DE2839311A1

DE2839311A1 - Pharmazeutisches praeparat gegen geschwuere

Info

Publication number: DE2839311A1
Application number: DE19782839311
Authority: DE
Inventors: Shuichi Arimoto; Zeichi Henmi; Takafumi Kitano; Akira Kotaki
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1978-02-24
Filing date: 1978-09-09
Publication date: 1979-09-06
Also published as: FR2417983B1; US4215143A; GB2014850A; DE2839311C2; JPS54113443A; JPS5740809B2; FR2417983A1; GB2014850B

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff Inositolhexasulfat oder ein Salz davon enthält. Dieser Wirkstoff hat sich als sehr wirksam zur Bekämpfung von Geschwüren, von Übersäuerung und von ähnlichen Magenstörungen erwiesen. Die Untersuchung bei verschiedenen Arten experimenteller Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre bei Ratten hat ergeben, daß Inositolhexasulfat oder seine Salze eine ausgezeichnete Hemm- oder Heilwirkung bei Geschwüren aller Art hat, insbesondere bei Shay-Ge-

909836/0483

2639311

schwüren, Essigsäure-Geschwüren, Streß-Geschwüren, Cystamin-Zwölffingerdarm-Geschwüren und bei Aspirin-Geschwüren. Ferner haben die Versuche gezeigt, daß die Wirkstoffe die Menge der Magensaftsekretion, die Säure des Magensaftes und die Pepsinaktivität bei Ratten positiv beeinflussen und diese Wirkstoffe generell bei Übersäuerung und ähnlichen Magenstörungen heilsam sind.

Stand der Technik

Inositolhexasulfat ist eine wohl bekannte Verbindung und wird mei<dt hergestellt, indem Inositol und Schwefelsäure unter Abscheidung von Wasser kondensiert werden. Seine Alkalimetallsalze kann man erzeugen, in dem das Kondensationsprodukt tropfenweise einer wässrigen Lösung von wasserlöslichem Alkalimetallsalz (von geeigneten Halogenen, organischen Karboxylgruppen, Nitraten etc. von Alkalimetallen) zugegeben wird. Inositolhexasulfataluminiumsalz erhält man durch Vermischung einer Aluminiumchlorid-Lösung mit einer wässrigen Lösung des wie oben erzeugten Natriumsalzes, wobei anschließend eine wässrige Natriumhydroxidlösung zugefügt wird, bis die Mischung schwach sauer wird. Außerdem kann Inositolhexasulfatnatriumaluminiumsalz erzeugt werden, in dem eine wässrige Lösung des Natriumsalzes durch eine Austauschersäule durchgeleitet wird, die ein saueres iCationen-Ausstaucherharz enthält und daß man sodann die erhaltene wässrige Lösung von freiem Inositolhexasulfat mit einer wässrigen Natriumaluminat-Lösung vermischt.

Inositolhexasulfat und seinen Alkalimetallsalzen werden

909836/04 63

bis heute allenfalls gewisse biologische Effekte zugeschrieben; ihr Gebrauch in medikamentöser Form ist jedoch nie berichtet worden. Gleichermaßen nimmt man bei Inositolhexasulfat—Aluminium-und Natriumaluminiumsalzen an, daß sie gewisse biologische Wirkungen haben, wohingegen man bisher nichts über ihre pharma-, kologische Aktivität gewußt hat.

Andererseits ist es seit langem bekannt, daß die Sulfate der Zucker medizinische Wirkung haben, und zwar als Anti-Geschwürmittel= Es gab aber bisher keinerlie Veröffentlichungen über die Wirkung von Inositol und seine Verbindungen im Hinblick auf Geschwüre, insbesondere Magengeschwüre.

Beschreibung der Erfindung

Durch intensive Erforschung der pharmakologischen Wirkung von Inositolhexasulfat und seinen Salzen wurde gefunden, daß diese Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen gegen Geschwüre, gegen Obersäuerung und gegen Magenstörungen haben. Die Salze von Inositolhexasulfat, die im Sinne der vorliegenden Erfindung besonders geeignet sind, beinhalten die Alkalimetallsalze, die Alkalierdmetallsalze, Aluminiumsalz, Natriumaluminiumsalz und Ammoniumsalz.

