oder indem man das
Enzym direkt in die poröse Oberfläche eindringen läßt. Ferner kann das Enzym immobilisiert werden, indem
man d>* poröse Oberfläche der Membran von einem Gemisch eines Enzyms mit einer hochmolekularen
Verbindung, die eine aktive Gruppe (z. B. Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe) enthält, z. B.
Polyamide, Cellulose oder Polyacrylsäure, durchdringen läßt und dann das Enzym mit einem Vernetzungsmittel
(z. B. Glutaraldehyd oder Hexamethylendiisocyanat) vernetzt, oder indem man eine Enzymlösung in die
poröse Oberfläche der Membran eindringen läßt und dann das Enzym mit dem vorstehend genannten
Vernetzungsmittel direkt mit der Membran vernetzt oder indem man ein Gemisch eines Enzyms und einer
hochmolekularen Verbindung, z. B. Protein oder Chitosan,
in die poröse Oberfläche der Membran eindringen läßt und das Gemisch dann durch Behandlung mit Alkali
geliert.
Die Immobilisierung des Enzyms kann gleichzeitig mit der Bildung der Membran oder nach der Bildung der
Membran erfolgen. Wenn gleichzeitig ein anderes Enzym oder Coenzym verwendet wird, kann es in der zu
analysierenden Testlösung gelöst oder zusammen mit dem Hauptenzym an der Membran immobilisiert
werden.
Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran gemäß der Erfindung wird in die übliche polarographische
Zelle eingesetzt, die mit einer Platinanode, einer Kathode aus Silber-Silberchlorid und Kaliumchlorid als
Elektrolyt versehen ist oder eine Platinanode, eine Silberkathode und Natriumacetat als Elektrolyt aufweist.
Andere polarographische Zellen können ebenfalls verwendet werden.
Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran gemäß der Erfindung weist ausgezeichnete selektive
Permeabilität. Stabilität und enzymatische Aktivität auf.
Die mit der das immobilisierte Enzym enthaltenden Membran versehene Enzymelektrode eignet sich somit
zur Bestimmung geringer Konzentrationen von Komponenten, die fin Blut, Urin, in Körpergeweben,
Nahrungsmitteln o. dgL enthalten sind. Die mit der das immobilisierte Enzym enthaltenden Membran versehene
Enzymelektrode gemäß der Erfindung eignet sich ferner zur kontinuierlichen Überwachung von Blut-
zuckerwerten. Die Enzymelekirode ermöglicht die
Bestimmungen mit großer Genauigkeit und niedrigen Kosten innerhalb sehr kurzer Zeit unter Verwendung
einer geringen Menge der zu untersuchenden Probe.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
2 g Celluloseacetat wurden in 50 ml eines Lösungsmittelgemisches aus 30 ml Aceton und 20 ml Cyclohexa- ">
non gelöst. Das Gemisch wurde mit einer Rakel in Form eines Films einer Dicke von 300 um auf eine Glasplatte
aufgebracht. Das Produkt wurde 10 Minuten an der Luft stehen gelassen und dnnn in η-Hexan getiucht, um das
Lösungsmittel zu extrahieren. Nach dem Trocknen an der Luft wurde die in dieser Weise gebildete Folie von
der Glasplatte abgestreift, wobei eine weiße Membran einer Dicke von ϊ3 μιπ ernaiien wurde. Diese Membran
wies eine dichte Hautschicht (1 um) und eine poröse
Schicht auf. Die Haut war für Wasserstoffperoxid leicht durchdringbar, jedoch völlig undurchlässig für Harnsäure, Ascorbinsäure und Glucose. Dies wurde durch einen
Membranpermeabilitätstest bestätigt.
Getrennt hiervon wurden 25 mg Glucoseoxidase (50 I E/mg). 50 mg eines porenbildenden Mittels und
75 mg Albumin in 8 ml 0,05-molarem Natriumacetatpuffer (pH 5,1) gelöst. Der Lösung wurden OJ ml 25%ige
wäßrige Glutaraldehydlösung unter Bildung einer Enzymlösung zugesetzt.
