DE2837161A1

DE2837161A1 - Neue benzimidazole und deren verwendung

Info

Publication number: DE2837161A1
Application number: DE19782837161
Authority: DE
Inventors: Volkhard Dipl Chem Dr Austel; Willi Dr Diederen; Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein; Walter Dr Haarmann; Joachim Dipl Chem Dr Heider
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1978-08-25
Filing date: 1978-08-25
Publication date: 1980-03-06
Also published as: ZA794472B; JPS5533479A; JPS6324996B2

Description

Beschreibung:
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Benzimidazole der allgemeinen Formel deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere cardiovasculäre Wirkungen, nämlich cardiotonische, blutdrucksenkende und/ oder antithrombotische.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituinerte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind hierbei diejenigen, in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, tert.Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe wie die Hydroxy-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Mercapto-, Methylmercapto-, Athylmercapto-, Propylmercapto-, Hexylmercapto- oder Isopropylmercaptogruppe, eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Mercapto- und/oder Methylmercaptogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wie die Fluorphenyl-, Difluorphenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl -, Bromphenyl-, Dibromphenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, t-5ercaptophenyl-, Dimercaptophenyl-, Methylmercaptophenyl-, Dimethylmercaptophenyl-, Fluor-hydroxyphenyl-, Fluor-methoxyphenyl-, Fluor-mercaptophenyl-, Fluor-methylmercaptophenyl-, Chlor-hydroxyphenyl-, Chlormethoxyphenyl-, Chlor-mercaptophenyl-, Chlor-methylmercaptophenyl-, Brom-hydroxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Brommercaptophenyl-, Brom-methulmercaptophenyl-, Hydroxy-methoxyphenyl-, Hydroxy-mercaptophenyl-, Hydroxy-methylmercaptophenyl-, Methoxy-mercaptophenyl- oder Methoxy-methylmercaptophenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder tert.Butylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Hexylmercapto-, Trifluormethyl-, 2-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4- Methylmercaptophenyl-, 2-Methylmercaptophenyl-, 2,4-Dimethylmercaptophenyl-, 2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl-, 2-Methoxy-5-mercaptophenyl-, 4-tert.Butylphenyl- oder 2-Methylmercapto-4-methoxy-phenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppe und R3 die Methylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Desweiteren können die neuen Benzimidazole der vorliegenden Anmeldung in ihren 1 H bzw. 3 H Tautomeren und aufgrund ihres optisch aktiven Kohlenstoffatoms in 5-Stellung des Pyridazinringes, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, in Form ihres Racemates oder ihrer optisch aktiven Antipoden auftreten.
Erfindungsgemäß lassen sich die neuen Benzimidazole, deren Racemate und optisch aktive Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, nach folgenden Verfahren herstellen: a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel in der A, B, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste X oder Y ein Wasserstoffatom und der andere der Reste X oder Y eine Gruppe der Formel darstellt, in der Z1 und Z2 die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2 zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R4 die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellen, oder deren Alkalisalze, wenn R4 die Mercaptogruppe darstellt.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Chlorbenzol, Glycol, Dimethylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungsmittels, z.B. in R1CN, (R1CO)20, R1COOH, R1CSOH oder R1CSSH und deren Estern, Amiden oder Halogeniden, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Eisessig, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-äthylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder ohne Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß ein entsprechendes 6-(Acylamino-nitro-phenyl)-pyridazin-3-on durch Reduktion, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, durch Reduktion mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink oder durch Reduktion mit Metallsalzen wie Eisen-(II)-sulfat, Zinn-(II)chlorid oder Chrom-(II)-chlorid, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt wird, welche gegebenenfalls im gleichen Reaktionsgemisch erforderlichenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder einer Carbonsäure der Formel R1COOH, oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid oder in Gegenwart einer Base wie Kalium-äthylat gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol bei Temperaturen zwischen O und 2500C, cyclisiert wird.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Mercaptogruppe darstellt, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II in situ durch Umsetzung einer entsprechenden 7,8-Diaminoverbindung mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholats, z.B. in Gegenwart von Kalium-äthylat, in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Äthanol hergestellt wird. Die anschließende Cyclisierung erfolgt durch einfaches Erhitzen des Reaktionsgemisches, vorzugsweise durch Erhitzen auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
b) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, B, R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, oder deren Ester, Amide oder Halogenide mit Hydrazin.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem" ttberschuß-von Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Eine gemäß den Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, kann anschließend gewünschtenfalls durch Dehydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B zusammen eine weitere Bindung darstellen, übergeführt werden und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxy- und/oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Alkoxy-, Alkylmercapto- und/oder Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkylmercaptogruppe darstellt, mittels Oxidation und anschließende hydrolytische Abspaltung der gebildeten Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfonylgruppe in eine entsprechende Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Dehydrierung wird mit einem Dehydrierungsmittel wie Brom, Phosphorpentachlorid, 3-Nitro-benzolsulfonsaurem Natrium, Chromtrioxid, N-Bromsuccinimid, Wasserstoffperoxid oder Natriumnitrit in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Propionsäure, Wasser/Eisessig oder Nitrobenzol bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 800C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, Trialkyloxonium-tetrafluorborat oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Äthylbromid oder Diazomethan, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Diäthyläther oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumkarbonat bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung aufgetrennt werden. Die Racematspaltung wird zweckmäßigerweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Camphersäure oder Camphersulfonsäure durchgeführt.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe BE-PS 830 030). So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel mit Malonester. Die so erhaltene Verbindung wird anschließend verseift, decarboxyliert, nitriert, das Chloratom durch eine entsprechende Aminogruppe ersetzt, acyliert, die Nitrogruppe reduziert und zu dem gewünschten Benzimidazol cyclisiert.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung unterscheiden sich von denjenigen der Belgischen Patentschrift 830 030 durch den Alkylsubstituenten R3 in 5-Stellung des Pyridazinringes, außerdem weisen die neuen Benzimidazole überraschenderweise eine größere Wirkungsstärke und/oder bessere orale Resorption auf.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung weisen somit, wie bereits eingangs erwähnt ist, bei einer guten oralen Resorption überlegene pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere cardiovasculäre Wirkungen, nämlich cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder antithrombotische.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, B = 2-Methyl-5 (6) - (5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol, C = 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, D = 5(6) - (5-Methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol, E = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, F = 2-t2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, G = 2-Methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, H = 2-(4-MethOxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und I = 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397, (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St. Louis/USA, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der optimal density" (O.D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Tabelle 1