Der Begriff "Inositolhexasulfatnatriumsalz" steht hier für die Formel

909836/0463

NaO-SO H H 0S0„Na

NaO₃SO \ f — OSO₃Na

- "Is-

Es enthält gewöhnlich 6 Moleküle Kristallwasser. Dieses Salz ist ein weißes Pulver, das keinen definierten Schmelzpunkt hat und in Wasser leichtlöslich, in organischen Lösungsmitteln wie reinem 'Äthanol, Benzen usw. sehr leicht löslich ist. Beim Trocknen bei 80° C während vier Stunden unter einem reduzierten Druck von 1 mmHg verliert es das Kristallwasser und ergibt das Anhydrid. Sein InfrarotSpektrum zeigt Absorptionsspitzen bei 2,86 u (OH Gruppen im Kristallwasser), bei 6,13 μ (C-H Verbindungen) und 8,00 u (Schwefelestergruppen).

Der Begriff "Inositolhexasulfatkaliumsalz" gilt für die Verbindung gemäß Formel (I), wobei Na ersetzt worden ist durch K. Die Verbindung enthält dabei üblicherweise ebenfalls 6 Moleküle Kristallwasser. Die Eigenschaften sind sehr ähnlich zu denen des Natriumsalzes.

Ein Beispiel für die Herstellung von Inositolhexasulfatnatriumsalz wird nachstehend angegeben. Das Kaliumsalz kann gleichermaßen hergestellt werden.

52ml einer 30 prozentigen rauchenden Schwefelsäure wurden 10g von trockenem Inositol nach und nach zugegeben, wobei durch äußere Kühlung die Temperatur unterhalb 70⁰C gehalten wurde. Nach dem das Inositol vollständig zugegeben war, wurde die Reaktionsmischung erhitzt und bei 70⁰C 3 Stunden lang gerührt und sodann wieder' abgekühlt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Kühlung einer Mischung zugegeben, die aus 25g Natriumchlorid, 100ml Wasser und 200g Eisbestand. Die sich ergebende Lösung wurde bei 0⁰C 1 Stunde lang gerührt und nach Zugabe von 352ml Methanol eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Die ausge-

909836/0463

Te.

fällten Kristalle wurden durch Filtration getrennt und bei 50⁰C 5 Stunden lang unter einem reduzierten Druck von 40mm Hg getrocknet, wobei sich 55,3g Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde in 387 ml destiliertem Wasser gelöst und die Lösung gefiltert, um etwaige Fremdstoffe zu entfernen. Dann wurden 387 ml Methanol nach und nach dem bei 60⁰C gehaltenen Filtrat zugeführt. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtern abgetrennt und bei 50⁰C 10 Stunden lang unter einem reduzierten Druck von 40mm Hg getrocknet, wobei sich 45,1g Rohprodukt ergaben. Die Ausbeute war 90 %. Die Elementaranalyse des Produktes ergab: C: 8,01 (8,00); H: 1,95 (2,01); S: 21,53 (21,36); Na: 15,27 (15,32). Die in Klammern angegebenen Werte sind die errechneten Werte für C_CE_C (OSO₀Na) ,· 6H₀O. Das

ob ο ο Z

Infrarotspektrum des Produktes zeigte Absorptionsspitzen bei 3450, 1630, 1240, 1115, 1065, 1045, 1015, 955, 940, 870, 830, 815, 785 und 680 cm"¹.

