DE2843195A1

DE2843195A1 - Verfahren zur herstellung neuer kondensierter purinderivate

Info

Publication number: DE2843195A1
Application number: DE19782843195
Authority: DE
Inventors: Kalman Dr Harsanyi; Dezsoe Dr Korbonits; Leventene Dr Molnar; Gyula Dr Papp; Gyula Dr Sebestyen; Rudolf Dr Szebeni; Laszlo Dr Szekeres
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1978-10-04
Filing date: 1978-10-04
Publication date: 1980-04-17

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG NEUER KONDENSIERTER PURINDERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kondensierten Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalzen, in welcher Formel R eine Hydroxyl, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-, oder Acyloxygruppe bedeutet Q ein S Atom, oder eine Gruppe, wo R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder mit 1-5 Kohlenstoffatomen, ei ne Aralkylgruppe, oder eine Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine sehr günstige Wirkung in der Herztherapie und im periphärialen Kreislauf und sind dabei in der Praxis nicht toxisch.
Die bisher unbekannten Verbindungen der allgemeir-len Formel I werden vorteilhaft wie folgt hergestellt: a) aus Verbindungen der allemeinen Formel - wo und und Q die obige Bedeutung haben, X ein Halow genatom bedeutet - wird Halogenwasserstoffsäure entzogen, wo die Reaktion gegebenenfalls mit, oder ohne Auspräparieren der intermediären Verbindung der allgemeinen Formel durchgeführt werden kann, oder b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel - wo Q, R, R1 und X die obige Bedeutung haben - wird eine Halogenwasserstoffsäure entzogen, wo die Reaktion gegebenenfalls mit oder ohne Auspräparieren der intermediären Verbindung der allgemeinen Formel durchgeführt werden kann, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wo R eine Hydroxylgruppe bedeutet, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel - wo Q die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel - wo X ein Halogenatom bedeutet - um oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wo R eine Hydroxylgriippe und Q eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in welcher R1 eie obige Bedeutung hat, Verbindungen der allgemeinen Formel - wo X die obige Bedeutung hat - mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-Q-H IX - wo Q die Bedeutung der gegenwärtigen Variante hat -umsetzt, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wo R die oben angegebene Acyloxy- oder Alkoxygruppe bedeutet Q ein S Atom. oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in welcher R1 die oben angegebene Acyl- oder Alkylgruppe bedeutet -.setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel mit einem Alkylierungsmittel und/oder Acylier.mgsmittel um, oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel X, welche einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bilden - wo Q eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat - werden Verbindungen der allgemeinen Formel - wo R2 eine Hydroxylgruppe, oder eine Acyloxygruppe wie bei R angegeben und R3 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder eine Acylgruppe wie bei R1 angegeben bedeutet, aber falls R2 Hydroxyl bedeutet, kann R3 nicht Wasserstoff bedeuten - hydrogenolisiert und/oder hydrolysiert oder g)zur Herstellung von Vcrbindungen der allgemeinen Formel welche einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden, werden Verbindungen der allgemeinen Formel - wo R4 die bei R angegebene Acyloxygruppe bedeutet -hydrolysiert und nachher die so erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls mit organischen, oder anorganischen Säuren in Salzeüberführt, oder aus den Salzen freigesetzt.
Bei der Ausführung der Varianten a) und b) wird die Entziehung der Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel z.B. in Alkohol in Gegenwart von üblichen anorganischen Basen, z.B. Natrium-, oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumkarbonat, Natrium- oder Kalium-hydrogen-karbonat vorzugsweise durch Erhitzen bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durehgefiihrt Das Entziehen der Halogenwasserstoffsäure kann auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII durchgeführt werden - in welchen X die obige Bedeutung hat - die Verbindungen der allgemeinen Formel VII als Lösungsmittel benützend.
Bei der Ausführung der Variante c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII i.n Überschuß (Variante c/1) oder in äquimolarem Verhältnis (Variante c/2) angewendet. Im Falle c/l werden andere Lösungsmittel nicht verwendet und die Reaktion wird durch unmittelbare Erwärmung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII durchgeführt, bevorzugt beim Siedepunkt der Verbindung der allgemeinen Formel VII. Im Falle c/2 wird die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VI und der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel, z.B. in Athyl-, Methyl-, Propyl-, oder isopropylalkohol, Benzol, Toluol, oder in einem anderen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer üblichen anorganischen Base, z.B. Natrium-, od.er Kaliumhydroxid oder alkalimetallkarbonat, durch Erhitzen beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführto Bei der Ausführung der Variante d) wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Athylalkohol, Benzol oder Toluol, durch Erhitzen, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer üblichen anorganischen Base, z.B. Natrium-, oder Kaliumhydroxid durchgeführt, welche den Entzug der Halogenwasserstoffsäure sichert.