Verbindung EC50 in pMol/l

A 0,01

B 34

C 0,1

D 0,12

2. Bestimmung der blutdrucksenkenden und positiv inotropen Wirkung an der narkotisierten Katze: Die Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, die mit Pentobarbital-Na (40 mg/kg i.p.) narkotisiert waren. Die Tiere atmeten spontan. Der arterielle Blutdruck wurde in der Aorta abdominalis mit einem Statham-Druckwandler (P 23 Dc) gemessen. Für die Erfassung der positiv inotropen Wirkung wurde mit einem Kathetertipmanometer (Millar PC-350 A) der Druck in der linken Herzkammer gemessen. Daraus wurde der Kontraktilitätsparameter dp/dtmaX mittels eines Analogdifferenzierers gewonnen.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden in eine Vena femoralis injiziert. Als Lösungsmittel diente physiologische Kochsalz-Lösung oder Polydiol 200. Jede Substanz wurde an 3 Katzen geprüft, Dosis 2 mg/kg i.v.

Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus jeweils 3 Versuchen:

Substanz Blutdrucksenkung Zunahme von

in mm Hg dp/dt in %

max

A - 61/53 + 67

B O + 31

C - 36/35 + 49

D - 57/71 + 97

E - 60/53 + 132

F - 66/65 + 66

G - 35/40 + 7

H - 22/22 + 133

- - 10/20 + 134

3. Akute Toxizität Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäusen nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage): Tabelle III

Substanz akute Toxizität mg/kg p.o.

A > 600 (1 von 3 Tieren gestorben)

C >450 (0 von 6 Tieren gestorben)

E >600 (0 von 6 Tieren gestorben)

H N 600 (3 von 6 Tieren gestorben)

I > 600 (0 von 6 Tieren gestorben)

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren optisch aktive Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung der chronischen Herz in suffizienz oder der Angina Pectoris und/oder zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlußkrankheiten.