Der Begriff "Inositolhexasulfataluminiumsalz" steht für die chemische Verbindung

(OH)₀AlO₀SO H „ OSOoAl (OH)₀

H_x y—\' η ⁽ⁱⁱ⁾

(OH)₂A1O₃SO - S y. OSO₃Al(OH)₂'aAL(OH)

(OH)₂AlO₃SO _H / ^OSO₃Al (OH)₂

Wobei a eine Zahl von 0 bis 6 ist und üblicherweise

909836/0483

6 bis 12 Moleküle Kristallwasser enthalten sind. Dieses Salz ist ein weißes Pulver mit keinem definierten Schmelzpunkt. Es ist sehr leicht löslich in Lösungsmitteln wie Wasser, reines Äthanol, Benzen, etc. Wird es bei 80⁰C 4 Stunden lang unter einem reduzierten Druck von 1mm Hg getrocknet, so verliert es sein Kristallwasser' und ergibt das Anhydrid. Sein Infrarotspektrum zeigt Absorptionsspitzen bei 2,86 u (OH Gruppen im Kristallwasser) , bei 6,13" μ (C-H Verbindungen) und 8,00 μ (Schwefelestergruppen).

Ein Beispiel für die Herstellung von Inositolhexasulfataluminiumsalz wird nachstehend angegeben.

Eine Lösung von 10g Inositolhexasulfatnatriumhexahydrat in 200ml Wasser wird mit einer Lösung von 16g Aluminiumchloridhexahydrat in 100ml Wasser vermischt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, in dem eine wässrige 1n Lösung von Natriumhydroxid zugegeben wird. Die sich hieraus ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtern getrennt, mit 400ml Wasser und danach mit 400ml Methanol gewaschen und danach getrocknet,, wobei sich eine Ausbeute von 9,3g Inositolhexasulfataluminiumsalz ergab. Die Ausbeute betrag 52,6 %. Das Produkt schmelzte nicht unterhalb von 230⁰C. Die Elementaranalyse des Produktes ergab: C: 4,84 (5,00); H:3,10 (2,95); S: 13,20 (13,35); Al: 18,55 (18,73). Die in Klammern stehenden Werte sind die errechneten für CgHg(OSO₃Al(OH)₂)₆'4Al(OH)₃*6H₂O. Der Aluminiumgehalt wurde durch ein Atomabsorptionsspektroskop bestimmt.

909836/0463

Der Begriff "Inositolhexasulfatnatriumaluminiumsalz" gilt für Verbindungen mit der Formel (II), wobei 1 bis 5 der sechs -SOS-Al(OH)- Gruppen ersetzt sind durch die entsprechende Anzahl von -OSO₃Na Gruppen, so daß sich die Formel ergibt

0,H,(OSO^Na) (OSO^Al(OH)„) *aAl(OH), (HI) boje ο Za j

wobei a dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (II), c und d jeweils eine Zahl zwischen 1 und 5 ist, mit der Summe (c+d) gleich 6 und wobei gewöhnlich 6 bis 12 Moleküle Kristallwasser enthalten sind. Dieses Salz ist ebenfalls weißes Pulver, das keinen definierten Schmelzpunkt hat und in Wasser teilweise, in organischen Lösungsmitteln wie reinem Äthanol, Benzen etc. sehr leichtlöslich ist. Wie das Aluminiumsalz verliert es das Kristallwasser beim Trocknen auf 8O⁰C unter reduziertem Druck. Die charakteristischen Absorptionsspitzen im Infrarotspektrum liegen im wesentlichen bei denselben Wellenlängen wie beim Aluminiumsalz.

Ein Beispiel zur Herstellung von Inositolhexasulfatnatriumaluminiumsalz wird nachfolgend beschrieben.

Eine Säule mit sauerem Cationenaustauscherharz wurde vorbereitet durch Einfüllen von 45 ml Amberlit IR-120B (hergestellt und verkauft von Rohm & Haas Co.) in ein Glasrohr, durch welches 180ml einer 10 prozentigen Salzsäure mit einer Durchströmgeschwindigkeit von. 0,2 bis 0,3 ml/sec durchgeleitet wurden. Danach wurde die Säule mit etwa 300 ml Wasser ausgewaschen, bis der Beilsteintest für das Waschen negativ wurde. Sodann wurde eine Lösung von 9g Inositolhexasulfatnatriumsalzhexahydrat in 180 ml Wasser durch die Säule hindurch geleitet, und zwar mit einer Geschwindigkeit von