Nach der Variante e) kann die Acylierung nach Methoden per se, z.B. mit verschiedenen Acylierungsmitteln, vorzugsweise mit Säureanhydriden, Säurehalogeniden in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt werden. Bei der Acylierung können inerte organische Lösungsmittel, z.B. Benzol, oder Aceton verwendet werden, .aber das Acylierungsmittel.selbst kann auch als Lösungsmittel dienen (z,B. Essigsäureanhydrid). Die Alkylierung kann mit einem üblichen Alkylierungsmittel, z.B. mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfphaten, zweckmäßig in Gegenwert eines erganischen Lösungsmittels und eines Säurebindemittels durchgeführt; werden; als Säurebindemittel kann ein Alkalimetallhydroxid, -karbonat, -hydrogen-karbonat, vorzugsweise Kaliiuni.tarbonat dienen; als Lösungsmittel können verzugs weise Alkohole, Aceton oder Dimethylformamil verwendet werden.
Die Desacylierung nach Variante f) kann durch Kochen mit Säure oder Behandlung mit Lauge durchgeführt werden. Als Säure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.
Die Hydrogenolyse der Benzylgruppe kann auf iiblicher Weise mit katalytischem Wasserstoff in einem organische-l Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Eine besonders vorteilhafte Variante unseres Verfahrens ist, wenn die Hydrogenolyse in einem Gemisch von Äthanol und konzentrierter Salzsäure im Vorhältnis 10:1 in Gegenwart eines Aktivkohle-Palladium Katalysators durchgeführt wird.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren nicht toxische Säureadditionssalze können in der Therapie in Form von therapeutischen Präparaten, welche den Wirkstoff und inerte, pharmazeutisch akzeptable, nicht toxische organische oder anorganische Trager enthalten verwendet werden. Die Präparate können in fester Form, z.B. Tabletten, Dragees, Pillulen, usw., oder in flüssiger Form, z.B. Suspensionen, Lösungen, Emulsionen formuLiert werden. Als Träger können Talkum Stärke, Gelatine, Wasser und. Polyäthylenglykole verwendet werden. Die Präparate können ferner gegebenenfalls auch andere Hilfsstoffe z.B. Netz-, Emulgier-II und Suspensionsmittel, Salze welche die Anderung des osmotischen-Druckes fördern, Puffer, den Zerfall fördernde Mittel und/oder weitere auch pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten.
Beispiel 1 19,90 g (0,0526 Mole) 8-Benzylamino-7-(2-hydroxy--3-chiorpropyl)theophyllin; und 236,0 g Epichlorhydrin werden 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann wird die Lösung eingedampft. Auf diese Weise wird das 1,3--Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-9-benzyl-6y7X8,9-tetrahydro--pyrimido(2,1-f)-purin erhalten, welches bei 225-227 0C schmilzt.
Die Resultate der pharmakologischen Untersuchung der Verbindung. sind sehr günstig. Es wurde keine toxische Wirkung beobachtet, der LD50 Wert an Mäusen ist s 3000 mg/kg Körpergewicht. Der Blutdruck wird bei einer Dosis von 0,5-2,0 mg/kg vermindert. Die Frequenz der Atmung wird von einer Dosis 1 mg/kg mit 22%, von einer Dosis von 2 mg/kgmit 41% gesteigert, während der Schlagvolumen unverändert bleibt. Bei einer Dosis von 0,5 mg/kg wächst die Coronariadurchströmung mit 30%, bei einer Dosis von 2 mg/kg mit 60%. Besonders vorteilhaft ist die Wirkung der Verbindung auf den femoralen Aderbereich. Hier wird die Durchströmung bei einer Dosis von 0,5 mg/kg mit 32% erhöht.
Beispiel 2 0,77 g (3,0 mMole) 2,4-Dioxo-1,3-dimethyl-7--hydroxy-6 9 7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purins 0,39 g (3,0 mMole) Benzylchlorid, 0,22 g wasserfreies Ealiumkarbonat und 22 ml wasserfreies Dimethylformamid werden 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes wird das bei 226-228 OC schmelzende 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-9-bezyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin erhalten.
Beispiel 3 1,0 g (3,5 mMole) 8-Benzylamino-theophyllin und 10 ml Epichlorhydrin (18,2 g 0,196 Mole) werden 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes wird das bei 226-228 oC schmelzende 1,3-Dimethyl--2,4sdioxo-7-hydroxy-9-benzyl-6,78,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin erhalten, Beispiel 4 2,7 g (10 mMole) 2,4-Dioxo-1,3-dimethyl-7-chlormethyl1,2,3,4,6,7-hexahYdro-oxazolo(2,3-f)purin, 1,07 g (10 mMole) Benzylamin und 50 ml Athylalkohol werden 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann werden 0,4 g (10 mMole) Natriumhydroxid in 3 Stunden während weiteres Erhitzen hinzugefügt.
Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 226-228 PC schmelzende 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin erhalten.
Beispiel 5 a) 5,0 g (17,4 mMole) 7-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8--amino-theophyllin und 0,7. g (17,4 mMole) Natriushydroxid werden in 600 ml Athylalkohol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro--pyrimido(2,1-f)purin erhalten. Schmp. 360 00.