Hierzu lassen sich die neuen Benzimidazole gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Ampullen oder Tropfen einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt hierbei 1-4 x täglich 25-200 mg, vorzugsweise jedoch 50-150 mg.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substitionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 3-/3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-benzoyl/-buttersäuremethylester 10 g 3-(3-Nitro-4-amino-benzoyl)-buttersäuremethylester werden mit 10,2 g 4-Anissäurechlorid in 100 ml Chlorbenzol bis zur vollständigen Umsetzung des 3-(3-Nitro-4-amino-benzoyl)-buttersäuremethylesters zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle verrührt, filtriert und das Filtrat mit Cyclohexan versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Cyclohexan und Petroläther gewaschen.
Ausbeute: 10,7 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: 107 - 117°C.
b) 5-Methyl-6-/3-nitro-4- (4-methoxy-benzoylamino) -phenyl7-3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-pyridazin 20 ml 80%iges Hydrazinhydrat werden unter Rühren und Eiskühlung zu 150 ml Eisessig getropft. Nach dem Abkühlen werden 10,7 g 3-/3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-benzoyl/-buttersäuremethylester zugegeben und die Mischung 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ml Eiswasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen.
Ausbeute: 9,8 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2190C c) 5-Methyl-6-L3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyly-3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-pyridazin 9,8 g 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phe nyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in 1000 ml Äthanol gelöst und 23 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 at Druck in Gegenwart von 1 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und ohne Trennung vom Katalysator in der nächsten Stufe verwendet. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion des Produktes gewonnen werden.
Ausbeute: 8,5 g (94,4 % der Theorie).
d) 2-(4-MethOxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hvdrochlorid Das unter c) erhaltene Produkt wird in 100 ml Eisessig 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und noch heiß durch eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird mit 100 g Eis versetzt, der sich bildende orangegelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit verdünnter Essigsäure.- gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird, nachdem es kristallisiert ist, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Äthanol = 50:1 und 25:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 4,45 g (49,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 311 0C (Zersetzung).
Beispiel 2 2-(4-MethOxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hvdrochlorid a) 2-(4-MethOxy-phenyl)-5(6)-(1-oxo-2-methyl-3-methoxyCarbonyl-1 -propyl) -benzimidazol-hydrochlorid 9,2 g 5-Methyl-6-/3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl5-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 3 ml Eisessig 2,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 at Druck in Gegenwart von 2 g lO%iger Palladium-Kohle hydriert. In das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden Salzsäuregas unter Rückflußkochen eingeleitet. Danach wird mit Äther versetzt, abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 4,5 g (50,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C.
b) 2-(4-MethOxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 1 ml 80%iges Hydrazinhydrat wird in 1C ml Eisessig gelöst und nach dem bkühlen 0,43 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(1-oXo-2-methyl-3-methoxycarbonyl-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid zugegeben, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 0,3 g (70,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 314°C (Zersetzung).
Beispiel 3 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2E1-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 29 g 5-Methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in einem Gemisch aus 1200 ml Methanol und 100 ml Eisessig bei Raumtemperatur 2,5 Stunden mit Wasserstoff von 5 at Druck in Gegenwart von 5 g 10%der Palladium-Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Eisessig gelöst und 40 Minuten auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 1 Eis gegossen und unter Kühlung durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak auf pH 8 gebracht. Die ausgefallene freie Base überführt man schließlich durch Lösen in Methanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid.
Ausbeute: 19,7 g (70,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 3080C.
Beispiel 4 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 8 g 2-Methyl-5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden in 250 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren bei 700C tropfenweise mit einer Lösung von 3 ml Brom in 30 ml Eisessig versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1 Stunde bei 700C gehalten, abgekühlt und das ausgefallene ölige Produkt durch Zugabe von 20 ml Wasser und kurzes Erwärmen kristallisiert. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit konzentriertem Ammoniak verrieben, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C.
Beispiel 5 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 4 aus 0,74 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid und 0,33 ml Brom. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50:1) gereinigt.
Ausbeute: 0,35 g (52,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C.
