DE2839426A1 - Aminoverbindungen von clavulansaeureaethern, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

Brentford, Middlesex (Grossbritannien)

Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

beanspruchte Prioritäten:

16. September 1977 - Grossbritannien - Nr. 38649/77

30. Mai 1978 - Grossbritannien - Nr. 24047/78

In der DE-OS 26 46 004 sind unter anderem Clavulansäureäther beschrieben, die eine wertvolle Henunwirkung gegenüber ß-Lactamase besitzen, so dass sie als Synergisten für Penicilline und Cephalosporine vorteilhaft einsetzbar sind. Die wertvollen

909813/0813

Eigenschaften derartiger Verbindungen sind auch späterhin in der FR-PS 2 '335 222 beschrieben.

Es sind jetzt weitere Clavulansäureäther mit antibakterieller und ß-Lactamase hemmender Aktivität gefunden worden/ die nach einer Verabreichung gute Blutspiegelwerte zeigen und sich aus dem Harn wiedergewinnen lassen. Die neuen ,Verbindungen lassen sich auch zweckmässiger herstellen als die früher bekannten stickstoffhaltigen Äther.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäss Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel I

,CH₂-O-CR¹R² -CH₂ -NH-R³

CO₂H

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und

R ein Wasserstoffatom oaer einen der Reste -COR⁴, -CO R⁴ oaer

4 5
-CONR R darstellt, wobei

4 .

R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

die Phenyl- oder Berizylgruppe steht und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
und deren Salze und Ester.

909813/0813

Vorteil hai texvuise: ist. üer Rest R ein Wssiserstof f atom uno

4 4 4 b

zweckmässigerweise'einer der Reste -COR , -CO₂R oder -COWR^-U .

4 Es ist vorteilhaft, wenn der Rest -COR die Acetyl-, Propiony.1-

4 oder die Benzoylgruppo. bedeutet. Vorteilhafte Roste für -CO R sinü die Methoxycarbonyl-, Äthoxycurbonyl- und die Benzyloxy-

4 5
carbony!gruppe. Für don Rest -COIiR R steht vorteilhaft ciie Methylaminocarbonyl- oder die Di niethylaminocarbony !gruppe.

1 2
Für die Gruppierung -C(R R )~ ist die Methylengruppe bevorzugt und die Äthyliden- oder die Isopiopyliuen-Gruppe z

Eine Gruppe von besonders vorteilhaften Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern nach vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formel II.

CH₂-O-CR¹R²-CH₂-NH_{2 (II)}

in der R und R die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen..

Die Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern uer allgemeinen Formel II existieren für gewöhnlich in zwitterionischer Form.

909813/0813

BAD ORIGINAL

ir-

2839428

Bei einer bevorzugten Verbindung vorliegender Kr£inaur*y bedeuten

1 2
die Reste R und R Viasserstoffatome, f.r- handelt sich um die 9-0- (2-Aiainoäthyl) -clavulansäure der Formel £11;

CH-O-CH-CH-NH, 2. ί /. t

(III)

Da diese Verbindung gev/öhnlich in zwitterionischer Form existiert, kann man sie auch durch die nachstehende Formel IV darstellen:

(IV)

Die zwitterionischen Verbindungen vorliegender Erfindung liefern in vorteilhafter Weise kristalline Verbindungen, die eine verbesserte Lagerfähigkeit besitzen. Vorzugsweise sinü diese Verbindungen praktisch rein, d.h. dass sie einen Reinheitsgrad von über 80 % aufweisen.

9098 137 0813

BAD ORIGINAL

Andere geeignete Verbindungen vorliegender Erfii.üung sind solche der allgemeinen Formel I und ihre Salze, in denen R der Rest

4 4 4 S
-COR , CO₂R oder CONR R ist, wie vorstehend beschrieben. Besonders geeignete Verbindung dieses Typs sinu ihre phariuakologisch verträglichen Salze, wie aie Alkali- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise uie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze. Andere geeignete Salze leiten sich von pharmakologisch verträglichen stickstoffhaltigen Basen ab. Die Lithium- und tert.-Butylamin-Salze sind ebenfalls geeignet, bevorzugt sind die Natrium- und Kaliumsaize.

Die Verbindungen der aligemeinen Formel I, in denen R der Rest

4 4 4 5
-COR , -CO₂R oder CONR R ist, können auch in Form ihrer Ester vorliegen, insbesondere solchen, die sich durch chemische Verfahren, wie durch Hydrolyse mittels schwacher Basen oder durcli Hydrierung abspalten lassen, oder die in vivo hydrolysierbar sind. Geeignete hydrolysierbare Ester sind die Methyl- und aie Methoxymethylester. Geeignete Ester, die sich durch Hydrierung spalten lassen, sind die Benzyl- und die substituierten Benzylester, wie die p-Methoxybenzyl-, p-Brombenzyl-, p-Chlorbenzyl- und die p-Nitrobenzylester. Zweckmässige in vivo hyarolysierbare Ester sind die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Of-Äthoxycarbonyläthyl- und die Phthalidylester.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern der allgemeinen FormeL I oder deren Salze oaer Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester

909813/0813

v. X, v^ BAD ORIGINAL

-JT-

-45-

dar Clavulansäure mit einem hziri.d:· riner.i vat der allgemeinen Formel Vl

Ν-ΙΓ

. (VI)

\ 2
in der R und R die bei dor allgemeinen Formel I angegebenen

G 4 4 4 ¹S

Bedeutungen besitzen und R ein Rest -COR , -CO R octer -CONR R

4 5

bedeutet, wobei R unü R uie bei uer allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine oder mehrere der nachstehend angegebenen Stufen durchführt:

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 ouer deren Ester, in der R die Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist, hydriert und eine. Verbindung uer allgemeinen Formel I gewinnt, in eier R ein Wasserstoffatom ist,

(b) den Ester unter Bildung eines Salzes oder uer Säure spaltet und/oder

(c) ein Salz oder die nach Stufe (b) erhaltene Säure verestert.

Die Umsetzung eines Esters der Clavulansäure mit einem /\ziriuinderivat findet gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungs-

909813/0813

ORIGINAL

mittel, wie Mut hy] (.ncIiJox id o-Jcr uyl . , und bei erniedrigtor Tamper at ir _r wit; ben -30 bis -ί!> C, mm noch zweckruassiyer bei etwa -?0 Mr. 0 C statt. Höh kann jedoch das Rti3kt.ionnyemi.sch sich allmählich bis etui. Raumtemperatur erwärmen lasen, um die Umsotzuny zu vervolli.tändi yen. Ks wird ein Katalysator, v;ie Hortri1luorid-ütherat, verwendet.

Die gewünschten Äther kann man aus dem R^aktionsyomisch nach

/unu/ouer Waschen des Reaktionsgemische:; mit Nl

Wasser oder NatriuuinhloriuJöi-uny durch Cliromr_st oyraphie erhalten«

Die Verbindungen tier al lgciin>j nun Formel I, in der R die. Benzyloxycarbonylyrup{)e ist, können durch Hydrieren unter Anwenduny von annähernd Wasserstoffnormaldruck una einem Katalysator, wie Palladium, beii;pi el sweise Palladium auf Kohle, in eine Verbindung umgewancJelt warden, in der R ein Wasserstoffatom ist.

Die Lster dei Verbindungen dor allgemeinen Formel I können durch Hydrieren oder Hydrolysieren, wie es in der DIi-PS 847 045 beschrieben ist, in die entsprechende Verbindung cter allyemeinen Formel 1 umgewandelt werden. In dieser BE-PS sind auch geeignete Bedingungen für eine Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze beschrieben.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform vorliegender Erfindung ist das Verfahren auf die Herstellung von Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

909813/0813 '■■#■·£'ι', a. is _BAD ORIGINAL

-N

-Al-

(VII)

gerichtet, in der R die bei der allgemeinen Formel VI angegebenen Bedeutungen besitzt. Das Verfahren ict dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

N-R

(VIII)

umsetzt, in der R die bei der allgemeinen Formel VI angegebene Bedeutung besitzt.

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren besteht in der Herstellung der 9-0-(2-Aminoäthyl)-clavulansäure, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

-N

^v 2

^C02

NH.CO₂A" (IX)

1 2

in der die Gruppen-CO₂A und -CO₂^ durch katalytische Hydrierung in Carboxylgruppen überführbare Reste bedeuten,

909813/0813

BÄD "ORIGINAL

hydriert.

Die vorgenannte Umsetzung verläuft über die Bildung einer Verbindung mit dem Kost -0-CH₂-CH -iiH-CO._;li, a.i e aann üecarboxyllert wird und eine entsprechende Verbindung mit clem Rest -0-CH₂-CU NH₂ bildet.

Der bei der vorstellend genannten Umsetzung verwendete Katalysator ist üblicherweise ein Edelmetallkatalysator und gewöhnlich ein auf Palladium beruhender Katalysator, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladium auf Bariumsulfat oder dergleichen. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Kohle, beispielsweise 5, 10, 15 oder 20 % Palladium auf Kohle. Die Hydrierung Kann bei vermindertem, gewöhnlichem oder erhöhtem Wasserstoffdruck durchgeführt werden, doch findet sie zweckmässigerweise annähernd bei Wasserstoffnormaldruck statt.