Die i.i dieser Weise erhaltene Enzymlösung ließ man *>
in die poröse Oberfläche der in der beschriebenen Weise hergestellten Membran eindringen. Durch
Stehenlassen der in dieser Weise behandelten Membran für 8 Stunden bei 5° C wurde das Enzym an der porösen
Oberfläche der Membran vollständig immobilisiert. Die das immobüisierte Enzym enthaltende Membran wurde
mit Natriumacetatpuffer gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellte, immobilisiertes Enzym enthaltende Membran wurde an einer
Clarke-Wasserstoffperoxidclektrode so befestigt, daß die Hautschicht der Elektrode am Kopfteil der
Elektrode zugewandt war und die poröse Schicht, die das immobüisierte Enzym enthielt, sich an der der
Elektrode abgewandten Seite befand (d.h. mit der «5
Testlösung in Berührung war), wie in F i g. 2 dargestellt
Die so gebildete Enzymelektrode wurde in eine Zelle getaucht, die 0,5 ml 0,05-molaren Phosphatpuffer (pH
7,0) enthielt. Dem Puffer wurden unter Rühren 10 μΙ einer Glucosestandardlösung (100 bis 700 mg/dl) mit
einer Mikropipette zugesetzt.-Mit Hilfe eines Polarographen (YSI, Typ 25, Oxidasemesser). der mit der
Elektrode verbunden war, wurden der Strom, der auf
das durch die enzymatische Reaktion gebildete Wasserstoffperoxid zurückzuführen war. und die Veränderung
mit der Zeit gemessen. Der elektrische Strom erreichte nach 20 Sekunden einen konstanten Wert In F i g. 3 ist
die Beziehung zwischen der Stromstärke beim Maximum, bevor ihr Wert konstant wurde (Ordinate), und
der Konzentration der Glucosestandardlösung (Abszis- M se) dargestellt Wie diese Abbildung zeigt besteht eine
gute geradlinige Beziehung zwischen der Glucosekonzentration und der Stromstärke, so daß es möglich ist,
unbekannte Konzentrationen der Glucose zu bestimmen. a
Wenn 10 μΐ einer Lösung, die 100 mg Harnsäure/dl
und 100 mg Ascorbinsäure/dl enthielt an Stelle der
Glucosestandardlösung in die Zelle gegeben wurde.
wurde keine Reaktion an der Elektrode beobachtet. Dieser Test bestätigte, daß die gemäß diesem Beispiel
hergestellte Enzymelektrode durch polarographisch aktive störende Stoffe nicht gehemmt wurde.
Unter Verwendung der in Beispiel I beschriebenen Enzymelektrode wurden 10 μΐ einer Probe von menschlichem Blut an Stelle der Glucosestandardlösung in die
Zelle gegeben. Die Glucosekonzentration im menschlichen Blut wurde auf die in Beispiel I beschriebene
Weise gemessen. Auf der Grundlage der für die Glucosestandardlösun» aufgenommenen Eichkurve
wurde ein Blutzuckerwart der Testprobe von 175 mg/dl
berechnet.
Die gleiche Blutprobe (IC μΐ) wurde einem Phosphatpuffer (0,5 ml) zugeseui. der Harnsäure (10 mg/dl)
enthielt. Das Gemisch v.nrde in der gleicher. Weise
behandelt. Hierbei wurde ein Blutzuckerwert von 172 mg/dl ermittelt. Dieses Ergebnis zeigt, daß die
Harnsäure als störendes Material keinen Einfluß auf die Messung hatte.
5 Gew.-Teile Polyhydroxyäthylinethacrylat. das durch
Polymerisation von Hydroxyäthylmethacrylat in Benzol unter Verwendung von Denzoylperoxid als Initiator
hergestellt worden war, 90 Gew.-Teile Methylethylketon und 5 Gew.-Teile Isopropylalkohol wurden gemischt, wobei eine Polymerlösung gebildet wurde. Diese
Polymerlösung wurde auf eine glatte Glasplatte in einer Dicke von 150 μπη geräkelt Nach dem Trocknen an der
Luft bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde das erhaltene Produkt in kaltes Wasser getaucht und die
Folie von der Glasplatte abgestreift, wobei eine milchigweiße, klare Membran mit unterschiedlichen
Oberflächen und einer Dicke von 73 μπι erhalten
wurde.
Eine wäßrige Cholinoxidaselösung ließ man in die Poren der porösen Oberfläche der in der beschriebenen
Weise hergesiellten asymmetrischen Membran eindringen. Die behandelte Membran wurde an der Luft
getrocknet und mit Kaliumphosphatpuffer (pH 73)
gewaschen. Die wäßrige Cholinoxidaselösung wurde durch Auflösen von 10 mg Cholinoxidase (6,2 1 E/mg),
20 mg Rinderserumalbumin und 0,05 ml einer 25%igen wäßrigen Glutaraldehydlösung in 2 ml eines 0.05-molaren KaliumphosphatpuFfers (ph 73) hergestellt
Die die immobilisierte Cholinoxidase enthaltende Membran wurde an einer Clarke-Wasserstoffperoxidelektrode mit einer Platinanode und einer Silberkathode
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise angebracht
10 μΐ menschliches Blutserum wurde zu 1 ml Kaliumphosphatpuffer (ph 73) gegeben, der 03 mg'PhospholiphaseD (631 E/mg) enthielt Das Gemisch wurde
10 Minuten bei 37° C erhitzt wodurch die im Blutserum
enthaltenen Phospholipide unter Bildung von freiem Cholin hydrolysiert wurden. Das Gemisch wurde in die
polarographische Zelle überführt in der das durch die
Oxidation des Cholins als Folge der enzymatischen Reaktion (37° C) mit der Enzymelektrode gebildete
Wasserstoffperoxid polarographisch gemessen wurde. Auf der Grundlage einer vorher mit Cholinchlorid-Standardlösung (1 bis 1000 mg/dl) aufgenommenen Eichkurve wurde die im zu untersuchenden Blutserum
enthaltende Menge der Phospholipide mit 281 mg/dl berechnet Wenn das gleiche Blutserum nach der
üblichen Hoeflmayer-Fried-Methode untersucht wurde.