Beispiel 6 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid a) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(1-oxo-2-methyl-3-äthoxyearbonyl-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2a) aus 12,2 g 5-Methyl-6-t3-nitro-4- (2, 4-dimethoxy-benzoylamino) -pheny-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin. Der Imidazolring wird mit äthanolischer Salzsäure geschlossen. Das Produkt wird nur grob gereinigt und in dieser Form weiter verarbeitet.
Ausbeute: 4 g (31,2 % der Theorie).
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2b aus dem unter 6a gewonnenen Produkt.
Ausbeute: 0,78 g (21,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 266 0C.
Beispiel 7 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 1,5 g 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(1-oXo-2-methyl-3-methoxycarbonyl-1-propyl)-benzimidazolhydrochlorid.
Ausbeute: 0,24 g (16,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 340°C (Zersetzung).
Beispiel 8 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihyaro-2H-6-pyridaz inyl) -benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 21,5 g 5-Methyl-6-fl2-amino-4-(4-methyl-benzoylamino)-phenyl2-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin (Eine chromatographische Reinigung ist nicht erforderlich).
Ausbeute: 18,8 g (82,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 3400C (Zersetzung) Beispiel 9 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2,3 g 5-Methyl-6-(3-nitro-4-cyclopropylcarbonylamino-phenyl) -3-oxo-4, 5dihydro-2H-pyridazin.
Ausbeute: 1,35 g (61,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 235 - 237°C (Zersetzung).
Beispiel 10 1,2-Dimethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-acetyl-methylamino-phenyl)-3-oXo-4,5-dihydro-2H-pyridazin 0,65 g 5-tlethyl- 6- ( 3-nitro-4-acetyl-methylamino-phenyl ) -3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml 80%igem Hydrazinhydrat und 0,5 g Raney-Nickel versetzt und 10 Minuten auf 300C erwärmt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit Eisessig versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird direkt weiter verwendet.
b) 1,2-Dimethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel ld aus dem unter 10a gewonnenen Produkt.
Ausbeute: 0,15 g (27,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 2500C.
Beispiel 11 2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid 3,2 g 5-Methyl-6-/3-amino-4-(2-fluor-benzoylamino)-phenyl/-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in 150 ml Isopropanol suspendiert und in die Mischung unter Rückflußkochen 2 Stunden Salzsäuregas eingeleitet. Danach wird eingeengt und der Rückstand durch Verreiben mit Äther kristallisiert.
Ausbeute: 1,35 g (40 z der Theorie), Schmelzpunkt: 29500.
Beispiel 12 2-Phenyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 2,0 g 5-Methyl-6-(3-amino-4-benzoylamino-phenyl) -3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-pyridazin.
Ausbeute: 0,85 g (40,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 3350C Beispiel 13 2-Isopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 6,2 g 5-Methyl-6-(3-amino-4-isobutyrylamino-phenyl) -3-oxo-4, 5-dihydro-2H-pyridazin.
Ausbeute: 4,7 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: 270 - 2720C.
Beispiel 14 2-n-Pentyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 1,8 g 5-Methyl-6-(3-amino-4-caproylamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Ausbeute: 0,8 g (41,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2440C.
Beispiel 15 2-(4-Chlor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 2b aus 1,45 g 2-(4-Chlor-phenyl)-5(6) - (1 -oxo-2-methyl-3-methoxycarbonyl-1 -propyl) -benzimidazolhydrochlorid.
Ausbeute: 0,32 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 780C.
Beispiel 16 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol 11 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden mit 70 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne gebracht, mit Eiswasser versetzt und ammoniakalisch gestellt. Die Mischung wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen eingedampft und der Rückstand aus 50%igem Äthanol unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 6,4 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 278 - 2800C.
Beispiel 17 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 4 aus 6 g 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol.
Ausbeute: 0,8 g (13,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C (aus Äthanol) Beispiel 18 5(6)-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 16 aus 2,0 g 5-Methyl-6-(3,4-diaminophenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2P.-pyridazin und Ameisensäure.
Das Hydrochlorid wird aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 0,6 g (28,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 300°C (Zersetzung).
Beispiel 19 2-Mercapto-5 (6)- (5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol 5,2 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung aus 50 ml Äthanol und 6,6 mol Wasser gelöst, dann 3,84 g Schwefelkohlenstoff und 11,0 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin zugefügt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Eisessig neutralisiert und das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 10,6 g Rohprodukt (94,3 % der Theorie), Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol = 9:1).
Schmelzpunkt: über 3000C.
Beispiel 20 2-Methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 6,0 g des unter Beispiel 19 hergestellten Rohproduktes werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend 3,3 g Methyljodid und 1,4 g Natriumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 500C gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 1,5 g (23,8 t der Theorie), Schmelzpunkt: 268°C (Zersetzung).