Die Umsetzung kann bei geeignete^ nicht extremen Temperaturen wie 0 bis 35 C durchgeführt werden, doch bevorzugt man im allgemeinen die Anwendung von Raumtemperatur, beispielsweise 15 bis 25°C.

Bei dem während der Hydrierung verwendeten Lösungsmittel kann es sich um ein übliches, bei einer Hydrierung angewendetes
Lösungsmittel handeln, wie Wasser zusammen mit Aceton, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Methanol oder um homogene Gemische aerartiger Lösungsmittel. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist wässriges Tetrahydrofuran.

909813/08 13
, ., . .. _:j BAD ORIGINAL

1 2

Im allgemeinen sind die Reste Λ und Λ Ueuzyi.- oder substituierte* Benzylreste, wie: die p-Mcthoxybonzy]-, p-üroinbenzyl"» p-Chorbenzyl- oder die p-N.i trobenzylgruppo. Vorzugsweise <;j.nc

1 2
die Reste A und A lienzy!gruppen.

Wenn die Umsetzung beendet ist, was sich beispielsweise uurch Dünnschichtchromatogrrphic feststollen lässt:, kann die gewünschte Verbindung nach Abfiltrieren der Feststoffe uurch Einengen der Lösung erhalten werden. Gegebenenfalls kann die Lösung vor dom Einengen oder während des Kinenqnns gewaschen werden. Zweckmässige Linengungsverfahren umfassen das Gefriertrocknen und das eindampfen unter vermindertem Druck. i;in Verreiben unter Äthanol kann ebenfalls angewendet werden.

Die 9-0-(2-Aminoäthyl)-clavulansäure kann man in kristaJliner Torrn durch Verreiben oder durch Kristallisieren oder Umkristallisieren in Gegenwart geeigneter Lösungsmittöl, v;ie Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit Methanol oder Wasser, erhalten. Für diese Zwecke ist Äthanol bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzen eines entsprechenden Esters der Clavulansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

(X)

erhalten werden, in der A die bei der allgemeinen Formel IX

909 8 13/0813

angegebene Pe.deutung besitzt .

Die; Kondensat ion kann in einem inerten organischen LÖGunqsmi tiel wie Ilot hylerichlorid, bei anfänglich verminderter Temperatur, wie - 7 Ij bis 0 C, durchgeführt werden. Danach lässt man die Temperatur des Reaktionsgemische^ aJ.!mählich auf Raumtemperatur ansteigen. Als Katalysator wird bortrifluoriu-ätherat verwendet. Die gewünschte Ve) bindung kann aus dem Reaktionsgeiiu .ich durch CIn omatographie erhalten werden? nachdem das Real; tion sgemiscii nut Natriumbicarbonat urui V/asser oder Natriunichloriulösung gewaschen worden ist.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an mindestens einer der Aminoverbindungen von Clavulansäureathern dex* allgemeinen forme] I gegebenenfalls zusammen mit pharnwökologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen.

Die Form der Präparate vorliegender Erfindung kann gleich denjenigen sein, wie sie in der vorgenannten BE-PS 847 04b beschrieben sind. Darin hcisst es, dass pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an einer Verbindung nach aer Erfindung und einem Penicillin oder Cephalosporin besonders geeignet sind. Ein bevorzugtes Penicillin bei derartigen synergistischen pharmazeutischen Präparaten ist Amoxycillin, beispielsweise das Natriumsali: ccs Amoxycillins ocier uas KaliumsaL7. des Amoxycillins oder das Amoxyci llin-trihydrat. Ampicillin ist

9 0 9 8 13/0813 νr;:c; ^- _BAD original

- μτ-

~^2Λ~ 2833426

ein weiteres besonders geeignetes Penicillin für ciio uriiiriuunysgemässeii pharma/.c-.u ti sehen Präparate.

Ein bevorzugtes Präparat nach vorliegender-lirfiruluny uiiLinilt 9-0- (2-Aminoäthyl) -clavulansäure und ο in pliarsrakoloqir^Ji verträgliches Trägelmaterial hierfür.

Die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung können für eine orale, äusserlich anwendbare, oder parenteral f. Anwendung angepasst v/erden und können auch zur Behaud Lung ν·.η Infektionen bei Säugern, einschliesslich Mimschon, verwendet v/erden.

Beispiele geeigneter Formen von pharmazeutischen Präparaten nach vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapaeln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockensaftpräparate sowie sterile Formen, die für Injektion^- oder Infusionszwecke geeignet sind. Derartige pharmazeutische Präparate können übliche pharmakologisch verträgliche Substanzen, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien, Konservierungsstoffe- und/oder Zerfallhilfsmittel gemäss eier üblichen pharmazeutischen Praxis in einer Weise enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika wohlbekannt sind. Die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung können dadurch gebildet werden, dass man die Bestandteile in bekannter Weise zusammenbringt, d.h. wie es gegenwärtig üblich oder in der Literatur beschrieben ist.

909813/0813

I njizioiibare ouei. infundierbare pharmazeutische Präparate einer Verbindung dur Formel III sinn ebenfalls in hohem Masse geeignet, da sie nach einer Verabreichung mittels Injektion oder Infusion im Gewebe besonders; hohe Werte liefern. Derartige pharmazeutische Präparate können im wesentlichen aus der sterilen Verbindung bestehen, d.h. aus der Verbindung per se ohne Zusatz eines Gleitmittels oder dergleichen. In Übereinstimmung mit der üblichen Praxis worden derartige injizierbare Präparate in einer sterilen pyrogenfreien Flüssigkeit, wie Wasser für Injel-Lionszwecke nach der britischen l'harmakopüe hergestellt.

Einzeldosierungen mit einem Gehalt an der Verbindung der Formel III oder deren Salz, die für eine orale Verabreichung angepasst sind, bilden ein weiteres bevorzugtes pharmazeutisches Präparat nach vorliegender Erfindung.

Unter gewissen Bedingungen kann die Wirksamkeit von oralen pharmazeutischen Präparaten mit einer Verbindung der Formel III oder deren Salzen verbessert werden, wenn derartige Präparate eine Puffersubstanz oder ein erst im Darm lösliches Überzugsmittel enthalten, so dass die erfindungsgemässen Verbindungen keine langdauernae Berührung mit dem stark sauren Mageninhalt haben. Derartige gepufferte oder mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene pharmazeutische Präparate können nach der üblichen pharmazeutischen Praxis hergestellt werden.

Die Verbindung üer Formel III kann in den Präparaten als

909813/081 3

..... BAD ORIGINAL

einziger therapeutischer U'irkstorf odor euch ;-u.s .','i'nion nit einem weiteren thorapeul .i sehen Mittel, wie einem Penicil J in ouer Cephalosporinr vorliegen. Geeignete Penicilline und Cephalosporine in derartigen synergists sehen phaj i^^eut.ischien Präparaten umfassen nicht nur solche, die in hehrη Masse gegenüber ß-Lactamasen empfindlich sind, sondern auch <;olche, üonon ein erhebliches Mass an wesentlicher W.iuersLiin«:;ki:a£t gegen einige ß-Lactamasen zukommt.

Wenn ein Penicillin oder Cephalosporin in (fen synergir.tlachen pharmazeutsichen Präparaten vorliegt, ist es natürlich nicht für eine orale Verabreichung geeignet; dann wird das Arzneimittel für eine parenterale Verabreichung eingepasst.

Beispiele von geeigneten Penicillinen in oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten nach vorliegender Erfindung sina Benzylpenicillin, Phenoxymethylpanicillin, Propici Hin, Amoxycillin, Ampicillin, Kpicillin,CyclaoiHin und andere oral wirksame Penicilline und ihre pharmakoiogisch verträglichen Salze und in vivo hydrolysierbaren Ester sowie Aldehyd- und Ketonaddukte derartiger Penicilline mit einer 6- (X~Aminoacylamino-Seitenkette und ihre pharmakoiogisch verträglichen Salze. Beispiele von geeigneten, in vivo hyarolysierbaren Estern von Penicillinen, sind die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl- , o<- /ithoxycarbonyloxyäthyl- und die Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin oder die Phenyl-ToIy 1- und Indanyl- o<-estcr von Carbenicillin und Ticarcillin und deren pharmakoiogisch verträglichen Salzen. Beispiele von

909813/0813

BAD ORIGINAL

geeigneten Alduhyd- und Ketonadtiukten von Penicillinen mit einer 6- Oi-Amir.oacylamino-Seitenkette sina Formaldehyd- und Acetonaddukte von Ampicillin und Amoxycillin, wie Metampicillin und Hetacillin und ihre Salze. Beispiele geeigneter Penicilline zum Einsatz in injizierbare oder infundierbare pharmazeutische Präparate sind pharmakologisch verträgliche Salze von Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin und Cyclacillin.