909836/0463

0,2 bis 0,3 ml/sec. Die Lösung wurde dann mit 80 ml Wasser vermengt und mit einer Lösung von 2,46g Natriumaluminat in 10 ml vermischt. Die so entstandene Lösung war neutral. Diese Lösung wurde in einem ölbad bei etwa. 40⁰C gehalten und unter einem reduzierten Druck von 15 bis 17 mm Hg gekocht und bei 50⁰C 10 Stunden lang unter einem reduzierten Druck von 40 mm Hg getrocknet. Der erhaltene Feststoff ergab 9,1 g eines farblosen Pulverproduktes. Die Ausbeute war 89,7 %. Die Elementaranalyse des Produktes ergab: C:6,96 (7,10); H: 2,47 (2,39); S: 18,63 (18,96); Al: 7,76 (7,98); Na: 6,94 (6,80). Die Werte in Klammern sind diejenigen die für CgH₅(OSO₃Al(OH)₂)₃»(OSO₃Na)₃·6Η₂Ο berechnet worden sind. Der Aluminiumanteil wurde durch ein Atomabsorptionsspektroskop bestimmt.

Die Wirksamkeit dieser Verbindungen gegen Geschwüre, Übersäuerungen und Magenstörungen wurde zusammen mit der akuten Giftigkeit durch eine Reihe von Experimenten überprüft. Das in diesen Experimenten verwendete Inositolhexasulfataluminiumsalz war die Verbindung gemäß der Formel (II) mit a=4 und mit 6 Molekülen Kristallwasser; das Inositolhexasulfatnatriumaluminiumsalz war die Verbindung gemäß der Formel (III) mit a=0, c=3, d=3 und mit 6 Molekülen Kristallwasser. Die verwendeten Inositolhexasulfatnatriumund-kaliumsalze enthielten jeweils 6 Moleküle Kristallwasser.

1. Antigeschwürwirksamkeit

Die Antigeschwürwirksamkeit von vier erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Hinblick auf verschiedene Typen experimenteller Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

909836/0463

Die üntersuchuungsmethode für jede Geschwulstart ist nachstehend erläutert.

i) Shay-Geschwüre

Männliche Ratten der Wistar-Rasse mit einem $lter von 7 oder 8 Wochen wurden in Gruppen zu jeweils zehn verwendet. Nach einer Fastenzeit von 48 Stunden wurde der Pförtnerteil des Magens unter Ätherbetäubung abgebunden. Unmittelbar nach der Operation wurde eine bestimmte Menge der zu untersuchenden Verbindung oral jedem Tier der einen Gruppe eingegeben. Nach 12 Stunden wurde die Größe des Geschwüres im vorderen Magenteil bestimmt und inform eines Geschwur-Index (U.I.) angegeben. Zur Kontrolle wurden andere Ratten in gleicher Weise behandelt, mit der Ausnahme, daß sie nicht die zu testenden Wirkstoffe erhielten. Die Ergebnisse in Tabelle 1 sind ausgedrückt in Prozentsätzen für die Hemmung relativ zu den Geschwürgroßen, die sich in der Kontrollgruppe ergaben.

ii) Streß-Geschwüre

Männliche Ratten der Wistar-Rasse, 8 Wochen alt, wurden in Zehnergruppen verwendet. Jedes Tier wurde in einem Streß-Käfig, wie er von Takagi und anderen entwickelt worden ist, fixiert und 16 Stunden lang in Wasser mit 23 ⁰C angetaucht, und zwar bis unter den Hals, so daß sie einer erheblichen Streßbelastung unterliegen. Danach wurde der Magen operativ entfernt. Die Länge des Geschwüres im Drüsenteils des Magens wurde ausgemessen und inform eines Geschwür-Index (ü.I.) angegeben. Bei der Hälfte der Tiere wurde eine bestimmte Menge des zu

909836/0463

überprüfenden Wirkstoffes o.ral eingeführt, kurz bevor die Tiere dem Streß ausgesetzt wurden. Diese Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der Hemmung
relativ zu den U.I. Werten der Kontrollgruppe, die
keine Wirkstoffe erhielten.