Beispiel 21 2-CycloheXyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1c und 1d aus 9,7 g 5-Methyl-6-(3-nitro-4-cyclohexylcarbonylamino-phenyl) -3-oxo-4, 5-dihydro-2H-pyridazin. Das Hydrochlorid wird aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,3 g (24,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 315 - 3200C Beispiel 22 2-(4-tert.Butyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid-hydrat a) 5-Methyl-6-/3-amino-4-(4-tert.butyl-benzoyl-amino)-phenyl/-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin Hergestellt analog Beispiel 1c aus 12,6 g 5-Methyl-6-/3-nitro -4- (4-tert .butyl-benzoyl-amino) -phenyl7-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-pyridazin. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt mit Wasser gefällt.
Ausbeute: 9,9 g (84,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 215 - 2170C b) 2-(4-tert.Butyl-phenyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid-hvdrat Hergestellt analog Beispiel 1d aus dem unter a) erhaltenen Produkt.
Ausbeute: 7,9 g (73 % der Theorie) Schmelzpunkt: 294 - 298 0C.
Beispiel 23 2-(2-Pentyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 5-Methyl-6-t3-amino-4- (2-methyl-valeryl-alr.ino)-phenyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin Hergestellt analog Beispiel 22a) aus 12,5 g 5-Methyl-6-t3-nitro-4- (2-methyl-valeryl-amino) pheny-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-pyridazin. Nach dem Versetzen mit Wasser wird das Produkt mit Essigester extrahiert.
Ausbeute: 4,2 g (36,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 179 - 1810C.
b) 2-(2-Pentyl)-5 (6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl-benzimidazol) -hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel ld aus dem unter a) erhaltenen Produkt.
Ausbeute: 1,3 g (28,4 % der Theorie) Schmelzpunkt: sintert ab 1500C.
Beispiel 24 2-(n-HeXyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dShydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 5-Methyl-6- (3-amino-4-heptanoyl-amino-phenyl) -3-oxo-4,5-dihydro-2Y.-pyridazin Hergestellt analog Beispiel 22a) aus 11,75 g 5-Methyl-6-(3-nitro-4-heptanoyl-amino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Ausbeute: 8,0 g (78 % der Theorie) Schmelzpunkt: 158 - 1600C.
b) 2- (n-Hexyl)-5 (6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel ld aus dem unter a) erhaltenen Produkt.
Ausbeute: 6,2 g (73,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 225 - 2270C.
Beispiel 25 1-CycloheXyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol 1,3 g 5-Methyl-6- (3-amino-4-cyclohexylamino-phenyl) -3-oxo-4, 5-dihydro-211-pyridazin werden mit 50 ml Eisessig 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und das ausgefallene Produkt über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Aceton = 10:0 bis 9:1).
Ausbeute: 0,4 g (28,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 259 - 2620C (Zersetzung) Beispiel 26 5(6)-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol)-2-on 2 g 2-Methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 6 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach 3 und 4 Stunden werden jeweils noch 2 ml Wasserstoffperoxid nachgegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum weitgehend eingeengt, auf Wasser gegossen und der Niederschlag aus Äthanol/Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 0,37 g (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C.
Beispiel 27 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oXo-4, 5-dihvdro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol 2,5 g 5-Methyl-6-z3-amino-4-(2-methoxy-4-methylmercapto-benzOylamino)-phenyl2-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in 100 ml Eisessig 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch heiß filtriert und nach dem Abkühlen in eine Mischung aus Eis und konzentriertem Ammoniak eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird nach Trocknung aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g (57,7 e der Theorie), Schmelzpunkt: 155 - 1650C (Zersetzung).
Beispiel 28 1-Cyclopropyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6- (3-amino-4-cyclopropylamino-phenyl) -3-oxo-4, 5-dihydro-2H-pyridazin 5,8 g 5-Methyl-6- (3-nitro-4-cyclopropylamino-phenyl) -3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 20 ml Eisessig in Gegenwart von 0,5 g 10%-iger Palladium-Kohle mit Wasserstoff von 5 at hydriert. Es werden 120 ml Eisessig zugefügt, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
b) 1-Cyclopropyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 25 aus dem unter a) erhaltenen Produkt und 30 ml Eisessig (Erhitzungsdauer: 3 Stunden, Säulenreinigung nicht erforderlich).
Ausbeute: 4,6 g (81,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 246 - 2500C.
Beispiel 29 2-HeXylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 20 aus 2,6 g 2-Mercapto-5-(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 1,7 g 1-Bromhexan (Reaktionstemperatur: 800C, Reaktionszeit: 7 Stunden).
Ausbeute: 1,0 g (29 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172 0C (Zersetzung, aus Isopropanol/Petroläther) Beispiel A Tabletten zu 100 mg 2- (4-Methoxy-phenyl) -5(6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Wirkstoff und Milchzucker mit wäßriger Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: t Umlufttrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm Beispiel B Dragees zu 50 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hodrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getr. 20,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Suppositorien zu 75 mg 2- (4-Methoxy-phenyl) -5(6) - (5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) 1 625,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Ampullen zu 50 mg 2- (4-Methoxy-phenyl)-5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel E Tropfen mit 25 mg pro 5 ml 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol-hydrochlorid Wirksubstanz 5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Äthanol 40,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.