Beispiele von geeigneten Cephalosporinen für oral verabreichbare pharmazeutische Präparate nach vorliegender Erfindung sind Cephalexin, Cephradin, Cephaloglycin und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, sowie andere bekannte Cephalosporine und ihre pharmakologisch verträglichen Salze und deren in vivo hydrolysierbaren Ester und Aldehyd- und Ketonaddukte von solchen Cephalosporinen, die eine 7-C^-Aminoacylamino-Seitenkette aufweisen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. Beispiele von geeigneten Cephalosporinen für injizierbare oder infundierbare pharmazeutische Präparate nach vorliegender Erfindung sind pharmakologisch verträgliche Salze von Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin und andere bekannte Cephalosporine.

Wenn die Verbindung der Formel III in den pharmazeutischen Präparaten zusammen mit einem Penicillin oder Cephalosporin vorliegt, kann das Gewichtsverhältnis der vorliegenden Verbindung der Formel III zu Penicillin oder Cephalosporin

909813/0813

BAD ORIGINAL

10:1 bis 1:10» beispielsweise 3:1 bis 1:3, betragen.

Die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung können zur Behandlung von Infektionen unter anderem der Atemwege, des Harnsystems und der Weichteile beim Menschen eingesetzt werden.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss vorliegender Erfindung können auch zur Behandlung von Infektionen von yaustieren, wie·zur Behandlung der Rindermastitis, eingesetzt werden. Demzufolge stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren zur Verfügung, in dem die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung an diese verabreicht wird. Am zweckmässigsten werden die Präparate zur Behandlung der Rindermast!tis eingesetzt·

In den synergistischen pharmazeutischen Präparaten vorliegender Erfindung liegen Penicilline und Cephalosporine gewöhnlich bis zu ungefähr derjenigen Menge vor, in der üblicherweise Penicillin oder Cephalosporin als einziger Wirkstoff bei der Behandlung von Infektionen eingesetzt wird.

Zweckmässigerweise beträgt das Gewicht der Verbindung der Formel III in einer Einzeldosierung nach vorliegender Erfindung 50 bis 500 mg und noch zweckmässiger 50 bis 250 mg.

009813/0813

Die Gesaratniange an antibakteriellen Substanzen, die in einem synergistischen pharmazeutischen Präparat nach vorliegender Erfindung vorliegen, wird im allgemeinen nicht mehr als 1500 mg betragen und liegt gewöhnlich zwischen 100 und 1000 mg.

Als Tagesdosis für die Behandlung eines etwa 70 kg schweren Erwachsenen werden gewöhnlich zwischen 500 und 3000 mg der synergistischen pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung verabreicht. Jedoch zur Behandlung von schweren systematischen Infektionen oder von Infektionen besonders hartnäckiger Organismen können in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis höhere Dosen verabreicht werden.

Für eine Behandlung von Infektionen werden die synergistischen pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung gewöhnlich derart angepasst, dass sie einen Blutspiegelhöchstwert von mindestens 0,1 jig/ml, zweckmässigerweise von mindestens 0,25 jag/ ml und vorzugsweise von mindestens 1 pg/ml der Verbindung der Formel III hervorrufen.

Besonders vorteilhafte pharmazeutische Präparate nach vorliegender Erfindung enthalten 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder deren Aldehyd- oder Ketonaddukte oder deren pharmakologisch verträgliche Salze und 50 bis 500 mg einer Verbindung der Formel III, sowie gegebenenfalls ein pharmakologisch verträgliches Trägermaterial hierfür.

909813/0813

- yr- ■

Noch zweckmässiger enthalten die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung 200 bis 500 ng Amoxycillin oder Ampicillin oder deren Salze sowie 50 bis 2 50 mg aer Verbindung der Formel III.

Am zweckmässigsten enthalten die pharmazeutischen Präparate die Verbindung der Formel III in kristalliner Form.

Die in' den pharmazeutischen Präparaten vorliegenden Substanzen können in Hydratform vorliegen. Beispielsweise kann das Ampicillin als Ampicillin-trihydrat und das Amoxycillin als Amoxycillin-trihydrat vorliegen.

Das Gewicht der Antibiotika in derartigen pharmazeutischen Präparaten wird auf der Basis des reinen freien antibiotischen Äquivalents und nicht etwa auf der Basis des Salzes, Esters, Addukts oder Hydrats ausgedrückt.

In die pharmazeutischen Präparate, wie sie für die 9-0-(2-Aminoäthyl)-clavulansäure beschrieben sind, können auch anaere Verbindungen vorliegender Erfindung eingearbeitet werden.

Die pharmazeutischen Präparate nach der Erfindung werden vorteilhafterweise unter trockenen Bedingungen formuliert.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

809813/0813

Beispiel 1 9-0-· (2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl) - el avulansäure-benzy !ester

Eine gerührte Lösung von 1,156g Clavulansäure-benzylester und 1,0 g 1-Benzyloxycarbonyl-aziridin in 20 ml wasserfreiem Methylenchloria wira in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Dann gibt man 0,04 ml Bortrifluorid-Ätherat hinzu und lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches im Verlauf von 3 Stunuen auf Raumtemperatur ansteigen. Dann fügt man im Überschuss Natriumbicarbonatlösung hinzu und trennt aie organische Phase ab. Man extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform und wäscht die vereinigten organischen Lösungen mit Natriumchlorialösung, .trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Die Produkte werden mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Gemischen von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 1:2 bis allmählich 1:1 als Eluierungsmittel getrennt. Die Fraktionen, die aufgrund der Dünnschichtchromatographie die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingedampft. Man erhält 727 mg des in der Überschrift genannten Benzylesters.

J (Film): 3370, .1805, 1750 und 1710 (breit) cm"¹

ItlclX

NMrS(CDCI₃): 2,94 (1H, d, J=17Hz); 3,2 bis 3,5 (5H, m); 3,98 (211, d, J=7Hz) ; 4,71 (1H, breites t, J-7Hz) ; 4,9 bis 5,3 (6H, zwei ausgeprägte Singuletts bei 5,02 und 5,11); 5,57 (1H, d, J=3Hz) ,· 7,26 (1OH, s) .

Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Kthylacetat

809813/0813

und Cyclohexan erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als weissen Feststoff vom Fp. 62 bis 63 C.

11% N%

5,62 6,01 5,62 6,20

iwu'icjj-i : jjzui ι owi. ι /38» 1688 CIT max

Analyse:	ber. :	C%	37
	gef.:	64,	02
	Nuiol)	64,	18
IR J (	: 3320,

Beispiel 2 9-0" (2-Aininoäthyl) -clavulansäure

Eine Lösung von 125 mg 9-0-(2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-clavulansäure-benzylester in 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser werden 30 Minuten in Gegenwart von 40 mg eines 10prozentigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Nach dem Filtrieren der Lösung durch Kieselgur wäscht man den Filterkuchen mit wässrigem Tetrahydrofuran. Die vereinigten Filtrate werden auf einem Drehverdampfer eingedampft, bis praktisch das gesamte Tetrahydrofuran entfernt worden ist. Die wässrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, durch Kieselgur filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält 35 rag 9-0-(2-Aminoäthyl)-clavulansäure als Feststoff.

IR λ> „(KBr): 1780, 1690 und 1610 cm""¹.

max. ,,

NMR 6(D₀O): 2,95 bis 3,25 (3H, m); 3,4 bis 3,75 (3H, m); 4,14 (2H, d, J=7Hz); 4,85 (1H, breites t, J=7Hz); 4,93 (1H, s);

5,68 (IH, d, J=3Hz).

Ö09813/0813

Beispiel 3 9-0-(2~Aminoäthy1)-clavulansäure

Eine Lösung von 9-0- (2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-clavulansäure-benzylester in 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser wird 30 Minuten in Gegenwart von 800 mg eines lOprozentigen Palladium/Kohle-Katalysators hydriert. Nach dem Filtrieren der Lösung durch Kieselgur wira der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate weraen auf einem Drehverdampfer eingedampft, um den grössten Teil aes Tetrahydrofurans wieder zu entfernen. Die wässrige Lösung extrahiert man ureimal mit Äthylacetat und engt sie auf etwa 1 ml auf einem Drehverdampfer ein. Dann fügt man wasserfreies Äthanol hinzu und dampft das Gemisch wiederum auf ein geringes Volumen ein. Man fügt weiteres Äthanol hinzu und verreibt den gummiartigen Niederschlag, um eine Kristallisation hervorzurufen. Dann fügt man weiteres Äthanol langsam hinzu, um die Ausfällung eier Verbindung zu vervollständigen. Man filtriert die 9-0-(2-Aminoäthyl)-clavulansäure ab und erhält 362 mg ganz schwach gelber kleiner Prismen, die unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet werden.

IR-J (KBr): 3410 (breit), 1790, 1691, 1610 (breit), 13Ö3, max

1308, 1190, 1152, 1090, 1040, 1019, 893, 748 cm"¹.