iii) Aspirin-Geschwüre

Männliche Ratten der Donryu-Rasse, 10 oder 11 Wochen alt, wurden in Zehnergruppen verwendet. Nach einer
Fastenzeit von 24 Stunden wurde eine bestimmte Menge des zu untersuchenden Wirkstoffes jedem Tier der einen Gruppe ©.ral zugegeben. 10 Minuten später wurde beiden Gruppen Aspirin oral zugeführt und zwar in einer Dosis von 250 mg/Kg. Nach 6 Stunden wurde die Größe des im Drüsenbereich des Magens gebildeten Geschwüres durch visuelle Untersuchung ermittelt und als Geschwür-Index (U.I.) angegeben. Die Ergebnisse sind außerdem wieder als Prozentsatz der Hemmung angegeben relativ zu den U.I. Werten der Kontrollgruppe, die keine Wirkstoffe erhalten hat.

iv) Cystamin-Zwölffingerdarmgeschwüre

Männliche Ratten der Donryu Rasse, 10 oder 11 Wochen alt, wurden in Zehnergruppen verwendet. Nach einer
Fastenzeit von 24 Stunden wurde eine bestimmte Menge des zu untersuchenden Wirkstoffes jedem Tier der einen Gruppe oral eingegeben. 30 Minuten später wurde Cystaminhydrochlorid oral in einer Dosis von 400 mg/Kg zugegeben. Nach 18 Stunden wurde das Produkt aus dem maximalen und dem minimalen Durchmesser des entstandenen Geschwüres im Zwölffingerdarm bestimmt und als Geschwür-Index
(U.I.) angegeben. Die Ergebnisse wurden auch als Prozent-

909836/0463

satz der Hemmung relativ zu den U.I. Werten der Kontiollgruppe, die keine Wirkstoffe erhielten, angegeben.

v) Essigsäure-Geschwüre

Männliche Ratten der Wistar Rasse, 6 Wochen alt, wurden wiederum in Zehnergruppen verwendet. Unter einer Äthernarkose wurde jedem Tier ein Röhrchen aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser von 5mm in die Vorderwand des Magens eingepflanzt. In dieses Röhrchen wurde 100 prozentige Essigsäure gegossen. Nach 30 Sekunden wurde die Essigsäure wieder entfernt und das Abdomen verschlossen. Beginnend mit dem 7. Tag nach der Operation wurde eine gewisse Menge des zu untersuchenden Wirkstoffes zweimal täglich jedem Tier der einen Gruppe zugegeben, und zwar während einer Periode von 7 Tagen. Danach wurde das Heilungsausmaß des entstandenen Geschwüres visuell untersucht und als Geschwür-Index (U.I.) festgehalten. Die Ergebnisse wurden auch als Prozentsatz bezogen auf die U.I. Werte der anderen Kontrol!gruppe, die keine Wirkstoffe erhielt, angegeben.

909836/0463

Tabelle 1 Hemm- oder Heilwirkung mehrer erfindungsge-

mäßer Wirkstoffe bei verschiedenen experimentell erzeugten Geschwürarten

O CO OO CO CT)

Ge schwurart	Natriumsalz (mg/kg, p.o.)	250	500	Kaliumsalz (mg/kg, p.o.)	250	Aluminiumsalz (mg/kg, p.oj	250	Natriumaluminiumsalz (mg/kg, p.o.)	250
Shay's Geschwür Streß-Geschwür Aspirin-Geschwür	50 100	77 27 48	50	100	80 25 40	100	86 32 56	100	90 30 49
Cystamin-Zwölf- fingerdarmgeschwür	74 92 11 44	46	77	85 46		84 52	38	87 42
Essigsäure-Ge schwür	37	16	38		22	43	32		28
29		28	28	23

Bemerkungen: 1) "p.o." steht für "oral".

2) Die Ergebnisse der ersten vier Geschwürarten sind angegeben in Prozentsätzen für die Hemmung, während die Ergebnisse des Essigsäure-Geschwürs angegeben sind in Prozentsätzen der Heilung; in allen Fällen bedeuten große Werte ein günstiges Verhalten.