Claims

Neue Benzimidazole und deren Verwendung Patentansprüche: 1. Neue Benzimidazole der allgemeinen Formel in der A A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, deren 1 H und 3 H Tautomeren und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Neue Benzimidazole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Mercapto- oder Methylmercaptogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2 ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Neue Benzimidazole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, n-Hexyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, exylmercapto-, Trifluormethyl-, 2-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Methylmercaptophenyl-, 4-Methylmercaptophenyl-, 2,4-Dimethylmercaptophenyl-, 2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl-, 2-Methoxy-5-methylmercaptophenyl-, 4-tert.Butylphenyl- oder 2-Methylmercapto-4-methoxyphenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppe und R3 die Methylgruppe bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. 2-Ftethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, dessen optisch aktive Antipoden und Säureadditionssalze.
5. 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, dessen optisch aktive Antipoden und Säureadditionssalze.
6. 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol, dessen optisch aktive Antipoden und Säureadditionssalze.
7. 2-Methylmercapto-5 (6) -(5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, dessen optisch aktive Antipoden und Säureadditionssalze.
8. Verwendung der neuen Benzimidazole gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von cardiovasculären Erkrankungen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen der allgemeinen Formel in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren optisch aktiven Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, von deren 1 H und 3 H Tautomeren und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel in der A, B, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste X oder Y ein Wasserstoffatom und der andere der Reste X oder Y eine Gruppe der Formel darstellt, in der Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2 zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R4 die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellen, oder dessen Alkalisalze, wenn R4 die Mercaptogruppe darstellt, cyclisiert wird oder b) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, B und RX bis R3 wie eingangs definiert sind, oder deren Ester, Amide oder Halogenide mit Hydrazin umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine gemäß den Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B je ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Dehydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B zusammen eine weitere Bindung darstellen, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxy- und/oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Alkoxy-, Alkylmercapto- und/oder Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkylmercaptogruppe darstellt, mittels Oxidation und anschließende hydrolytische Abspaltung der gebildeten Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfonylgruppe in eine entsprechende Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Racematspaltung in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die'Usetzung Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1Ob und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels durchgeführt wird.