wurde ein Phospholipidgehalt von 285 mg/dl berechnet. Die beiden Werte stimmten gut übercin.
10 Gew.-Teile Polymctaphenylcnisophthalamid (relative
Viskosität (?(vw) einer l°/oigen Lösung in Dimethylformamid
1,47 bei 300C), 85 Gew.-Tcile Dimethylacetamid
und 5 Gew.-Teile Lithiumehlorid wurden gemischt. Das Gemisch wurde in einer Dicke von 100 μηι auf eine
glätte Glasplatte geräkelt. Die beschichtete Glasplatte
wurde 2 Minuten im Wärmeschrank bei 100"C in waagerechter Lage gehalten und dann in kaltes Wasser
getaucht. Die hierbei gebildete Folie wurde von der Glasplatte abgestreift, wobei eine milchigweiße, klare
Membran mit unterschiedlichen Oberflächen und einer Dicke von 1 \2 μηι erhalten wurde.
in die Poren der porösen Obeniäcne tief criiiiiicricn
asymmetrischen Membran ließ man eine Enzymlösung eindringen. Die behandelte Membran wurde an der Luft
getrocknet. Die Enzymlösung wurde durch Auflösen von 20 mg Uricase (3,5 ΙΕ/mg) und 100 mg Chitosan in
5 g einer 2%igen wäßrigen Essigsäurelösung hergestellt.
Die die Uricase enthaltende Membran wurde in einen Boratpuffer (pH 10) und dann in einen Boratpuffer
(pH 9) getaucht, wodurch das Enzym immobilisiert wurde.
Die die immobilisierte Uricase enthaltende Membran wurde an einer Clarke-Wasserstoffperoxidelektrodc.
die eine Platinanode und eine Silberkathode an ihrem Kopfteil aufwies, auf die in Beispiel I beschriebene
Weise angebracht. Die erhaltene Enzymelektrode wurde in eine Zelle getaucht, die 20 ml Boratpuffer
(pH 8.4) bei 35°C enthielt.
Menschliches Blutserum (1 ml) wurde mit einer Mikropipette unter Rühren in die Zelle gegeben, in der
das durch die enzymatische Reaktion gebildete Wasserstoffperoxid potarographisch gemessen wurde. Auf der
Grundlage einer Eichkurve, die vorher für eine Harnsäurestandardlösung (I bis 100 mg/dl) aufgenommen
war. wurde die im zu untersuchenden Blutserum enthaltene Harnsäuremenge mit 9.0 mg/dl berechnet.
Wenn das gleiche Blutserum durch direkte UV-Spcktrophotometrie mit üblicher Uricase gemessen wurde,
betrug der Gehalt an Harnsäure 8.8 mg/dl. Die beiden Ergebnisse stimmten gut überein.
5 Gew.-Teile sutfoniertes Polyphenylenoxid (Sulfonierungsgrad
I,l2mg-Äquivalent/1 g Polymerisat).
90 Gew.-Teile Chloroform und 5 Gew.-Teile Isopropylalkohol wurden gemischt. Die hierbei erhaltene
Polymerlösung wurde in einer Dicke von 150 μιη auf eine glatte Glasplatte geräkelt Nach dem Trocknen für
3 Minuten an der Luft bei Raumtemperatur wurde die beschichtete Platte in Methanol getaucht. Die hierbei
gebildete Folie wurde von der Glasplatte abgestreift,
wobei eine milchigweiße, klare Membran mit unterschiedlichen Oberflächen und einer Dicke von 7,7 μπι
erhalten wurde.