₂O): 1,13 (^1,3H, t, J=7,5Hz); 2,95 bis 3,2 (3H, m) ; 3,4 bis 3,75 (~3,8H, m); 4,12 (2H, d, J=7Hz); 4,86 (1H, breites t, J=7Hz); 4,92- (1H, s) ; 5,69 (1H, d„ J=3Hz) .

809813/0813

(Das Triplett bei o=1,13 geht auf die Protonen der Methylgruppe des Äthanols zurück und bildet gleichzeitig einen Teil des ■ Multipletts bei 6=3,4 bis 3,75, das den Protonen der Methylengruppe des Äthanols zugeschrieben wird.

Beispiel 4

9-0- (2-Benzy loxycarbony laraino-1,1-dimethy.).-äthyl)-clavulan~ säure-benzy!ester

Eine gerührte Lösung von 1,156 g Clavulansäure-benzylester und 1 g N-Benzyloxycarbony1-2,2-dimethyl-aziridin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 0,04 ml Bortrifluorid-ätherat behandelt. Im Verlauf von 6 Stunden lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Man fügt einen Überschuss an Natriumbicarbonatlösung hinzu, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 bis allmählich 1:1 als Eluierungsmittel isoliert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 330mg 9-0-{2-Benzyloxycarbonylamino-1,1-diraethyläthyl)-clavulansäure-benzylester als öl.

IRV (Film): 3400, 1805, 1745, 1725 cm"¹

IUcLX

909813/0815

): 1,12 (611, ε); 2,9?. (1H, d, J=17Hz); 3,1 bis 3,4 ■j

(311, m) ; 3,8 bis 3,95 (21i, m) ; 4,69 (1ii, breites t, J=7iiz) ; 4,99 (1li, s); 5,03 (21i, s) ; 5,10 (2Ii, s) ; 4,9 bis 5,3 (lii, breites s); 5,55 (1H, d, J=3Hz); 7,25 (10H, s).

Beispiel 5^ 9-0-(2-Amino-1,1-dimethyl-äthyl)-clavulansäure

Eine Lösung von 330 mg 9-0-(2-Benzyloxycarbonylamino-1,1-aimethyl-äthyl)-clavulansäure-benzy!ester in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wird 60 Minuten in Gegenwart von 100 mg eines lOprozentigen Palladium/Kohle-Katalysators hydriert. Nach aem Filtrieren aer Lösung durch Kieselgur wird der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf einem Drehverdampfer eingedampft, um den grössten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Die wässrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert und gefriergetrocknet. Man erhält 153 mg 9-0-(2-Amino-1,1-dimethyl-äthyl)-clavulansäure als Feststoff.

IR-v> (KBr): 1780, 1692 und 1600 cm"¹ max

S(D₂O): 1,23 (6H, s); 2,97 (2H, s); 3,02 (1H, d, J=17Hz); 3,50 (1H, dd, J=3 und 17Hz); 4,01 (2H, d, J=7Hz); 4,81 (1H, breites t, J=7Hz); 4,87 (1H, breites s); 5,63 (1H, α, J=3Hz).

909813/0813

2839A26

Beispiel 6 9-0- (2-Benzamido-äthyi) -clavulansäure-benzy!ester

Eine gerührte Lösung von 2b9 mg Clavulansäure-benzy!ester unu 150 mg N-Benzoyl-aziridin in 5 ml wasserfreiem Methylenchloriu wird in einem Trockeneis/Aceton-Baü gekühlt unu mit 0,01 ml Bortrifluorid-ätherat behandelt. Nach 60*Minuten lässt man die Temperatur ües Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen una fügt einen weiteren Anteil von 0,02 ml Bortrifluoria-ätherat hinzu. Dann rührt man aas Reaktionsgemisch 4 Stunuen bei Raumtemperatur und behandelt es schliesslich mit einem überschuss an Natriumbicarbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werüen mit Natriumchlorialüsung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet unu eingedampft. Die Verbindung wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan una Äthylacetat im Verhältnis 2:1 bis allmählich 1:1 als Eiuierungsmittel isoliert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 230 mg 9-0-(2-Benzamido-äthyl)-clavulansäure-benzylester als öl.

IR-v> (Film) : 335O_f 1805, 1750, 1695 und 1650 cm"¹.

IUaX

NMR 6(CDCl₃): 2,95 (1H, d, J=17Hz); 3,25 bis 3,7 (5H, m); 4,04 (2H, d, J=17Hz); 4,74 (1H, breites t, J=7Hz); 5,01 (1H, breites s); 5,12 (2H, s); 5,58 (1H, d, J=3Hz); 6,50 (IU, breites s) ; 7,15 bis 7,45 (8H, m); 7,6 bis 7,8 (2H, m).

809813/0813

Beispiel 7 Natriuiusalz der 9-0- (2-Benzamiuo-äthyl) -clavulansäure

Eine Lösung von 224 mg 9-0- (2-Benzaiuiao-äthyl) -clavulansäurebenzylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird 30 Minuten in Gegenwart von 70 rag lOprozentigeni Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Nach dein Filtrieren der Lösung durch Kieselgur wäscht man uen Filterkuchen mit Tetrahydrofuran. Die Lösung wird mit 5 ml Wasser verdünnt und anschliessena mit einer Lösung von 43 mg Natriumbicarbonat in 3 ml Wasser behandelt. Der grösste Teil aes Tetrahydrofurans wird auf einem Drehverdampfer entfernt. Die wässrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wird durch Kieselgur filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält 123 mg des Natriumsalzes der 9-0-(2-Benzamido-äthyl)-clavulansäure.

IRV (KBr): 1780, 1690 und 1620 (breit) cm"¹

IUcIX

5(D₂O): 2,89 (1H, d, J=18Hz); 3,25 bis 3,7 (5H, m); 4,08 (2H, d, J=8Hz); 4,84 (1li, breites t, J=8Hz); 4,84 (1H, s); 5,59 (1H, d, J=3Hz); 7,3 bis 7,8 (5H, m).

. Beispiel 8 9-0-(2-Benzamido-1,1-dimethyl-äthyl)-clavulansäure-benzylester

Eine gerührte Lösung von 289 mg Clavulansäure-benzylester und 200 mg N-Benzoyl-2,2-dimethyl-aziridin in 5 ml wasserfreiem

909813/0813

Methylenchlorid wird in einem Kisbad gekühlt und mit 0,02 ml Bortrifluorid-ätherat behandelt. Nach 60 Minuten lasst man aic Temperatur im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen Dann fügt man einen überschuss an Natriumbicarbonatlösung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet una eingedampft. Die Verbindung wird mittels Säulenchroiuatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 2:1 bis allmählich 1:1 als Eluierungsmittel isoliert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 104 mg 9-0-(2-Benζamido-1,i-dimethyl-äthyD-clavulansäure-benzylester als öl.

(Film): 3400, 1805, 1750, 1700 und 1660 cm"¹

IUcIX

NMR S(CDCl₃): 1,22 (6H, s); 2,86 (1H, d, J=17Hz); 3,2 bis 3,55 (3H, m); 3,96 (2H, d, J=7Hz); 4,77 (1H, breites t, J=7Hz); 5,03 (lH_r s,); 5,12 (2H, s); 5,4. (IH, d, J=3Hz); 6,47 (Ui, breites s); 7,2 bis 7,45 (8H, m); 7,6 bis 7,75 (2H, m).

B e i s ρ ie 19-

Natriumsalz der 9-0-(2-Benzamido-1,1-dimethyl-äthyl)-clavulansäure

Eine Lösung von 104 mg 9-0-(2-Benzamido-i,1-dimethyl-äthyl) clavuiansäure-benzylester in 5 ml Tetrahydrofuran werden 20

809813/0813

Minuten in Gegenwart von 30 mg lOprozentigem Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Nach dem Filtrieren der Lösung durch Kieselgur wäscht man den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran. Die vereinigten Filtrate werden mit einer Lösung von 18,8 mg Natriumbicarbonat in Wasser behandelt. Anschliessend wird der grösste Teil des Tetrahydrofurans auf einem ürehveraampfer entfernt. Die wässrige Lösung wird zweimal' mit Äthylacetat extrahiert und dann auf einem Drehverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 74 mg des Natriumsalzes der 9-0-(2-Benzamido-1,1-dimethyl-äthyl)-clavulansäure als Feststoff.

IR -J (KBr): 1785, 1692 und 1625 (breit) cm"¹.

IUcIX

NMR S(D₂O): 1,17 (6H, s); 2,77 (1H, d, J=17Hz); 3,34 (IH, da, J=3 und 17HZ); 3,38 (2H, s); 4,00 (2H, d, J=8Hz); 4,84 (1H, breites t, J=8Hz); 4,85 OH, 's); 5,54 (1H, d, J=3Hz); 7,3 bis 7,8 (5H, m).