CO CO CD CO

2. Einfluß auf die Magensaftsektretion, auf die Magensaftsäure und die Pepsinaktivität

Männliche Ratten der Donryu-Rasse, 11 Wochen alt, wurden in Zehnergruppen verwendet. Nach einer Fastenzeit von 24 Stunden, wurde der Pförtnerteil des Magens abgebunden. 4 Stunden später wurde der Magensaft gesammelt und sein Volumen gemessen. Danach wurde seine Säure bestimmt durch Titration einer passenden Menge Magensaft mit 0,05n Natriumhydroxid. Ferner wurde die Aktivität des Pepsin nach der Anson-Methode bestimmt. Eine definierte Menge (250 mg/kg) des zu testenden Wirkstoffes wurde sofort nach dem Abbinden des Magenpförtners der einen Gruppe der Tiere oral eingegeben. Die Ergebnisse stehen in Tabelle 2.

909836/0463

Tabelle 2 Hemmwirkung mehrerer erfindungsgemäßer Wirkstoffe auf die Magensaftsekretion, die Magensaftsäure und die Papsinaktivität

Testobjekt	Kontrollgruppe (Lösungsmittel allein, p.o.)	Natrium Salz-be- handelte Gruppe (250mg/kg,p.o.)	Kaliumsalz-behan- delte Gruppe (250mgAg/P.o.)	Aluminiumsalz- behandelte Gruppe (25/mg/kg,p.o.)	Natriumaluminiumsalz- behandelte Gruppe (250mg/kg,p.o.)
Menge der Magensaft sekretion (ml)	4.9 + 0.4	3.3 + 0.4*	3.5 + 0.4*	3.6 + 0.4*	3.6 + 0.4*
Säure des Magen saftes (iriEq/1)	92.5 + 3.7	58.4 + 11.7*'	60.2 + 11.8*	57.8 + 12.9*	61.1 + 11.4*
Pepsinaktivität (mg/ml)	7.4 + 0.5	5.0 + 0.4**	5.2 + 0.4**	4.8 + 0.4**	5.1 + 0.5**

$emerkungen: 1) "p.o." steht für "oral"

2) * Die Differenz zwischen der behandelten und der Kontrollgruppe war bedeutsam beim 5 % Niveau beim T-test.

** Die Biffert-nz zwischen der behandelten und der Kontrollgruppe war von Bedeutung beim 1 % Niveau beim T-test.

CD CO CO CO

3. Akute Giftigkeit

Männliche und weibliche Mäuse der dd Y-Rasse, 4 Wochen alt, und männliche sowie weibliche Ratten der Wistar-Rasse, 7 Wochen alt, wurden in Zehnergruppen verwendet. Sie wurden zunächst 1 Woche lang aufgezogen. Danach wurden drei Wirkstoffe zum Test in physiologischer Salzlösung aufgelöst und oral oder subcutan den Tieren eingegeben, bei oraler Eingabe wurden die höchst möglichen Dosen von 0,2 ml/ 10g für Mäuse und von 2 ml/100g für Ratten benützt, was jeweils entspricht 5000 mg/kg. Bei subcutaner Eingabe wurden die Dosen auf die Hälfte reduziert. Nach der Wirkstoffeingabe wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet, um die Entwicklung von Annormalitäten festzustellen. Diejenigen Tiere, die während dieser Beobachtungszeit starben, wurden nachträglich untersucht. Die Ergebnisse stehen in Tabelle 3. Die LD Werte der Natrium, Aluminium und Natriumaluminiumsalze ware nahezu alle gleich untereinander.

Tabelle 3 Akute Giftigkeit mehrer erfindungsgemäßer Wirkstoffe bei Mäusen und Ratten

;Tierart	LD₅₀ Werte (mg/kg) für Natriumalvminiunsalze	Natrium-, Aluminium-und
Mäuse	Subcutan	Oral
Ratten	> 2,500	>5,000
> 2,500	>5,000

909836/0463

Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform

Wie die vorbeschriebenen Experimente zeigen, weisen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ausgezeichnete Antigeschwiirwxrkungen auf und sind somit von hohem Nutzen auf dem Gebiet der Pharmazie. Bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit Magengeschwüren werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 500 bis 3000 mg verabreicht,abhängig von der Dosierungsform und von der Art der Aufteilung.