Glucoseoxtdase wurde in der in Beispiel \ beschriebenen Weise an der in der beschriebenen Weise
hergestellten asymmetrischen Membran immobilisiert. Diese Membran wurde in der beschriebenen Weise an
der Elektrode angebracht. Die bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch verwendete Probe wurde
analysiert. Hierbei wurde ein Blutzuckerwert von 173 mg/dl, der nut dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen
Ergebnis gut übereinstimmte, ermittelt.
r> Polypropylen und Nylon 66 (Gewichtsverhältnis
50 :50) wurden geknetet. Aus dem Polymergeniisch
wurde eine 30 μιη dicke Folie durch Schmelzbeschichten hergestellt. Die Folie wurde durch uniaxiales Recken
auf die zweifache Länge bei 1300C orientiert, wobei
1(1 gleichzeitig Risse in der Folie gebildet wurden. Eine
Oberfläche der orientierten Folie wurde 10 Minuten der
Einwirkung \on dampfförmigem η-Hexan bei 100 C ausgesetzt, mit Wasser gewaschen und an der Luft
getrocknet, wobei eine Membran mit verschiedenen
1^ Oberflächen und einer Dicke von 20 μπι erhalten wurde.
Uricnse wurde an der erhaltenen asymmetrischen
Membran in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise immobilisiert. Die das irniiiüuiilsiCf'it: Enzym criinaiiende
Membran wurde in der beschriebenen Weise an einer
-'" Elektrode angebracht. Die gleiche Probe wie in
Beispiel 4 wurde analysiert. Hierbei wurde festgestellt, daß das Blutserum 8.5 mg/dl Harnsäure enthielt. Dieses
Ergebnis stimmte mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Ergebnis gut übercin.
5 Gew.-Teile Nylon 6 (relative Viskosität einer l%igen Lösung in 96%iger Schwefelsäure: 3.41 bei
300C). 90 Gew.-Teile Ameisensäure und 5 Gew.-Teile Lithiumehlorid wurden gemischt. Die erhaltene Polymerlösung
wurde in einer Dicke von 150 μιη auf eine saubere glatte Glasplatte gegossen. Nach Stehenlassen
im Wärmeschrank für 5 Minuten bei 1000C in
waagerechter Lage wurde die beschichtete Platte in kalte·* Wasser getaucht. Die hierbei gebildete Folie
wurde von der Glasplatte abgestreift, wobei eine milchigweiße, klare Membran mit verschiedenen Oberflächen
und einer Dicke von 8,7 μιτι erhalten wurde.
Die poröse Oberfläche der erhaltenen Membran wurde durch Behandlung mit Dimethylsulfat Sei 1000C für 3 Minuten aktiviert, dann mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die aktivierte Oberfläche der Membran wurde 2 Stunden in eine 0.1-molare wäßrige Lysinlösung (pH 9,5) getaucht
Die poröse Oberfläche der erhaltenen Membran wurde durch Behandlung mit Dimethylsulfat Sei 1000C für 3 Minuten aktiviert, dann mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die aktivierte Oberfläche der Membran wurde 2 Stunden in eine 0.1-molare wäßrige Lysinlösung (pH 9,5) getaucht
4> und dann mit 0.5-molarer wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Anschließend wurde die Membran mit 2.5%iger Glutaraldehydlösung in 0,1-molarem Natriumborat
(pH 8.5) behandelt, mit Methanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet.
Auf die Membran, in die Aldehydgruppen eingeführt
worden waren, wurde eine Lösung von 6,25 mg Cholesterinoxidase (10IE/mg) in ImI 0.05-mo!arem
Phosphatpuffer (pH 7.0) gegossen. Nach 12-stündiger Reaktion bei 4° C wurde die Membran 5 Stunden bei
Raumtemperatur gehalten und mit Phosphatpuffer gewaschen, wobei eine immobilisiertes Enzym enthaltende
Membran erhalten wurde.
Die das immobilisierte Enzym enthaltende Membran wurde an einer Wasserstoffperoxidelektrode so angebracht,
daß die Hautschicht der Membran der Elektrode zugewandt war. Die Enzymelektrode wurde in 350 ml
eines 0,05-molaren Natriumacetatpuffers (pH 5,1) bei
37° C getaucht. Dem Puffer wurde menschliches Blut,
das eine bekannte Menge freien Cholesterins (201 mg/dl) enthielt, zugesetzt, worauf der Gehalt an
freiem Cholesterin polarographisch gemessen wurde. Die Messung ergab einen Gehalt an freiem Cholesterin
von 197 mg/dl.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Ρ3λ die polarographische Bestimmung einer
geringen Konzentration einer Komponente m einer Testlösung geeignete Enzymelektrode mit einer
Anode, einer Kathode, einem Elektrolyten und einer mit der Testlösung in Berührung stehenden, ein
immobilisiertes Enzym enthaltenden Membran, die aus einer dichten Hautschicht und einer porösen
Schicht besteht, dadurch gekennzeichnet, daß
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