Beispiel 10 9-0-/2-(N'-Cyclohexyl-ureido)-äthyl^-clavulansäure-benzylester

Eine gerührte. Lösung von 289 mg Clavulansäure-benzylester und 200 mg 1-(NrCyclohexyD-carboxamido-aziridin in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 0,01 ml Bortrifluorid-ätherat behandelt. Nach 60 Minuten lässt

909813/0813

man die Temperatur des Reaktionsgemisches im Verlauf von 3 Stunden allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Dann fügt man einen Überschuss an Natriumbicarbonatlösung hinzu _f trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 1:1 mit ansteigenden Mengen an Äthylacetat bis zu 100 % als Eluierungsmittel isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 43 mg 9-0-/2-(N'-Cyclohexyl-ureido)-äthyl^-clavulansäure-benzy1-ester vom Fp. 153 bis 155 C.

IR V* (Nujol): 3350, 1805, 1742, 1695, 1630 cm"¹ max

NMrS(CDCI₃): 0,8 bis 2,1 (10H, m); 3,0 (1H, d, J=17Hz); 3,15 bis 3,60 (6H, m); 4,02 (2H, d_# J=7liz) ; 4,45 bis 4,85 (3H, in); 5,04 (1H, s); 5,15 (2H, s) ; 5,63 (M, d, J=3Hz); 7,28 (5H, s)

C24H31N3°6	ber.:	C%	00	6	H%	9	N%
	gef*:	63,	76	6	#83	8	#18
	62,		#54	,90

Ö09813/0813

Beispiel 11

Natriumsalz der 9-0-/2- (N '-Cyclohexyl-ureido)-äthy!./-clavulansäure

Eine Lösung von 247 mg 9-0-/2-(N¹-Cyclohexy1-ureido)-äthyl/-clavulansäure-benzylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird 20 Minuten in Gegenwart von 80 mg lOprozentigem Pallaaium/Kohle-Katalysator hydriert. Nach dem Filtrieren der Lösung durch Kieselgur wäscht man den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran. Die. vereinigten Filtrate werden mit einer Lösung von 45,4 mg Natriumbicarbonat in Wasser behandelt. Anschliessend entfernt man das Tetrahydrofuran auf einem Drehverdampfer. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert, durch Kieselgur filtriert und auf einem Drehverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 170 mg des Natriumsalzes der 9-0-/2-(N¹-Cyclohexy1-ureido)-äthyl./-clavulansäure.

IR ·ν> (KBr): 1770, 1695 und 1600 (sehr breit) cm"¹, max

NMR S(D₂O): 0,8 bis 2,0 (10H, m); 3,05 (1H, d, J=17Hz);

3,1 bis 3,7 (6H, m); 4,09 (2H, d, J=8Hz); 4,86 (1H, breites t, J=SHz); 4,92 (1H, s); 5,70 (1H, d, J=3Hz).

' " .'" . Beispiel 12 9-0-/2- (N '-rpropy 1-ureido) -äthylj-clavulansäure-benzylester

Eine gerührte Lösung von 289 mg Clavulansäure-benzylester und

909813/0813

200 mg 1-(N'-propyl-carboxamido)-aziridin in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und im Verlauf von 10 Minuten mit 0,05 ml Bortrifluorid-ätherat behandelt. Dann lässt man im Verlauf von 2 Stunden die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Man fügt einen Überschuss an Natriumbicarbonatlösung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 1:1 mit allmählich ansteigendem Gehalt an Äthylacetat bis 100 % als Eluierungsmittel isoliert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 23 mg 9-0-/2- (N'-propyl-ureido) -äthyJLZ-clavulansäure-benzy !ester.

IR -0 ₌tNujol): 3330, 1800, 1740, 1690 und 1615 cm"¹

ItIaX

NMRo(CDGl₃): 0,89 (3H, t, J=7Hz) ; 1,48 (2H, Sextett, J=7Hz); 2,85 bis 3,60 (8H, m); 4,01 (2H, d, J=7Hz); 4,75 (1H, breites t, J=7Hz); 4,50 bis 5,0 (2H, breites s); 5,04 (1H, s); 5,15 (2H, s); 5,63 (1H, d, J=3Hz); 7,28 (5H, s).

809813/0813

Beispiel 13 9-0" ( 2~Β<->η£νι oxy'ν-.;: bony] fir.i no^Jit jvv'jjJ -r.1 '.j/'.· J.

Eine gerührte. Lösung von Ί86 mg Clüvulansäij.re-methoxymethylester und 500 rna i-nenzyloxycarbcmyi-aziridin. in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid weraem in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt und mit: 0,02 ml Jiortrifluoria-ätherst. behandelt. Nach 60 Minuten werden weitere 0,02 ml Jüortrif luorid-ätherat hinzugegeben. Nach weiteren 60 Minuten lässt man die Temperatur des Reaktionfigoinisches allmählich auf Raumtemperatur ansteigen und schüttet das Reaktionsgemisch mit einem überschuss an Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 1:1 als EIuierungsmittel eluiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 212 mg 9-0-(2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-clavulansäure-methoxymethylester als Öl.

IR Ό _v(Film): 3460, 18Ο5, 1750, 1720 und 1625 cn"¹.

Ii Ld A.

NMR 6(CDCl₃): 3,00 (1ll, d, J=17llz); 3,2 bis 3,6 (SK, m) ; 4,03 (2Ii, d, J=7iiz) ; 4,31 (Ml₁ breites t, J=TiIz); 4,9 Lis 5,4 (111, breites s) ; 5,04 (1li, d, J= 3Hz) ; 7,27 (511, s) .

909813/0013 ^! ^- :. : BAD ORIGINAL

Beispiel 14 Lithiurisalz. der 9-0- (2-Benzy loyycf^brm' la^irt^J r».o-ät hy J.) -clavuJ. an

Eine Lösung von 181 mg 9-0- (2 '-Bensyloxye.irbonylcunino-äthyl) clavulansäure-mathoxymethy!ester in 20 ml Tetrahydrofuran una 20 ml Wasser werden unter Verwendung eines pH-Messers bei pH 9 mittels Lithiumhydroxid hydrolysiert, Nach 48 Minuten wird das Tetrahydrofuran auf einem Drehverdampfer entfernt, und die wässrige Lösung wird dreimal mit Aehylacetat extrahiert. Man dampft die Lösung auf einem Drehverdampfer ein und trocknet den Rückstand über Phosphorperitoxid. Man erhält 102 mg des Lithiumsalzes der 9-0- (2-Benzylüxycarbonylamino-ät.hyl) clavulansäure als Feststoff.

IR J _v (KBr): 1775, 1685 und 1610 cm

"¹

NMR 6(D₂O): 2,91 (1H, d, J=17Hz); 3,1 bis 3,55 (5Π, ra); 4,00 (211, d, J=7Hz) ; 4,79 (111, breites t, J=7Hz) ; 4,87 (1II, s) ; 4,98 (211, s) ; 5,61 (1H, d, J=3llz) ; 7,29 (511, s) .

Beispiel 15

9-0-/2- (N' -Cyclohexyl-ureido) -äthy!./-clavulansäure-methoxymethy!ester

Zu einer gerührten Lösung von 486 mg Clavulansäure-mathoxymethylester in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden bei

909 8 13/0813

iz _:r -vT;O :^y BAD ORIGINAL

O'C unabhängig voneinander eine Lösung von 400 my 1-(N-Cyclohoxyl-cui:bo;icarau:j)-"aziridin in 4 ml Hiithylcnchlorid unu 0?12 ml Bortrifluorid-ätLerat bei verhältnisn'ässig gleichen Geschwindig keiten ira Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Nach weiterem 30minütigen K^agierenlassen bei 0°C lässt man die Temperatur des Reaktior.Ecfeinische.s allmählich auf Raumtemperatur ansteigen una behandelt anschliessend das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss an Natriumbicarbonstlösung. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet unci eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen, und der gummiartige Feststoff wird zuerst mit frischem Äther und dann mit einem Gemisch aus einem Teil Äther und einem Teil Äthylacetat gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 43 mg 9-0-/7-(N¹-Cyclohexyl-ureido)-äthylT-clavulansäure-methoxymethylester.

^IU ^max ^(NuJ^{ol) ! 3}.³²⁰' ¹⁸⁰⁵' ¹⁷⁴⁵'

NMR'δ (CuCl₃). 0,8 bis 2,0 (1OH, m) ; 3,00 (111, d, J=17Hz); 3,1 bis 3,6 (611, in); 3,40 (311, s) ; 4,01 (211, d, J=IlIz) ; 4,79 (III, breites' t, J=7llz) ; 4,6 bis 5,1 (211, breites s) ; 5,01 (1H, s); 5,18 (111, d, J=GHz); 5,28 (111, d, J=GHz); 5,62 (Hi, d,

909813/0813

BAD ORIGINAL

ber. :

55,	4 6	7	,10	1	o,	21
55,	-J C	7	,10	1	o,	21

Beispiel 16 9-0- (2-N_# N-Dimethy 1-ureido-äthyl) "Clavulausäure-methüxyinethyl-

Zu einer gerührten Lösung von 486 mg Clavulansäure-inethoicymethyiester in 2 ml Methylenchlorid, die in einem liisbad gekühlt worden ist, werden unabhängig voneinander jedoch anteilsweise in der gleichen Geschwindigkeit 0,12 ml Bortrifluoridätherat und eine Lösung von 400 mg 1-(Ν,Ν-Dimethyl-carboxamiao)-aziridin in 4 ml Methylenchlorid im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Dann rührt man das Gemisch 90 Minuten bei 0°C una behandelt es mit einem überschuss an Natriumbicarbonatlösung. Man trennt die-organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel isoliert. Ausbeute: 229 mg.

v? (Film) : 3380, 1805, 1755, 1695 und 164Ocnf¹.

