DE2849472A1 - 1,2,3,4-tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6h-dibenz(c.e.)azocine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6h-dibenz(c.e.)azocine und verfahren zu deren herstellung

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DE2849472A1
DE2849472A1 DE19782849472 DE2849472A DE2849472A1 DE 2849472 A1 DE2849472 A1 DE 2849472A1 DE 19782849472 DE19782849472 DE 19782849472 DE 2849472 A DE2849472 A DE 2849472A DE 2849472 A1 DE2849472 A1 DE 2849472A1
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Description

  • II. Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche ein 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6H dibenz(c.e)azocin-system der allgemeinen Formel I aufweisen, in welcher R1 eine Hydtoxy-oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 WasserstofF ocr eine niedere Alkoxygruppe, R3 eine niedere Alkoxy- oder eine Benzyloxygruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch eine niedere Alkylendioxygruppe darstellen können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivat der allgemeinen Formel II in welcher die Reste R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben und R4 eine niedere Alkoxygruppe darstellt, oxidativ cyclisiert.
  • Als Oxidationsmittel kommen in organischer Phase lösliche Verbindungen ausreichenden Oxidationspotentials, wie z.B.
  • Vanadyltrifluorid in Frage.
  • Die Reaktion ist allgemein durchführbar und führt zu dem bisher nicht bekannten Azocinsystem gemäß Formel I, insbesondere lassen sich auch Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzen, deren Wasserstoffatom am Ringstickstoff durch Reste substituiert ist, die weder selbst durch die Reaktion verändert werden noch die Reaktion aus sterischen Gründen unterbinden.
  • Solche Substituenten des Ringstickstoffatoms der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel II sind insbesondere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen die geradkettig oder verzweigt sein können, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkylgruppen mit 4-8 Kohlenstoffatomen. Es kommen jedoch auch Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine 2- oder 3- Furylmethylgruppe oder eine 2-oder 3- Tetrahydrofurylmethylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1-3 Methylgruppen substituiert sein kannen, oder unsubstituierte oder substituierte Phenylniederakyl-,wie z.B.
  • Benzylgruppen, die durch 1 oder 2 Haloaenatsme und/oder Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Niederalkanoyloxy - oder Methylendioxygruppen substituiert sein können, infrage. Soweit sich derart substituierte Ausgangsprodukte aus Gründen der Reaktivität bzw. Reaktionskinetik nicht unmittelbar umsetzen lassen, führt man den N-Substituenten in allgemein bekannter Weise, z.B. mittels der entsprechenden Halogenide erst nach dem Ringschluß ein. Als geradkettige N-Alkylreste kommen die Niederalkylreste Methyl bis Hexyl in Frage. Verzweigte Alkylgruppen sind insbesondere Isopropyl, Isobutyl, und Isopentyl. Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, Cycloalkylalkylreste sind z.B. Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexyläthylreste.
  • Unter ungesättigten Resten werden insbesondere die Allyl-, Dimethylallyl- und Propargylreste verstanden.
  • Niederalkanoylreste sind die Acyloxyreste niederer aliphatischer Carbonsäuren wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy.
  • Diese Gruppen sind nur beispielhaft erwähnt.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche gewünschtenfalls in der oben angegebenen Weise N-substituiert sein können, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit Wirkung auf das Zentralnervensystem dar. Teilweise besitzen sie selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften in der genannten Richtung.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel III in welcher R1 eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen R21 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen R3 eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R; zusammen mit R2, auch eine Methylendioxygruppe -sein kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  • Besonders interessant sind Verbindungen der Formel III, in welcher die Reste R1 und R3,, die gleich oder verschieden sein können, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe und der Rest R21 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe und der Rest R51 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren. Sie sind besonders ZNS-aktiv und werden deshalb im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt beansprucht. Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel III und deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II unter Kühlung in Trifluoressigsäure löst und mit einer mindestens äquimolaren Menge, bevorzugt jedoch in einem bis zu 22fachen Überschuß Vanadyltrifluorid bei einer Temperatur zwischen -15 OC und +30 OC, bevorzugt bei einer Temperatur zwischen -15 °C und -5 °C umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert und gewürischtenfalls in ein Salz überführt. Bei der Umsetzung färbt sich das Reaktionsgemisch vorübergehend dunkelblau bis rotviolett. Eine quantitative Umsetzung wird durch eie Überschuß von Vanadyltrifluorid begünstigt. Die Umsetzung ist bei einem Überschuß von 2,5 Mol Vanadyltrifluorid quantitativ. Bei Verwendung von einem geringeren molaren Überschuß oder von äquimolaren Mengen Vanadyltrifluorid bleibt ein Teil des Ausgangsmaterials unumgesetzt.