b) 1,9 g (6,65 mMole) 7-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8 -Amino-theophyllin und 16 ml Epichlorhydrin (22,47 g, 0,243 Mole) werden 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird ein Produkt erhalten, welches mit demjenigen das mit Verfahren a) hergestellt wurde vollständig identisch ist.
Beispiel 6 0,6 g (1,45 mMole) 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7 -hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin werden in einer Alkohol-alzsäure-Hischung 10:1 (in 90 ml) aufgelöst und bei atmosphärischem Druck und 25 °C Temperatur mittels Pd/C Katalysator hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird das bei 360 °C schmelzende 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy--6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin erhalten.
Beispiel 7 1,1 g (5,2 mMole) 8-Mercapto-theophyllin, 0,47 g (5,0 mMole) Epichlorhydrin, 0,52 g (5,2 mMole) wasserfreies Triäthylamin und 5 ml n-Propylalkohol werden 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das 1, 3-Dimethyl-2,4-dioxo-7--hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-thiazino(2,1-f)purin erhalten. Schmp.: 230-231 °C.
Beispiel 8 0,7 g (2,3 mMole) 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)--mercapto-theophyllin, 0,32 ml Triäthylamin und 3 ml n-Propanol werden 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das 1,3-Dimethyl--2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-thiazino(2,1-f) purin erhalten. Schmp. 230 °C.
Beispiel 9 0,5 g (1,9 mMole) 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin und 5 ml Essig säureanhydrid werden 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 229-230 °C schmelzende 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-acetoxy -9-acetyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin erhalten.
Beispiel 10 0,4 g (1,4 inMole) 1,3-Dimehyl-2,4-dioxo-7-hydroxy--9-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 245-247 0 schmelzende 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-9-benzyl--7-acetoxy-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin erhalten.
Beispiel 11 0,5 g (1,86 mMole) 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy--6.7.8.9-tetrahydro-thiazino(2,1-f)purin und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 228-229 OC schmelzende 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-acetoxy--6,7,8,9-tetrahydro-thiazino(2,1-f)purin erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalzen - in welcher Formel R eine Hydroxyl-, Alkoxy-, oder Acyloxygruppe, Q efln Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in welcher R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, oder eine Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel - wo R, Q und R1 die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet - Halogenwasserstoffsäure entzieht, mit oder ohne Isolierung der gegebenenfalls gebildeten Intermediären der allgemeinen Formel - wo Q die obige Bedeutung hat -, oder b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel - in welcher Formel Q, R., R und X die obige Bedeutung haben - Halogenwasserstoffsäure entzieht, mit oder ohne Isolierung der gegebenenfalls gebildeten Intermediären der allgemeinen Formel - wo Q die obige Bedeutung hat - oder c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R eine Hydroxylgruppe bedeutet, Q und R1 die obige Bedeutung haben Verbindungen der allgemeinen Formel - Wo Q und R1 die obige Bedeutung haben - mit Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt - wo X ein Halogenatom bedeutet, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R eine Hydroxylgruppe und Q eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R¹ bedeutet und R¹ die obige Bedeutunghat, Verbindungen der allgemeinen Formel - wo X die obige Bedeutung t - mit Verbindungen der allgemeinen Formel H - Q - H IX umsetzt - wo Q und R1 die obige Bedeutung haben -, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R eine oben angegebene Acyloxy~ oder Alkyloxygruppe, Q ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in welcher R1 die oben angegebene Acyl-, oder Alkylgruppe bedeutet -Verbindungen der allgemeinen Formel - wo Q die Bedeutung der Verfahrensvariante besitzt -mit einem Alkylierungsmittel und/oder Acylierungsmittel umsetzt - oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel X, welche einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden - und in welchen Q eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, und R1 die obige Bedeutung hat - eine Verbindung der allgemeinen Formel - wo R2 eine Hydroxylgruppe, oder eine bei R angegebene Acyloxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder bei H angegebene Acylgruppe bedeutet, aber falls R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet kann R3 nicht Wasserstoffatom bedeuten - einer Hydrogenolyse und/oder einer Hydrolyse unterwirft, oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel welche einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeiner Formel I bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel - wo R4 eine bei R angegebene Acyloxygruppe ist -hydrolisiert und erwünschtenfalls die erhaltenen freien Basen in Säureadditionssalze überführt, oder die Base aus den Salzen freisetzt.