IU ctA.

₃): 2,86 (GH, s) ; 3,04 (1H, d, J=17llz>; 3,3 bis 3,65 (SiI, Ta) ; 4',07 (2ii, d, J=7llz) ; 4,8 (1H, breites s) ; 4,84 (111, breites t, J=7llz) ; 5,05 (111, s) ; 5,22 (111, d, J=6llz) ; 5,31 (1H, a, J=6Hz); 5,66 (111, d, J=3Ilz) .

009813/0813

BAD ORJtSINAL

Bei. spiel 17 Lithiuinscilz eier 9-0- {2-W ,N '-Dimethyj-.-ureido-Uthyi) -clavulanEine Lösung von 223 mg 9-0-(2-N¹ ,a'-Uiinethyl-ureido-äthyl)-clavulansäure-methoxymethyleüter in 5 ml Tetrahyairof uran wird unter Verwendung eines pH-Messers bei pll 9 in einer wässrigen Lösung von Lithiumhydroxid hydrolysiert. Nach vollständiger Hydrolyse wird aas Tetrahydrofuran auf einen Dreh™ verdampfer entfernt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Dann wird die Lösung eingedampft una der Rückstand über Phosphorpcntoxid getrocknet« Ausbeute: 126 mg.

IR -i> (KBr): 1780, 1690 und 1620 cn ¹.

max '

NMR 5(D₂O): 2,80 (611, s) ; 3,03 (1H, d, J=I 7Hz); 3,15 bis 3,65 (5H, in); 4,06 (211, d, J=7Hz) ; 4,84 (1H, breites t, J=7IIz) ; 4,89 (111, s) ; 5,67 (Mi, d, J=31Iz) .

Beispiel 18 9-0- (2-Benzainido-1,1-dimethyl-äthyl) -clavulansäure-methylester

Eine gerührte Lösung von 213 mg Clavulansäure-methylester una 175 mg N-Benzoyl-2,2-dimethyl~aziriain in 5 ml Methylenchloria wird in einem Kisbaa gekühlt und mit 0,02 ml Bortriflucrid-

909813/0813

BAD ORIGINAL

ätherat behandelt. Nach 120 Minuten be.i 0⁰C lüsst man axe ' Temperatur aes Reaktionsgemisches im Verlauf von 60 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen«. Dann fügt; man einen Überschuss an Natriumbicarbonatlösung hinzu und trennt aie organische Phase ab. Die wässrige Phase wira zv»?.imal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen worden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wa.ss«r£raiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt v/iru mittels Säulencnromatographia an Kieselgel unter Verwertung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexcm im Verhältnis 1:1 mit ansteigenden Mengen Äthylacetat bis zu 100 % alss Kluierungsmittel isoliert. Ausbeute: 102 mg.

IR-J_n (Film) : 3350, 1802, 1752, 1695, 1655 cm*"¹.

NMRO(CDCl₃): 1,25 (6H, s) ; 2,89 (111,-d, J=17Hz); 3,39 (111, dd, J=3 und 17'Hz) ; 3,45 (211, d, J=7Hz) ; 3,73 (311, s) ; 4,07 (211, d,j» 7Hz); 4,82 (IH, breites t, j=7Hz); 5,02 (1H, breites s), 5,58 (111, d, J=3Hz) ; 6,55 (111, breites s) ; 7,2 bis 7,8 (511, ra) .

Beispiel 19 9-0-(2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-clavulansäure-methylester

Eine gerührte Lösung von 852 mg Clavulansäure-methylester unu 1 g N-Benzyloxycarbonyl-aüiridin in 20 ml Methylcnchlorid wirü

0,04 ml in einem Trockeheis/Aceton-Bad gekühlt und ir.it/-tsortrifluoriu~

909813/0813

BAD ORIGINAL

äthorat behanueit. Dann .lässt man im Verlauf von 3 Stunaun uie Temperatur des Reaktionsgemisches aliuiählich auf Raumtemperatur ansteigen. Man fügt einen überschuss an riiiKriumbienrboncitlösung hinzu uiw trennt die organische i'hase ab« Die wäüf-rige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Di« vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlcri.'-ilüsung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Proaukt wird mittels Süulenchrom:Jtographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und äthylacctat im Verhältnis 2:1 bis zu einem Verhältnis von 1:1 als l-luierungsmittel isoliert, /ausbeute: 543 mg.

^IR i,iax^{(Filin): 3340}' ¹⁸⁰⁵' ¹⁷⁵⁵' ¹⁷²⁵' ¹⁷¹⁵ cm"¹.

NMR S(CDCl₃): 2,99 (1li, d, J=17llz); 3,25 bis 3,55 (5H, ra) ; 3,73 (311, s); 4,03 (211, d, J=7Hz) ; 4,78 (111, breites t, J=7llz) ; 5,02 (111, breites s) ; 5,05 (211, s) ; 5,0 bis 5,2 (Ui, breites s); 5,62 (111, d, J=3Hz) ; 7,27 (5H, s) .

Beispiel 20 9-0- (2-Acetamido-1,1-aimethyl-äthyl)-clavulansäure-benzylester

Eine gerührte Lösung von 578 mg Clavulansäure-benzylester una 250 mg N-Acetyl-2,2-dimethyl-aziridin in 10 ml Methylenchloria wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 0,04 ml Bortrifluorid-ä'therat behandult. Nach 60 Minuten lässt man uie

909813/0813

: · W - h BAD ORIGINAL

Temperatur des ReaktionHcjc?micches im Verlauf von 120 Minuten allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Dann behandelt wan oas Gemisch mit einem Überschuss an Watriumbicarbonatüönung. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform« Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen_f über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mittels Säulenchormatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 2:1 bis allmählich 1:1 als liluierungsmittel isoliert. Ausbeute: 272 mg.

^ ..(Film): 3320, 1810, 1750, 1 665 cm"¹.

₃); 1,15 (GlI, s) ; 1,95 (311, s) ; 3,0 (Hl, d, J=17Hz); 3,23 (211, d-, J=6ilz); 3,46 (1H, dd, J=3 und 17Hz); 3,95 (2U, in); 4,74 (1H, breites t, J=7Hz); 5,05 (Hi, s) ; 5,15 (211, s) ; 5,64 (111, d,J=3Hz) ; 5,8 (1H, sehr breites s) ; 7,29.(511, s) .

Beispiel 21 9-0-^-Acetamido-äthyl)-clavulansäure-benzylester

Eine gerührte Lösung von 1,156 g Clavulansäure-benzylester und 500 mg N-Acetyl-aziriciin in 20 ml wasserfreiem Methylenchloria wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 0,0b ml Bortrifluorid-ätherat behandelt. Dann lässt man im Verlauf von

909813/0813 .i^fr^r-?v BAD ORIGINAL

3 Stunden ciie Torajjcvatur des Heakti.cnnyc-rr.iych-ss auf Riinmtemparatur ansteigen. >i«n fügt einen überschoss an rlatriumbiccrbonütlösung hinzu unti trennt ü j a organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweiiaal mit Met.hylench3.oj" id extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden n<i fc Watriumohlarialösung gowaschoPf über wni.sQrfrei ere Magnesiumsulfat getxocknete und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mittels Säulemchrcmatographie an Kieselgel mit einf\m Gemisch aus Äthylacetat uria Cyclohexi'-n im Verhältnis 1:1 mit alliaählich ansteigenaera Gehalt an Athylacetat bin 100 I als ftluierunyr-rr.ittol. isoliert. Ausbeute: 917 mg, Fp, 83 bis 86°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Cyclohexan.

IR -v* _„(Wujol) : 3310, 1805, 1745, 1C95 und 1645 cm""¹.

Ill ClA

₃): 1,97 (311, s) ; 3,03 (111, d, J=17Hz); 3,3 bis 3,65 (511, in); 4,07 (211, d, J=--7lIz) ; 4,79 (111, breites t, J=7Hz> ; 5,10 (111, s) ; 5,20 (211, s) ; 5,68 (111, d, J=3llz) ; 5,96 (111, breites s) ; 7,35 (511, s) .