  • Nach beendeter Zugabe der Vanadyltrifluorid-Lösung läßt man das Reaktionsgemisch nach 0,5 bis 2 Stunden bei -10 OC bis 0 OC rühren, zieht die Trifluoressigsäure bei 0 "C bis 20 "C im Vakuum ab und verteilt den Rückstand gegebenenfalls unter Basifizieren, zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel.
  • Aus dem nach üblicher Aufarbeitung der organischen Phase erhaltenen Rohprodukt gewinnt man das Trifluoracetat oder die freie Base durch direkte Kristallisation oder chromatographische Reinigung an einem inerten Trägermaterial wie z.B. Kieselgel.
  • Die Aufarbeitung kann im einzelnen beispielsweise so durchge-.
  • führt werden, daß man nach Entfernung der Trifluoressigsäure das Reaktionsprodukt mit Wasser versetzt, das Gemisch mit Ammoniak basisch stellt und mit Chloroform, Dichloräthylen, Methylenchlorid oder Diäthyläther extrahiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Wasserstoffatom am Ringstickstoff nicht substituiert ist, können nach an sich bekannten Methoden N-substituiert werden.
  • Sie können z.B. durch Umsetzung mit einem reaktiven Alkylderivat alkyliert werden. Die N-Substitution kann gegebenenfalls auch nach vorausgehender Acylierung durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, erreicht werden. In diesem Fall muß die Ketogruppe des Cyclohexadienonringes entweder vorübergehend geschützt werden, beispielsweise durch überführung in ein Ketal, oder nachträglich wieder durch Oxida-ion des entstandenen Aminoalkohols zurückgebildet werden. Die Uberführung in ein Salz erfolgt dann durch Umse-zung mit einer äquivalenten Menge einer organischen oder anorganischen Säure. Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind bekannt, oder können in analoger Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden, z.3. nach Arch. Pharm.
  • 297 (1964), 129; Ber. 99 (1966) 2873; Ber. 73 (1940), 782; Bur. G. Med. Chem. 1975, 10, 19.
  • Oxidative Cyclisierungen von 3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden.
  • Die mit hoher Regioselektivität verlaufende Reaktion ist für den Fachmann nicht vorhersehbar und überraschend. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein Zugang zu einer neuer Stoffklasse geschaffen.
  • Die Überführung der freien Basen der allgemeinen Formel III in deren pharmakologisch verträgliche Salze erfolgt durch Neutralisation mit einer entsprechend anwendbaren organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure. Zur Herstellung von ArzneimitteAnwerden die Wirkstoffe mit üblichen Zusätzen und flüssigen oder festen Trägerstoffen verarbeitet. Die Verbindungen der Formel III können in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden.
  • Übliche Zusätze für flüssige Formen sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Athylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Poiyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
  • Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte je nach Indikation im Bereich von 25 - 100 mg liegen.
  • Die Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 wird im folgenden Versuchsbericht beschrieben: VERSUCHSBERICHT ()-1 ,2,3,4-Tetrahydro-7, 10,1 1-trimethoxy-3-methyl-6-oxo-2,8amethano-6H-dibenz(c.e)azocin, (f)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azOcin, (+)-7,10,11-Triäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-oXo-2,8amethano-6H-dibenz (c.e)azocin und (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin (Beispiele 1 bis 4) wurden auf analgetische Wirkung untersucht Die LD50-Werte bei der Maus, nach intragastraler Verabreichung der Substanzen in Wasser, lagen bei 400 mg1,kg und darüber.
  • Bei der Untersuchung von Mäusen im Heizplattentest wurde bei subcutaner Verabreichung von 30 - 50 mg/kg eine deutliche analgetische Wirkung festgestellt. Bereits ab 50 mg/kg wurde zusätzlich eine starke sedierende Wirkung festgestellt.