Wie bei anderen Magen- und Darmpräparaten können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Form für die orale Anwendung gebracht werden, und zwar durch an sich bekannte Verfahren. Sie können beispielsweise in die Verabreichungsform von Tabletten, Kapseln, Körnchen, Trockensirupe, Lösungen und dergleichen gebracht werden, je nach den Symptomen des Patienten und je nach anderen Paktoren.

Zur Tablettenherstellung, die eine übliche Form für die orale Verabreichung darstellt, wird Inositolhexasulfat oder ein Salz davon mit einem anderen Stoff zur oralen Einnahme vermischt, wobei dieser Stoff ein oder mehrere Verdünnungsmittel enthält, beispielsweise Laktose, Stärke, kristalline Zellulose, Kalziumphosphat, Kalziumcarboxymethylzellulose usw. Dabei werden 10 Gewichtsteile des Wirkstoffes mit einem bis 10 Gewichtsteilen des Aufnahmestoffes vermischt. Bei Bedarf kann ein Bindemittel wie Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylzellulose usw. in Form einer Lösung zugegeben werden. Die sich ergebende Mischung kann durch bekannte Verfahren granuliert

909836/0463

werden und nach Zugabe eines Schmiermittels, etwa
Kalziumstearat, Talk, Kieselsäureanhydrxd usw. zu
Tabletten geformt werden. Die Tabletten können außerdem noch mit einem Zuckerüberzug oder einem Filmüberzug versehen werden.

Für die Herstellung von Körnchengranulat wird Inositolhexasulfat oder ein Salz davon mit einem anderen Stoff vermischt, der einen oder mehrere Vertreter der oben aufgezählten Verdünnungsstoffe, Zucker, Mannit usw. enthält, und zwar in einem Verhältnis von 10 Gewichtsteilen aktivem Wirkstoff mit einem bis 10 Gewichtsteilen des anderen Stoffes. Dann wird ein Bindemittel wie oben beschrieben in Form einer Lösung zugegeben und die sich ergebende Mischung wird auf dem üblichen Wege granuliert und getrocknet.

Zwei typische Rezepte für die Herstellung von Tabletten und Granulat sind nachstehend angegeben.

1) Jede Tablette (280 mg) enthält:

Aktiven Wirkstoff 250 mg

Kornstärke 25 mg

Hydroxypropylzellulose 2 mg

Kalziumstearat 3 mg

2) Jedes Gramm in der Körnchenform enthält:
Aktiver Wirkstoff 900 mg Kornstärke 50 mg Kristalline Zellulose 4 0 mg Hydroxypropylzellulose 10 mg

Im Hinblick auf die Indikation des erfindungsgemäßen

909836/0463

Präparates für den Magen- und Darmtrakt können die oralen Verabreichungsformen zweckmäßig mit anderen aktiven Wirkstoffen kombiniert werden. Praktisch
können sie dauerhaft mit anderen Wirkstoffen für
den Magen- und Darmtrakt kombiniert werden, insbesondere mit säurewidrigen Stoffen wie getrocknetem Aluminiumhydroxidgel, Magnesiumaluminatmetasilikat, Magnesiumsilikat und ähnlichen Stoffen.

909836/0463

Claims

Patentanwälte Dipl.-lng. R. Lemcke Dt-Ing. H.-J. Brommer 28393m 75 Karlsruhe 1 Amalienstraßa 23 Postfach 40 26 Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Antigeschwürpräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es Inositolhexasulfat oder ein Salz davon als aktiven Wirkstoff enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Alkalimetallsalz von Inositolhexasulfat
als aktiven Wirkstoff enthält.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Inositolhexasulfatnatriumsalz als Wirkstoff dient.

4. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Inositolhexasulfatkaliumsalz als Wirkstoff
fungiert.

5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Inositolhexasulfataluminiumsalz als Wirkstoff
fungiert.

6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Inositolhexasulfatnatriumaluminiumsalz als Wirkstoff fungiert.

909836/0463

ORIGINAL INSPECTED