C₁₉H₂₂N₂O₆:

c%	95	5	H%
GO,	98	5	,92
60,		,37

ber.: GO,95 5,92 7,48

gof.: 60,98 5,37 7,39

13/0813

BAD ORIGINAL

B e i s ρ i e 1 22 Natriumsalz eier 9-0- U-Aceta'tiido-äthyl)-clavulansäure

Eine Lösung von 469 mg 9-0- (2"Acetamicio-ri.thyl) ~c3 avulansäurebenzylester in 15 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 20 Minuten in Gegenwart von 150 mg lOprozentigem Palladium/ Kohle-Katalysator hydriert. Nach dem Filtrieren üor Lösung üurch Kieselgur wäscht man den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran. Die vereinigten Filtrate v/erden mit Wasser verdünnt unu mit einer Lösung von 105 mg riatriumbicarbonat in Wasser behandelt. Das Tetrahydrofuran wird auf einem Drehverciampfer entfernt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Dann wird die wässrige Lösung durch Kieselgur filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Phorphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 279 mg.

IR ^> (KBr): 1782 , 1690, 1620 (breit) und 1552 cm""¹ .

NMR S(D₂O): 2,02 (311, s) ; 3,13 (111, d, J=17Hz); 3,25 bis 3,75 (5H, in); 4,17 (211, d, J=7llz) ; 4,92 (Hl, breites t, J=7Hz) ; 4,98 (HI, S); 5,75 (1H, d, J=3IIz) .

Beispiel 23 Pharmazeutische Präparate

(a) 100 mg sterile 9-0-(2-Araino-äthyl)-clavulansäure können in 1 ml sterilem Wasser für Injektiona?.wecke nach der britischen Pharmakopöe gelöst werden, um eine In-

§09813/0813 .·.\·γ.χ,&0 ν-;, , BAD ORIGINAL

jektionslösung zu liefern. Die orliv. 3 tune Lösung kann uann in üblicher Weise in Ampullen eingeaiege.lt- werden.

(b) 84 mg sterile 9-0-(2-Aiaino-äthyl)-clavulansäure una Natriumamoxycillin (entsprechend 250 m.j A:aoxyci Hin) können in 1 ml sterilem Wasser für Injektiomzwecke nach der britischen Pharmakopöe gelöst wero.cn, um eine Injektionslösung zu bilden. Die Lösung kann ciann in üblicher Weise in Ampullen eingesiegelt werden.

(c) 125 mg 9-0-(2-/unino-äthyl)-clavulansäure können mit 20 mg Lactose und mit Magnesiumstearat vermischt werden. Das Gemisch kann in Gelatinckapseln Nr. 3 abgefüllt weraen.

Das Präparat kann oral verabreicht werden.

Herstellung der Ausgangsverbindung N-Benzyloxycarbonyl-aziridin

Eine gerührte Lösung von 8,6 g Aziridin in 150 ml Methylenchlorid und 8 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt. Dann fügt man 34,1 g Chlorsmeisensäure-benzylester in einer solchen Geschwindigkeit hinzu, dass die Temperatur des Reaktionsgemischas 10 C nicht übersteigt. Nach be-

/im Verlauf von

endeter Zugabe lässt man aie Temperatur ües Reaktionsgemiscnes/ 60 Minuten allmählich auf 15 C ansteigen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird aie Lösung eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck desti-

909813/0813 ' '■-■■'*** _BAD ORIGINAL

liert« Man erhält 19,1 g N-benzyJoxycairbonyl-aziri/jlin als Öl vom Kp. 108 bis 112°C bei 66_ft> Ta.

IR "ν (Film): 1730 cm"¹,
max

max

NMR S(CDCl₃)! 2,21 (4li, s) ; 5,15 (2H, s) ; 7,37 (Sh, s)

C10U11N02	ber.:	CS	78	Ii %	7	N%
	gef. :	67,	97	6,21	7	,90
	67,	6,43	,90

Herstellung der Ausgangsverbindung N~Benzyloxycarbonyl-2,2-aimethyl-aziridin

Ein gerührtes Gemisch von 7,1 g 2,2-Dimethyl-aziridin in 75 ml Methylenchlorid und 4,0 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser wira in einem Eisbad gekühlt. Dann tropft man 17,05 Chlorameisensäure-benzylester in einer solchen Geschwindigkeit hinzu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 1O°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches im Verlauf von 60 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiunisulfat getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 10,4 g N-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-aziriain als ül vom

909813/0813

.al· ^ . . BAD ORIGINAL

Kp. 1OG bis 11O°C bei 43,32 Pa,

IR V (.T-'iJm) : 1730 cm"¹.

WMR 0(CDCi₃): 1,30 (6h, s); 2,15 (2ii, s) ; 5,17 (2H, s); 7_f39 (5H, s).

her.: 70,22 7,34 6,cJ2 : 70,06 7,64 6,69

Biologische Versuehe

(1) Die Wirksamkeit der 9-0-(2-/unino-äthyl)-clavulansäure kann durch die folgenden Daten veranschaulicht werden: (a) Mäuse werden mit Escherichia coli JT39 intraperitoneal infiziert. Dann wird in üblicher Weise aie Heilwirkung von Amoxycillin allein und in Gegenwart der erfinaungsgemässen Verbindung bestimmt und eier CD^ -Wert berechnet. Das Dosisschema ist 1 bzw. 5 Stunden nach der Infektion, wenn eine subkutane Verabreichung angewendet wira, una 1, 3 bzw. 5 Stunden nach der Infektion, wenn eine orale Verabreichung erfolgte.

909813/0813

BAD ORIGINAL

- 4-Γ -

-S3-

CD₁^₀ (mg/kg >: 2) subkutan

Amoxycillin allein >1ü00

Amoxycillin + 2 mg/kg cies Synergisten 5 bis Amoxycillin + 1 rng/kg des Synergisten 12 Cefazolin als Kontrollsubstanz 20

CD₅₀(mg/kg χ 3} or «ti

Amoxycillin allein >1000

Amoxycillin + 20 mg/kg aes Synergisten Ib,5

(b) Die Blutspiegelwerte der 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulansäure werden bei Mäusen nach einer subkutanen bzw. nach einer oralen Verabreichung bestimmt.

Blutspiegelwerte in ug/ml

Dosis	10	3	20	8	Zeit	in	Minuten	4	90	7
(mg/kg)	15,	0	13,	6	30		45 60'	5	2,	3
20 (subkutan)	6,		5,	11,	2	6 5,		2,
10			5,	8	5,1 3,

Dosis
(mg/kg)

Zeit in Minuten 15 30 45 60

20 (oral)

:_r5 4,4 3,5 1,9

909813/0813

BAD ORIGINAL

(c) Bei einem weiteren Vorsuch werucn 10 racj 9-0- (2-/unino-ät.nyl) -

cJLeiVuitxnsäure je kg Körpergewicht unu zum Vergleich 10 my der VerbJLnUüiiy 9-0- (2-MetIiyiamino-äthy L) -clavulansäure je kg Körpergewicht subkutan an Mäuse verabreicht. Dann wercien die erhaltenen iilutspieyelwerte bestimmt. Die Ergebnisse als Hittelwerte von jeweils 5 Tieren sina nachstehenu angegeben.

	10	35	20	pg/ml des Synergisten nach Minuten 30 45 60 90	1,95	(1,13)(0,	45)	120	24)
9-0-(2-Amino- äthyI)- clavulansäure	5,	11	3,	37 2,38	1 ,21)	(0,68)(0,	22)	(0,	15)
9-O(2-Methyl amino-äthyl)- clavulansäure	3,	2,	81 1,79 (		(0,

(d) Die Wiedergewinnung der 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulansäure im Urin und im Vergleich dazu die Wieaergewinnung aer Verbindung 9-0- (2-Methylaminc—äthyl)-clavulansäure im Urin werden nach einer subkutanen Verabreichung von jeweils 10 mg je kg Körpergewicht an Mäuse bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

909813/0813

BAD OFUGtNAL

- Mr-

Wioderyewinnurui von 9-0-U-M^thylamino-äthyl)"clavulansäure im Urin in %

Zeit (Std.	)	A	16 16	B	40 88
ο .„,, \	.4	24J	32	24? 0.	28
υ ? 4 ->2		24J	25J
insgesamt

Wiedergewinnung von 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulansäure im Urin in %

Zeit (Std	» 4 24	A	15 46	B	20 50
π - ·.. \		34, 0I	61	34Z °f	70
4 ^	34r	34r
insgesamt

(e) An 4 Gruppen von jeweils 5 Mäusen wird das Lithiumsalz der 9-O-(2t-W ,N¹-Dimethyl-ureido-äthyi)-clavulansäure

in einer Dosierung

von 20 mg/kg Körpergewicht subkutan verabreicht. Die Wieaergewinnung --ier Verbindung im Urin bei jeder Gruppe beträgt 4O %, 36%, 19 % und 27 %.

CIAQ

90981370813

BAD ORIGINAL

(2) Die Synergist Ische Wirkung einiger Verbindungen vorliegenuer l::r£:indimg auf die aaLibakter jollc Wirkyrr-ikeit von 7iri\p.;cj j, j i η in vitro wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tsbe!Ie aufgeführt. Zu Ve^glaicnsitWiioken sina die. Werte für die 9-0-(2-N-Methyliaui,no-äthyl)-clavulansäure mit angegeben. Die Werte in Klammerη beziehen sich auf die Hemmung dor Verbindung allein.

Verbindung des Beispiels	Kouzenera tion (Mg/ml)	M.i natttacnaiiwonwjuiration von« Ampicillin (iiy/;nJ)	E. coli JT 39
5	5 1	Staph. aureus	16 62 j 5
9	5 1	Russell	250 >500
11	5 1	0,3 1I25	8 125
14	5 1	0,16 0,16	16 62;5
16	5 1	0,02 0,6	1 2
22	5 1	(0,08) 0jl6	1 4
7	5 1	0,31 1,25	8 31,2
2	5 1	0,02 Oj 15	4 8
Vergleichs- verbindung	5 1	-	8 16
-
-

909813/0813

BAD ORIGINAL

Claims (39)

1. Patentansprüche

   t/ Arainoverbindung von Ciavulansaureathern der allgemeinen Formel I

   Uo

   "N

   (I)

   1 2

   in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R ein Wasser-

   4 4 4 5

   stoffatom oder einen der Reste -COR , -CO₂R oder -CONR R

   darstellt, wobei

   R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- oder Benzylgruppe steht und

   R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

   und deren Salze und Ester.
2. 2. Aminoverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   4 dass in der allgemeinen Formel I der Rest -COR die Acetyl-, Propionyl- oder die Benzoylgruppe ist.
3. 3. Aminoverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   4 dass in der allgemeinen Formel I der Rest -CO₂R die Methoxy-

   carbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbony!gruppe ist.

   909813/0813

   ORIGINAL INSPECTED
4. 4. Aminoverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet_f

   4 5

   dass in der allgemeinen Formel I der Rest -CONR R die Methylaminocarbony 1- oder die Dirnethylaminocarbony!gruppe ist.
5. 5. Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern der allgemeinen

   Formel II ¹^

   ν 'D ι ο

   :H₂-O-CR^XR^Z-CH -NH

   1 2

   in der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. 6. Verbindung der Formel III

   (HD
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6 in praktisch reiner und/oder kristalliner Form.
8. 8. Aminoverbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form ihrer Salze.

   909813-/0813

   BAD ORIGINAL
9. 9. Aminoverbindungen nach Anspruch 8 in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze.
10. 10. Aminoverbindungen nach Anspruch 9 in Form ihrer Alkalioder Erdalkalimetallsalze.
11. 11. Aminoverbindungen nach Anspruch 10 in.Form ihrer Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magensiumsalze.
12. 12. Aminoverbindungen nach Anspruch-9 in Form ihrer Salze einer pharmakologisch verträglichen stickstoffhaltigen Base.
13. 13. Aminoverbindungen nach Anspruch 8 in Form ihrer Lithiumoder tert.-Butylamin-Salze.
14. 14. Aminoverbindungen nach Anspruch 8 in Form ihrer Natriumoder Kaliumsalze.
15. 15. Aminoverbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form ihrer Ester.
16. 16. Aminoverbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester durch eine schwach basische Hydrolyse oder durch Hydrierung spaltbar oder in vivo hydrolysierbar ist.
17. 17. Aminoverbindungen nach Anspruch 16 in Form ihrer Methyloder Methoxymethylester.

    : 909813/0813
18. 18. Aminoverbinaimgen nach Anspruch 16 in Form ihrer Benzyl- oder substituierten Benzy!ester.
19. 19« Aminoverbindungen nach Anspruch 18 in Form ihrer p-Methoxybenzyl-, p-Brombanzyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Nitx"obenzyle.ster.
20. 20. Aminoverbindungen nach Anspruch 16 in Form ihrer Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, cX-Äthoxycarbonylathy1- oder Phthalidy!ester.
21. 21. Die Verbindungen

    9-0- (2-Benzyloxycarbonylciinino-äthyl) -clavailansäure-benzyloster, 9-0- (2-BenzyloxycarbonylarrJno-i _f 1-dimethyl-äthyl) -clavulansäurebenzylester,

    9-0-(2-Amino-1,1-dimethyl-äthy1)-clavulansäure; 9-0-(2-Benzamido-äthyl)-clavulansäure-benzy!ester, Natriumsalz der 9-0-(2-Benzamiüo-äthyl)-clavulansäure» 9-0-(2-Benzamido-1,1-dimethyl-äthyl)-clavulansäure-benzylester, Natriumsalz der 9-0-(2-Benzamido-1,1-diraethyl-äthyl)-clavulansäure ,
    9-0-/2- (N'-Cyclohexyl-ureido)-äthyl.7-clavulansäure-benzylester, Natriumsalz der 9-0-/7-(N¹-Cyclohexyl-ureido)-äthylZ-clavulan-

    säure,

    9-0-/2"-(N'-Propyl-ureido)-äthy^7-clavulansäure-benzylester,

    9-0-(2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-clavulansäure-methoxymethylester,

    Lithiumsalz der S-O-(2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-clavulansäure,'

    9-0-/2-(N'-Cyclohexyl-ureido)-athylj-clavulansaure-methoxymethylester,

    909813/0813

    ,,„..,. BAD ORIGINAL

    9-Ο-(2~Ν· ,N'-Dimethylureido-äthyD-clavulansäure-methoxymethyl-

    ester,

    Lithiumsalz der 9-0-(2-N¹,N'-Dimethylureido-äthyl)-clavulansäure, 9-O-/2-BenzamiüQ-1 ,1-dimethyl-äthyjL/'-clavulansäure-methy !ester, 9-0-(2-Bsnzyloxycarbonylamino-äthyl)~c.lavulansäure-mti thy !ester, 9-0-(2-AcGtamido-1,1-dimethy1-äthyl)-clavulansäure-benzylester, 9-0-{2-Acetamidoäthyl)-clavulansäure-benzy!ester und Natriumsalz der 9-0-(2-Acetamido-äthyl)-clavulansäure.
22. 22. Verfahren zur Herstellung der Aminoverbindungen von Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel I oaer deren Salze oder Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure in Gegenwart eines Katalysators mit einem Aziridin-Derivat der allgemeinen Formel VI

    R²

    (VI)

    1 2

    in der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

    6 4 4 4 5

    besitzen und R einer der Reste -COR , -CO₂R oder -CONR R

    4 5
    ist, wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

    besitzen, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt: (a) eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel I oder deren Ester,, wobei R die Benzyloxycarbonylgruppe ist, hydriert und eine Verbindung der allgemeinen Formel I erzeugt, in der R ein Wasserstoffatom ist,

    909813/0813

    (b) einen Ester unter Bildung eines Salzes oder der Säure spaltet und/oder

    (c) ein SaI?- oder eine Säure, aie nach der Stufe (b) hergestellt worden sind, verestert.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrif lvoid- ätherat während der Umsetzung der Verbindung üer allgemeinen Formel VI mit einem Ester der Clavulansäure verwendet.
24. 24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ester hydrierend oder hydrolysierend spaltet.
25. 25. Verfahren zur Herstellung eines Esters einer Verbindung

    der allgemeinen Formel VII
    H

    _(VII)

    in der R die in Anspruch 22 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

    (VIII)

    in der R die in Anspruch 22 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

    809813/0813
26. 26. Verfahren zur Herstellung der 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulan säure- nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, aase man eine Verbindung der allgemeinen Formol IX

    H
    \

    - Q

    (IX)

    Sn

    1 2

    in üer die Reste "CO₂A und "CO^A sich durch katalytische Hydrierung in Carboxylgruppen umwandeln lassen, hydriert.
27. 27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, üass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX verwendet, in

    1 2

    der A und A Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen sina.
28. 28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX verwendet, in

    12 ·

    der A und A p-Brombenzyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Nitrobenzy!gruppen sind.
29. 29. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Aminoverbindung von Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 21. . -
30. 30. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 29, gekennzeichnet

    : 909813/0813

    durch einen zusätzlichen Gehalt an pharmakologisch verträglichen Trägermaterialiori, Verdünnungsmitteln una/oder Zusatzstoffen.
31. 31. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 29 oder 30, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Penicillin oder Cephalosporin.
32. 32. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 29 bis 31, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulansäure.
33. 33. Pharmazeutische Präparate nach indestens einem der Ansprüche 29 bis 32 in oraler, äusserlich anwendbarer oder parenteral verabreichbarer Form.
34. 34. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 32 in injizierbarer oder infundierbarer Form.
35. 35. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulansäure zu einem Penicillin oder Cephalosporin 10:1 bis 1:10 beträgt.
36. 36. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis 3:1 bis 1:3 beträgt.
37. 37. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einzel-

    809813/0813

    dosierung 50 bis 5OO mg 9-0~(2-Amino-äthyl)-clavulansäure enthält.
38. 38. Pharmazeutische Präparate nach Anspi*uch 37, dadurch gekennzeichnet, dass sie 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin, deren in vivo hydrolysierbare Ester oder deren Aldehyd- oder Ketonaddukte oder deren pharmakologisch verträgliche Salze enthalten.
39. 39. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 29 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass die 9-0-(2-Amino-äthyl)-clavulansäure in kristalliner Form vorliegt.

    909813/0813