  • Im Phenyl-p-chinon Test war die analgetische Wirkung an der Maus nach subcutaner und intragastraler Applikation schwächer, aber immer noch deutlich ausgeprägt.
  • Die im Heizplattentest festgestellte sedierende Wirkung konnte im Motilitätstest an der Maus bestätigt werden.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 stellen somit Analgetik mit sedativen Eigenschaften dar.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegende Erfindung: BEISPIEL 1 ()-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-3-methyl-6-oxo-2,8amethano-6H-dibenz(c.e)azocin 5,63 g (15,74 mmol) 2-Methyl-6,7-dimethoxy-3-veratryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (Arch. Pharm. 297 (1964) 129), werden unter Kühlen mit Eiswasser im 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß in einer Stickstoffschutzatmosphäre bei -15 °C bis -10 °C mit einer Lösung von 4,20 g -(2,5 Äquivalenten) Vanadyltrifluorid in 200 ml Trifluoressigsäure während 5 Minuten tropfenweise versetzt. Man läßt noch 1 Stunde bei -15 °C bis -10 °C nachrühren und destilliert dann die Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur/100 Torr ab. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wäscht man mit halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak. Nach Trocknen und Eindampfen und Kristallisation des Rückstands aus Methanol/Äther erhält man 4,55 g (85 %) ()-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-3-methyl-6-oxo-2,8amethano-6H-dibenz(c.e)azocin vom Schmp. 168,5 - 170 OC.
  • MS: M 341; IR (KBr) : 1660, 1633, 1610 cm-¹ NMR (CDCl3, ) 2,54 (N-CH3) , 3,72, 3,77, 3,88 (3xOCH3) 5,94, 6,15, 6,77 (4xlH,s) Durch Behandeln mit methanolischer wäßriger Salzsäure und Kristallisation aus Methanol/Äther erhält man (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-3-methvl-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin. Hydrochlorid (Zers. 250 OC) C20H23N04 HCl Ber.: C 63,57 H 6,40 C1 9,38 N 3,71 % Gef.: 63,37 6,32 9,56 3,60 % UV: #max (MeOH) 242 nm (18400), 283 nm (5400) BEISPIEL 2 (~)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oXo-2,8a-methano-6H-dibenz (c.e) azocin 15,2 g (40 mmol) 6,7-Dimethoxy-3-veratryl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin Hydrochlorid, (Ber. 73, S. 782 (1940)) werden mit wäßrigem Ammoniak in die freie Base Ubergefahrt. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknen des Extrakts wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand bei 0 "C in 110 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Zu dieser Lösung läßt man bei -15 OC unter Feuchtig keitsausschluß in einer Schutzgasatmosphäre (Stickstoff) eine Suspension von 12 g (100 mmol) Vanadyltrifluorid in 370 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zutropfen. Danach wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch noch 45 Minuten bei -10 OC gerührt und anschließend bei 15-20 OC/100 Torr während 1 Stunde eingedampft.. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Die Chloroform-Phase wird dann mit halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak behandelt. Die organische Phase wird nach Trocknen im Vakuum eingedampft. Der hinterbleibende gelbliche Schaum kristallisiert aus Methanol/Äther in Form farbloser Kristalle. Man erhält 8,80 g (67,2 % d.Th.) ()-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin vom Schmp. 186 - 187 OC.
  • MS:M 327 IR (KBr) : 1655, 1633, 1610 cm NMR (CDCl3, J) 3,70, 3,73, 3,89, (3xOCH3), 5,93, 6,10, 6,50, 6,74 (4xlH,s) Behandeln der Base mit methanolischer Salzsäure liefert das kristalline Hydrochlorid vom Schmp. 222 - 226 °C C1gH21NO4-HCl Ber.: C 62,72 H 6,09 Cl 9,74 N 3,85 % Gef.: 62,49 6,06 9,95 3,81 % UV: #man (MeOH)238 nm (17200), 275 (6000).
  • BEISPIEL 3 (~)-7,10,11-Triäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-oXo-2,8amethano-6H-dibenz (c.e) azocin 8,9 g (21,5 mmol) 6,7-Diäthoxy-3- (3,4-diäthoxybenzyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Ber. 99 (1966), S. 2873) werden bei 0 OC in 80 ml Trifluoressigsäure gelöst. Zu dieser Lösung läßt man bei -15 "C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß (Stickstoffatmosphäre) eine Lösung von 6,6 g (2,5 Äquivalente) Vanadyltrifluorid in 250 ml Trifluoressigsäure zutropfen. Das Reaktionsgemisch färbt sich dabei tiefrotviolett. Man läßt noch 1 Stunde bei -10 °C nachrühren und arbeitet dann, wie in Beispiel1 beschrieben, auf. Kristallisation aus Methanol ergibt 5,92 g (72 %) (+)-7,10,11-Triäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-oXo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin vom Schmp. 158 - 159 OC.
  • MS: M 383 -1 IR (KBr): 1668, 1644, 1618 cm NMR (CDCl3, 6) 1,4 und 4,0 (m, 3xOCH2CH3), 2,52 (N-CH3), 5,89, 6,10, 6,50, 6,72, (4xlH,s) Behandeln mit methanolischer Salzsäure und Kristallisation aus Methanol/Äther liefern das Hydrochlorid vom Schmp. 212 - 215 OC.
  • C23H29NO4 HCl Ber.: C 65,78 H 7,20 Cl 8,44 N 3,34 % Gef.: 65,56 7,19 8,42 3,26 % UV: max (Methanol) 238 nm (18100), 275 nm (5900).
  • BEISPIEL 4 (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin.
  • 1.6 g (4.57 mmol) 3-(3-Methoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (Schmp. 182-6 OC) werden mit wäßrigem Ammoniak in die Base übergeführt. Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen im Vakuum liefern die freie Base als gelbliches öl. Man nimmt die Base unter Kühlen mit Eiswasser in 10 ml Trifluoressigsäure auf und läßt bei -10 OC die Suspension von 1.42 g (11.46 mmol) Vanadyltrifluorid in 20 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten zutropfen. Nach einstündigem Rühren bei -10 OC dampft man die Trifluoressigsäure bei 20 OC im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser. Übliche Aufarbeitung ergibt 1.43 g Rohprodukt in Form des Trifluoracetats als hellgelben Sirup. Durch Kristallisation aus Methanol/Aceton/0ther erhält man ( )-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin in Form des kristallinen Trifluoracetats vom Schmp. 183-187 OC.
  • MS : M+ 297 : base peak m/e148 IR (Base,KBr) : 1656, 1638, 1632, 1608 cm NMR (DOMS0,6) : 3.69, 3.74 (2xOCH3), 6.20, 6.27 (2x1H) 6.93 (3H,m) Durch Behandeln mit wäßrigem Ammoniak und übliche Aufarbeitung erhält man die freie Base vom Schmp. 182-5 QC (aus Methanol).
  • max (Methanol) 235 nm (20200), 277 nm (Schulter, 7700)

Claims (1)

  1. III. Patentansprüche 1.) Verbindungen der allgemeinen Forme' III in welcher eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kchlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen R3 eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R: Wasserstoff oder eine Alkylcruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R1 zusammen mit R21 auch eine Methylendioxygruppe sein kann, sowie deren pharmakoloqisch verträgliche Salze 2.) Arzneimittel mit ZNS-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
    3.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R1 eine Hydroxy- oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch eine niedere Alkylendioxygruppe darstellen konnen, sowie von deren N-substituierten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel II in welcher die Reste R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben und R4 eine niedere Alkoxygruppe darstellt, bzw. deren N-substituierte Derivate oxidativ cyclisiert, oder gegebenen mlls anschließend in an sich bekannter Weise N-substituiert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
    4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Vanadyltrifluorid in Trifluoressigsäure anwendet.
    5.) Verfahren gemäß Anspruch 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Vanadyltrifluorid in 2,5fachem molarem Überschuß verwendet.
    6.) Verfahren gemäß Anspruch 3 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen -15 °C und -5 OC umsetzt.
    7.) Verwendung der Verbindungen gemäß der allgemeine: Formel III bei der Bekämpfung von Schmerzen.
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