2. Verfahren nach Variante a) des Anspruchs 1, dadurch g e ke n n z e i c h n e t , daß der Entzug der Halogenwasserstoffsäure mittels einer anorganischen Base, vorzugsweise mittels eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Variante b) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Entzug der Halogenwasserstoffsäure mittels einer anorganischen Base, vorzugsweise mittels eires Älkalimetallhydroxids durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 oder 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Entzug der Halogen wasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Athanol durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man die Reaktion unter Erwärmen, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels ausführt.

6. Verfahren nach der Variante a) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t s daß der Entzug der Halogenwasserstoffsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII - wo X die Bedeutung wie in Anspruch 1 angegeben ist - durchführt wird.

7. Verfahren nach Variante b) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Entzug der Halogenwasserstoffsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII - wo X die Bedeutung wie in Anspruch 1 angegeben ist - durchführt wird0 8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion beim Siedepunkt der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel VII - wo X ein Halogenatom bedeutet - durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Variante c) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VII - wo X ein Halogenatom bedeutet - in Überschuß angewendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion beim Siedepunkt der Verbindungen der allgemeinen Formel VII - wo X ein Halogenatom bedeutet - durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Variante c) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion mit äquimolaren Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel VI und VII - wo Q, R und X dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben - in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffsäure-entziehenden Mittels durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Athanol durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß als Halogenwasserstoffsäureentziehendes Mittel eine anorganische Base, vorzugsweise Natriumhydroxid verwendet wird.

14. Verfahren nach Variante d) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t f daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Athanol durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Variante d) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydroxid durchführt.

16. Verfahren nach Variante e) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Acylierungsreaktion mit Acylierungsmitteln, vorzugsweise mit Säureanhydriden durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man die Acylierung in Gegen- wrt von Säurebindemitteln, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e n n-Z e i c h n e t , daß die Acylierung in einem organischen Lösungsmittcl durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e n ne e i c h n e t , daß als Lösungsmi.ttel das Acylierungsmit el selbst, vorzugsweise das Essigsäureanhydrid verwendet wird 20. Verfahren nach Variant e) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Alkylierungsreaktion mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise mit Benzylchlorid durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Alkylierung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid durchgeführt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Alkylierung in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalimetallkarbonat durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Variante f) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Desacylierung durch Hydrolyse durch Kochen mit einer wäßrigen Säure, vorzugsweise mit einer 10%-igen Salzsäure durchgeführt wird.

24. Verfahren nach Variante f) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t ? daß die hydrolitische Desacylierung in einem alkalischen Medium durchgeführt wird.

25. Verfahren nach Variante f) des Anspruchs 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Debenzylierung mittels katalytischer Reduktion durchgeführt wird, vorzugszweise in Gegenwart eines Metallkatalysators.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion in einem orga nischen Lösungsmittel, vorzugsweise in salzsäurem Äthanol, in einem Äthylalkohol-Salzsäuregemisch im Verhältnis 10:1 durchgeführt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß bei der katalytischen Reduktion Kohlenstoff-Palladium als Katalysator verwendet; wird.

28, Verfahren nach Variante g) des Anspruchs 1s dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die hydrolytische Desacylierung in wäßrigem Medium mit: saurer oder basischer Katalyse, vorzugsweise mit einer 1O'/o-iger Sal.-saure durchgeführt wird.

29. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , man irgendeine Verbindung der allgemeinen Formel 1 - wo Q, R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben -oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff, mit inerte pharmazeutisch geeigneten, festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Verdünrnings oder Trägerstoffen und erwünschtenfalls mit weiteren Zuschlagstoffen und gegebenenfalls mit peutisch wirksamen Verbindungen vermischt und in einer für die Anwendung geeigenten Form, vorzugsweise Tabletten, Kapseln, FIlmtabletten, Dragées, Pillen, Lösungen, Suspensionen. Granullen oder Premix formuliert.

30. Verbindungen der Formel 1 31. 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-9-benzyl--6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin.

32. 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tel hydro-pyrimido(2,1-f) purin.

33. 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9--tetrahydro-thiazino(2,1-f)purin.

34. 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-acetoxy-9-acetyl--6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin.

3y. 1 ,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-acetoxy-9-benzyl--6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(2,1-f)purin.

36. 1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-7-acetoxy-6,7,8,9--tetrahydro-thiazino(2,1-f)purin.

37. Pharmazeutische Präparate, g e k e n n -z e i c h n e t durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalzen.