DE2835296A1

DE2835296A1 - Vorrichtung zur herstellung von kontrolloesungen

Info

Publication number: DE2835296A1
Application number: DE19782835296
Authority: DE
Inventors: Myron C Rapkin
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1977-08-15
Filing date: 1978-08-11
Publication date: 1979-03-01
Also published as: ZA783915B; FR2400708A1; JPS5432382A; IT7850692A0; GB2002516A; BR7805219A; SE7808620L

Description

PATENTANWÄLTE

WU ESTHOFF -ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAIRES AGREES PRES L'OFFICE EUROPEEN DES BREVETS

DR.-iNG. FRAN" WUESTHOFF DR-PHIr-FRLnA SPUESTHÖFF (1927-19J6) DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-1971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-TSTIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2

telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectfatent telex: 524070

Patentanmeldung

Anmelder: Miles Laboratories, Inc.

Elkhart, Indiana 46 5H, USA

Titel:

Yorriclitung zur Herstellung von
Kontroilösungen

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DF.-ING. FRANZ SPUESTHOFF

PATENTANWÄLTE . , _Λ

DR. PHIL. FREt/. WUESTHOFB (1927-I9J6)

WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2

DIPL.-ING. GERHARD PULS DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-ING. DIETER BEHRENS

MANDATAIRES AGRiES PREa l'OFFICE EUROPEEN DES BREVETS I DTPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2

telefon: (089) 6620 51 telegramm: protectpatent telex: 524070

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Anm: Miles Lab.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung einer flüssigen Kontroll- bzw. Vergleichslösung sowie Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung. Die Vorrichtung umfaßt eine unlösliche Trägermatrix, in die ein Kontrollmittel eingebaut ist, das bei Berührung mit einer vorbestimmten Menge eines Lösungsmittels die Kontrollösung ergibt. Das Kontrollmittel kann mindestens eine physiologische flüssige Komponente oder Verbindung enthalten, die diese Komponente in einem Lösungsmittel vertreten (simulieren) kann. Die physiologische flüssige Komponente kann in normalen oder pathologischen Mengen vorhanden sein. Wahlweise kann das Kontrollmittel mindestens eine Komponente enthalten, die eine Komponente einer industriellen oder anderen nicht physiologischen Flüssigkeit vertreten kann.

Die Erfindung liegt allgemein auf dem Gebiet von Kontroll-, Zubereitungen bzw. analytischen Zubereitungen und betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung von Kontroll bzw. Vergleichsproben aus Substanzen, die in einem Träger enthalten sind.

Die Anwendung von physiologischen Kontroll- bzw. Vergleichslösungen in der Laborpraxis ist weitgehend verständlich und wird ausgenutzt bei klinischen Routine-

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Untersuchungen. Zum Beispiel haben Kontrollversuche in letzter Zeit eine zunehmend wichtige Rolle bei der Urinanalyse gespielt. Ihr Beitrag zur Verbesserung der Untersuchung von Körperflüssigkeiten gewinnt zunehmend an Bedeutung, In den Vereinigten Staaten geben der Clinical Laboratories Improvement Act von 1967 (42 U.S.G. 263a) und die Ausführungsbestimmungen dazu an, daß Labors, die von dem Department of Health, Education and Welfare anerkannt werden sollen, be. der qualitativen Urinanalyse täglich Kontrollversuche durchführen müssen. Andere Regelungen zur Anerkennung von Labors beginnen die häufige Anwendung von Kontrollversuchen in anderen Bereichen, wie in der Hämatologie und Serologie, zu fordern,

Physiologische Flüssigkeiten, die für therapeutische Zwecke angewandt werden, wie Salz-, Dextran- oder andere Infusionslösungen, werden ebenfalls als Teil der Standardqualitätskontrolle überprüft (mit Kontroilösungen verglichen). Das trifft auch zu auf Kulturmedien, Arzneimittel und andere physiologische Flüssigkeiten während der Herstellung.

Die Anwendung von Kontroll- oder Standardlösungen hat auch Anwendung gefunden bei der Ausbildung und Übung von Laborpersonal und Ähnlichen. Tatsächlich folgte die Anwendung von Kontroilösungen für Reihenuntersuchungen und Lehrzwecke auf anderen industriellen und wirtschaftlichen Gebieten der medizinischen Anwendung.

Kontrollösungen werden vorteilhaft angewandt zur Qualitätsüberwachung von Reagentien bzw. Prüfmitteln und Vorrichtungen für industrielle Flüssigkeiten, wie Öle, Lebensmittelherstellungsverfahren und Ähnlichem und für Produkte auf nicht medizinischem Gebiet, wie für Schwimmbeckenzubehör, Antirostmittel und Leitungswasser, das Mineralien wie Metalle enthält.

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So wird die bequeme Herstellung von zuverlässig gleichmäßigen Kontroll- und Nachweislösungen zunehmend wichtig. Diese lösungen sind geeignet für den häufigen Vergleich, der erforderlich ist, um die-korrekte Durchführung des Verfahrens, die Qualität der Reagentien und ähnliches sicherzustellen.

Verschiedene natürliche und simulierte Körperflüssigkeiten und Kontrollmittel wurden entwickelt. Beispiele auf dem Gebiet der Blutchemie sind angegeben in den US-PS 3 728 226 (Optisch klares lyophilisiertes Serum), 3 838 065 (Glycerinstandard), 3 891 573 (Cholesterinstandard), 3 964 (Lyophilisierter Hämoglobinstandard), 4 020 006 (Flüssigkeit, enthaltend Mikrosporenteilchen, die Leukocyten simulieren).

Kontrollstandards "wurden ebenfalls entwickelt auf dem Gebiet der Urinchemie. Hierzu gehören die TEK-CHEK^l controls 1-4 (Kombinationen von natürlichen und künstlichen Bestandteilen in lyophilisierten Proben von menschlichem Urin, der Ames Company, Division of Miles laboratories, Inc., Elkhart, Indiana 46 514). Auch in der US-PS 3 901 655 ist ein Kontrollmittel aus lyophilisiertem menschlichen Urin angegeben, das aus zusammengegebenem (pooled) normalen menschlichen Urin hergestellt worden ist.

Diese bekannten Kontrollmittel werden in Form von Tabletten oder Kapseln in den Handel gebracht. Dadurch kommen in die Kontrollösung zusätzliche (non-control) Substanzen, wie Träger, Farbstoffe, Verfestigungsmittel und ähnliches, die in der nachzuahmenden Probe nicht vorhanden sind.

Ferner führt die Handhabung derartiger Tabletten oder Kapseln zu der Gefahr der Verunreinigung und Änderung des pH-Wertes oder anderer Parameter. Außerdem unterliegen die zur Zeit verfügbaren Kontrollmittel einer eventuellen Veränderung bei langer Lagerung.

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In der GB-PS 1 407 873 sind dip-and-read-Teststreifen denen instabile Reagentien in stabilisierter Form auf einem Ende enthalten sind, die in eine zu unter-■ suchende- Lösung abgegeben werden. Obwohl dort die Freisetzung von Reagentien aus einem Streifen angegeben ist, haben diese Mittel bzw. Vorrichtungen nichts mit der Her- ■ stellung von Kontrollmitteln zu tun.

Die US -PS 3 64-5 694 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung) Konservierung und zum Transport von Blut-und Serumproben, die untersucht werden sollen, wobei die Probe auf einen absorbierenden Träger aufgebracht wird, der Träger und die Probe getrocknet werden und dann die Probe vor der Untersuchung eluiert wird. Die Untersuchung wird unabhängig von dem Träger durchgeführt. Diese Patentschrift hat ebenfalls nichts mit Kontroilösungen zu tun.

So betrifft der oben angegebene Stand der Technik zusammenfassend den Einbau von Testreagentien und flüssigen zu untersuchenden Proben in eine Trägermatrix. Das Reagens wird in eine zu untersuchende Probe eluiert, und die zu untersuchende Probe wird in ein inertes Lösungsmittel, wie Wasser, zur Untersuchung eluiert. In keiner dieser Druckschriften sind jedoch Vorrichtungen mit einer Trägermatrix angegeben, die zur Herstellung von' Kontroll- oder Standardlösungen geeignet sind.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel bzw. eine Vorrichtung zur bequemen Herstellung von Kontroll.ösungen zu entwickeln, die besonders geeignet ist zur Herstellung einer großen Anzahl von Kontroilösungen, wie Kontroilösungen für jeden einzelnen Patienten. Die Kontrolllösungen sollen dabei frei sein von anderen Resten bzw. Rückständen als den in der Kontroilösung erwünschten.

Die Vorrichtung soll leicht in einen Behälter, wie ein Becherglas oder ein Reagensglas, mit Hilfe mechanischer Vor-

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richtungen eingeführt und gegebenenfalls wieder daraus entfernt werden, können; sie soll billig herzustellen, einfach anzuwenden und zuverlässig sein.

Diese Aufgabe wird erfüllt durch ein neues Mittel zur Herstellung von Kontroilösungen, umfassend eine unlösliche Trägermatrix, in_ der ein Kontrollmittel enthalten ist, das daraus abgegeben werden kann bei Berührung mit einer vorbestimmten Menge Lösungsmittel und dann eine Kontrollösung ergibt. -

Bei einer bevorzugten Ausführungsform, die geeignet ist zur Herstellung einer physiologischen Kontrollflüssigkeit, umfaßt die Vorrichtung eine unlösliche Trägermatrix und ein Kontrollmittel, das mindestens eine Komponente einer physiologischen Flüssigkeit oder eine Verbindung enthält, die eine solche Komponente ersetzen bzw. simulieren kann und das in der Trägermatrix enthalten ist, sodaß es bei Berührung mit einem Lösungsmittel (regelbar) abgegeben wird. Das Kontrollmittel kann eine Vielzahl von Komponenten von Körpe*- flüssigkeiten enthalten. Dabei kann es sich um Komponenten handeln, wie sie sich in normalen Körperflüssigkeiten und/ oder pathologischen Flüssigkeiten befinden. Als derartige Komponenten kommen z.B. natürliches oder pathologisches Blut, Urin, Oerospinalflüssigkeit und Infusionsflüssigkeit infrage.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Vorrichtung eine Matrix und darin enthalten ein Kontrollmittel, das mindestens eine Komponente enthält, die natürliche oder künstlich erzeugte industrielle oder andere nicht physiologische Flüssigkeiten enthält. Solche Flüssigkeiten umfassen die chlorierten wäßrigen Lösungen, ähnlich denen, wie sie in Schwimmbecken enthalten·sind, industrielle Öle, wie Schneidöle - mit oder ohne bakterielle Verunreinigung -, mineralisierte wäßrige Lösungen, wie hartes Wasser, Fermentationsflüssigkeiten, enthaltend organische Säuren, wie

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Oitronen- oder Weinsäure, wie sie zur Herstellung von Lebensmitteln angewandt werden, Antifrostmittel und ah.nlich.es.

Die Trägermatrix der Vorrichtung bestellt aus einem unlöslichen, saugfähigen oder nicht saugfähigen Material, das die Form von Papier, Organo-Plastik-Streifen und Ähnlichem besitzen kann, und die Matrix enthält eine oder mehrere Komponenten des Kontrollmittels. Das Kontrollmittel kann in die Trägermatrix imprägniert, darauf aufgedruckt oder.auf andere Weise mit ihr zusammengebracht sein. Der Bequemlichkeit halber kann die Matrix mit einem unlöslichen Stützglied bzw. einem Handgriff verbunden sein, z.B. aufgeklebt sein.

Wenn mehrere Komponenten in einem Kontrollmittel enthalten sind, kann jede von ihnen so mit der Trägermatrix verbunden sein, daß sie von den anderen getrennt ist. Die verschiedenen Komponenten der Kontrollsubstanzen können mit getrennten Bereichen der Matrix verbunden sein. Eine derartige Trennung kann erreicht werden, indem man die Komponenten auf gegenüberliegende Seiten oder unterschiedliche Bereiche der Matrix aufbringt. Das ist besonders vorteilhaft, wenn die Bestandteile bei Berührung unter normalen Bedingungen miteinander unverträglich sind oder reagieren. Wahlweise können solche Komponenten mit einzelnen Matrices zusammengebracht werden, von denen mehrere gegebenenfalls an einem gemeinsamen unlöslichen Trägerglied befestigt sein können. .

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Kontrollvorrichtung, das darin besteht', daß man die Trägermatrix mit einer Lösung, enthaltend eine vorTjestimmte Konzentration des Kontrollmittels sättigt oder auf andere Weise zusammenbringt und die Matrix anschließend trocknet.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen Kontrollprobe, das darin besteht, daß man ein vorbestimmtes Volumen eines Lösungsmittels mit einer Trägermatrix zusammenbringt, in der eine vorbestimmte Menge eines Kontrollmittels enthalten ist, sodaß das

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Kontrollmittel an das Lösungsmittel in einer ausreichenden Menge abgegeben werden kann, um die gewünschte Kontrolllösung zu erhalten. Die Mengen an Lösungsmittel und Kontrollmittel können so gewählt werden, daß, wenn das Kontrollmittel aus der Trägerma.trix in das Lösungsmittel bis zur Gleichgewichtskonzentration zwischen dem Lösungsmittel und der Trägermatrix abgegeben ist, die gewünschte Kontroilösung erhalten wird.

Wie aus dem bisher Gesagten hervorgeht, ist die erfindungsgemäße Vorrichtung geeignet zur Herstellung von ■ Kontroilösungen und nicht zur direkten Untersuchung einer Probe. Die Kontrollvorrichtung oder das Kontrollmittel werden nicht mit der zu untersuchenden Probe zusammengebracht.

Obwohl bestimmte spezielle Ausdrücke in der folgenden Beschreibung aus Gründen der Klarheit verwendet werden, beziehen diese sich nur auf die spezielle Ausführungsform, wie sie zur beispielhaften Erläuterung angenommen wird, und bestimmen oder begrenzen nicht den Rahmen der Erfindung.

Der Ausdruck "Trägermatrix" bezieht sich auf saugfähige und nicht saugfähige Matrices, die in physiologischen oder anderen Flüssigkeiten unlöslich sind und, wenn sie diesen Flüssigkeiten ausgesetzt werden, ihre strukturelle Integrität behalten. Geeignete saugfähige Matrices, wie sie erfindungsgemäß angewandt werden können, sind u.a. Papier, Cellulose, Holz, Vliesstoffe aus synthetischem Harz, Glasfasern, Papier, gewebte und gewirkte Stoffe und ähnliches. Die nicht saugfähigen Matrices umfassen organo-plastische Materialien, wie Polypropylen. Aus Gründen der Bequemlichkeit kann die Matrix mit einem unlöslichen Trägerglied, z.B. aus Poly styrol^ verbunden sein..

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Substanzen, die zur "Herstellung von Körperflüssigkeiten entsprechenden Lösungen angewandt werden können, sind u.a.·lyophilisierte biologische Flüssigkeiten, isolierte biologische Extrakte, wie verschiedene Bestandteile, die in normalem und pathologischem Urin vorkommen, und synthetische Materialien, wie Latexteilchen, wie sie für Laborverfahren angewandt werden. ■ ■ ■ .

Insbesondere umfaßt der Ausdruck "Bestandteil von . normalen oder pathologischen physiologischen Flüssigkeiten" Glucose, ganze, oder lysierte Zellen, Bilirubin, Urobilinogen, Hämoglobin, Nitrit, Säure, Basen, Galactose, Ketone, Phenylketone, Proteine, lyophilisierte ganze Flüssigkeiten und Extrakte, Abdampfrückstände oder Lyophilisate von Infusionsflüssigkeiten und ähnliches. -

Verbindungen, die eine Flüssigkeitskomponente ersetzen bzw» simulieren, können,. sind xua. organische. Analoge, Farbstoffe, Salze und Komponenten:von einer anderen Tierart, wie Rinderalbumin in einem menschlichen Kontrollserum oder -urin. """ " ■

Substanzen, die angewandt werden zur Herstellung von anderen nicht, physiologischen Kontrollösungen sind u.a. industrielle Öle, nicht physiologische wäßrige Lösungen, alkoholische Lösungen und ähnliches.

■ Die Imprägnierung.der Matrix, mit dem. Kontrollmittel oder der-Terbindung, die dieses Mittel simulieren kann., ist zur Herstellung, von Kontrollvorrichtungen bevorzugt. Neben der Imprägnierung können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen durch andere geeignete Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Aufdrucken von Bestandteilen auf ein Substrat oder durch Besprühen eines Substrats mit den Bestandteilen.

Im Gegensatz zu den bekannten Kontrollösungen besitzen die erfindungsgemäßen Mittel eine bessere Stabilität. Diese

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Stabilität kann weiter verbessert werden, indem man Bestandteile eines Kon tr ο 11 mittels auf einem Substrat voneinander trennt und das fertige Produkt in eine Folie, einen ein Trockenmittel enthaltenden Behälter oder ähnliches verpackt. Die physikalische Trennung der Komponenten kann erreicht werden durch Aufdrucken, Einkapseln von einer oder mehreren Komponenten, durch Anwendung einer getrennten Matrix oder eines Substrats für unterschiedliche Komponenten, durch Aufbringen unverträglicher Komponenten auf gegenüberliegenden Seiten eines Substrats oder auf ähnliche Weise.

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung, umfassend eine unlösliche Trägermatrix, in der ein Mittel enthalten ist, das bei Berührung mit einer vorbestimmten Menge eines Lösungsmittel daraus abgegeben werden kann unter Bildung der Kontroilösung.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Glucose-Kontrollösung, die Urin simuliert, der beispielhaft ist für Glucosurie, die wiederum ein Zeichen für Diabetes mellitus ist, wurde hergestellt unter Verwendung eines Blattes von saugfähigem Papier (Schleicher & Shuell 470) (8,9 χ 53,3 cm), das insgesamt '50 ml einer Lösung, enthaltend 25 g Glucose pro Deciliter und 0,5 g Gelb Fr. 5 Farbstoff für Nahrungs- und Arzneimittel (FD & C), enthielt. Das so imprägnierte Papier konnte trocknen und wurde dann in 0,5 x 0,5 cm große Stücke geschnitten, um eine erfindungsgemäße Vorrichtung herzustellen. Eine dieser Vorrichtungen wurde durch Doppelklebeband an einen Styrolhandgriff mit einer Größe von 0,5 x 8,3 cm befestigt.

Eine Kontroilösung wurde hergestellt, indem man eine der erfindungsgemäßen Vorrichtunggjbis zur Gleichgewichts- -

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einstellung 20 Minuten in destilliertes Wasser tauchte und zwischendurch, rührte.

Die entstehende Kontrollösung wurde mit einem Reagensstreifen (N-MULTISTIJr der Arnes Company, Division of Miles Laboratories, Inc., Elkhart, Indiana 46514) untersucht. Dieser Teststreifen ist ein Mehrreagensteststreifen, enthaltend Testteile für den pH-Wert, Protein-j Glucose-* Keton -, Bilirubin-y Blut·* Nitrit- und Urobilinogengehalt. Der Glucosetestbereich des Teststreifens ergab einen Wert von 0,25 g Glucose/Deciliter für die Kontrollösung. Dieser Glucosegehalt in einer Urinprobe ist beispielhaft für einen erhöhten Glucosegehalt im Urin.

Beispiel 2 .

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die Urin von einer Person, die an einer.Harnweginfektion leidet, simuliert, wurde hergestellt durch Imprägnieren von 0,5 x 0,5 cm großen Stücken der angegebenen saugfähigen Papiere mit den angegebenen Zubereitungen.

Papier Nr. Art Komponente Menge "

1 Eaton-Dikeman 204 Natriumnitrit 0,5 g/dl

2 S & S 470 Rinderalbumin 18 g/dl

3 Whatman-54 Hämoglobin*) 1 g/dl

*) von Miles Laboratories, Inc. Elkhart, Indiana.

Nach dem Imprägnieren und Trocknen wurde jeweils ein Stück der oben angegebenen saugfähigen Papiere mit Doppelklebeband an einem Polystyrolhandgriff von 0,5 x 8>3 cm befestigt.

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Eine so hergestellte Vorrichtung wurde dann angewandt zur Herstellung einer Kontroilösung, indem man die drei saugfähigen Papiere jeweils 20 Minuten in 12 ml Wasser tauchte. Die entstehenden Kontroilösungen wurden mit einem N-MULTISTIXr -Reagensstreifen untersucht,und die Werte für Protein (100 mg/dl), okkultes Blut (++) und Nitrit (+) wurden abgelesen, die jeweils höheren Gehalten als normalem Urin en t spra chen.

Beispiel 3

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontroilösung, die menschlichen Urin simuliert, der okkultes Blut enthält, wurde hergestellt durch Lösen von 0,10 g Hämoglobin in 100 ml destilliertem Wasser. E & D Papier 222 (8,5 x 53,3 cm) wurde mit 50 ml der entstehenden Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 65,5°C getrocknet. Das. getrocknete Papier wurde in 1,0 χ 1,0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellen.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt, indem man jeweils eine der Vorrichtungen in 5 ml Wasser gab, 30 see rührte und dann 5 Minuten sich ein Gleichgewicht einstellen ließ.

Die erhaltene Kontrollösung wurde mit einem HEMASTIX^- Reagensstreifen (Arnes Company, Division of Miles Lab.) untersucht, und man erhielt eine Ablesung von +2, entsprechend einem mäßig erhöhten Hämoglobingehalt im Urin.

Beispiel 4

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die menschlichen Urin simuliert, der Urobilinogen enthält, wurde folgendermaßen hergestellt. Eine Lösung von 0,1 g p-Phenylendiamin · 2 HCl in 100 ml destilliertem Wasser wurde hergestellt. E & D Papier 222 (8,5 χ 53,3 cm) wurde mit der Lösung imprägniert, 12 Minuten bei 65,5°C getrocknet, in 0,5 X 1,0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

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Eine Kontrollösung wurde hergestellt, indem man jeweils eine der so hergestellten Vorrichtungen in 5 nil destilliertes Wasser gab und das Gleichgewicht sich einstellen ließ, z.B. nach 5 Minuten.

Die so hergestellte Kontrollösung wurde mit dem Urobilinogentestteil eines N-MULTISTIX -Reagensstreifens untersucht. Dreifache Untersuchungen ergaben Ablesungen entsprechend 4,0 Ehrlich-Einheiten, entsprechend einem leicht aber pathologisch erhöhten Urobilinogengehalt im Urin-.

Beispiel 5

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die menschlichen Urin.simuliert, enthaltend Protein, wurde folgendermaßen hergestellt. 5 g Rinderalbumin (Miles) wurden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. E & D Papier 222 (8,5 χ 53,3 cm) wurde mit dieser Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 65,5°C getrocknet und anschließend in 0,5 x 1>0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt, indem man jeweils eine der so hergestellten Vorrichtungen 20 Minuten unter gelegentlichem Rühren in 12 ml destilliertes Wasser tauchte.

Die entstehende Kontrollösung wurde mit dem Proteintestteil eines N-MULTISTIX^-Reagensstreif ens untersucht, und Dreifach-Ablesungen ergäben einen Gehalt von 30 mg/dl,· entsprechend einer leichten Erhöhung des Proteingehalts im Urin.

Beispiel 6

■ Eine Vorrichtung

zur Herstellung einer Kontrollösung, die menschlichem

Urin entspricht, der Protein enthält, wurde folgendermaßen hergestellt. Es wurde eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

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1,0 g Natriumlaurylsulfat (gelöst) 10,0 g Rinderalbumin (Miles) (gelöst) .· 100 ml destilliertes V/asser

E & I) Papier (8,5 χ 53,3 cm) wurde mit 50 ml der so hergestellten Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 65,5°C getrocknet. Das Natriumlaurylsulfat wurde als Netzmittel zugegeben, um die Abgabe des Albumins von dem Papier beim anschließenden Eintauchen in Wasser zu erleichtern. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0 χ 1,0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch 20 Minuten langes Eintauchen der so hergestellten Vorrichtungen in 12 ml destilliertes Wasser unter gelegentlichem Rühren.

Die entstehende Lösung wurde mit dem Proteintestteil eines N-MULIISTIX^-Reagensstreifens untersucht. Es wurde ein Wert von 100 mg/dl beobachtet, entsprechend einem pathologischen Gehalt an Protein im Urin.

Beispiel 7

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die menschlichem Urin entspricht, enthaltend Ketonkörper, wurde folgendermaßen hergestellt; Eine Lösung von 0,5 g Nickelacetylace,tonat in 50 ml destilliertem Wasser wurde hergestellt, und E & D Papier 222 wurde mit dieser Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 82,1⁰Cgetrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 0,5 x 1»0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch ungefähr 15 Minuten langes Eintauchen einer so hergestellten Vorrichtung in 5 ml destilliertes Wasser. Wenn die entstehende Kontrollösung mit.dem Ketontestteil eines N-MÜLTISTIX®- Reagensstreifens untersucht wurde, wurde eine positive (++)

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Färbung "beobachtet, entsprechend eitler mäßigen Erhöhung an Ketonkörpern itu Urin.

Beispiel 8

Eine andere Vorrichtung zur Herateilung einer Kontrolllösung, die das Vorhandensein von Ketonkörpern in Urin simuliert, wurde folgendermaßen hergestellt. Eine Lösung von ²>5 g/dl Bromsulfophthalein in 50 ml destilliertem Wasser wurde hergestellt durch Lösen von 1,25 g in 50 ml destilliertem Wasser. E & D Papier 222 wurde mit dieser Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 65,5⁰C getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 0,5 x 1 ,0'cm große Streifen geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten*

Eine Kontroilösung wurde hergestellt durch 20 Minuten langes Eintauchen der so hergestellten Vorrichtungen in 12 ml destilliertes Wasser.

Die entstehende Kontroilösung ergab, wenn sie mit dem Ketontestteil eines E-MULTISTIX^-Reagensstreifens untersucht wurde, eine mäßige (++) Ablesung, und, wenn sie mit einer ACETEST^-Reagenstablette (Ames Company, Division of Miles Laboratories, Inc., Elkhart, Indiana 46514) untersucht wurde, eine "".geringe (+) Ablesung, beides entsprechend einem erhöhten Gehalt an Ketonkörpern im Urin.

Beispiel 9

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontroilösung, die menschlichem Urin, enthaltend Bilirubin, entsprach, wurde folgendermaßen hergestellt. Eine 1,0 g/dl enthaltende Lösung von p-(p-Anilinophenylazo)-benzolsulfonsäure-natriumsalz (Eastman Organic Chemicals) in Methanol wurde hergestellt. E & D Papier 222 wurde bis zur Sättigung mit dieser Lösung imprägniert und 10 Minuten bei 65,5⁰C getrocknet« Das

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imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 0,5 χ 1,0 cm Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch jeweils 5 Minuten langes Eintauchen einer so hergestellten Vorrichtung in 12 ml destilliertes Wasser.

Die erhaltene Kontrollösung ergab, wenn sie mit dem Bilirubinteil eines N-MULTISTIX^-Reagensstreifen untersucht wurde, eine mäßige (+2) Ablesung, entsprechend einem erhöhten Gehalt an Bilirubin im Urin.

Beispiel 10

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die ein stark alkalisches Schwimmbadwasser simulierte, wurde folgendermaßen hergestellt. 15 g Natriumcarbonat wurden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst. Ein Stück S & S Papier (8,9 x 53,3 cm) wurde mit 50 ml der so hergestellten Lösung imprägniert und 20 Minuten bei 60,0⁰C getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0 χ 1,0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch Eintauchen einer so hergestellten Vorrichtung in 12 ml destilliertes Wasser und Einstellung des Gleichgewichts, z.B. 20 Minuten.

Die so hergestellte Kontrollösung ergab, wenn sie mit

TM dem die Gesamtalkalität anzeigenden Teil eines AQUA CHECK Teststreifenj(Ames Company, Division of Miles Laboratories) untersucht wurde, 4,0 ppm freiem Chlor. Diese Ablesung entspricht einer hohen Gesamtalkalität im Schwimmwasser.

Beispiel 11

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die einen normalen Chlorgehalt in Schwimmbeckenwasser simuliert, wurde folgendermaßen hergestellt. 5 g Chloramin T

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(Eastman Organic Chemicals) wurden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst, um eine Chlorlösung zu erhalten. Ein Stück S & S Papier (8,9 x 53,3 cm) wurde mit 50 ml der so hergestellten lösung imprägniert und 20 Minuten "bei 48,9°C getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0 χ 1,0 cm Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten./Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch ,Eintauchen einer dieser Vorrichtungen in 12 ml destilliertes Wasser und Einstellung des Gleichgewichts, z.B. nach 20 Minuten.

Die so hergestellte Kontrollösung ergab, wenn sie mit

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dem Chlorteil eines AQUA CHECK -Teststreifens untersucht wurde, eine Ablesung entsprechend 0,5 ppm, entsprechend einem angemessenen Chlorgehalt zur Desinfektion von Schwimmbadwasser. ■

Beispiel 12

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollösung, die ein gepuffertes Prostschutzmittel simuliert, wurde folgendermaßen hergestellt. Eine Natriumcarbonatlösung wurde hergestellt durch Lösen von 15g Natriumcarbonat in 100 ml destilliertem Wasser. Ein Stück S & S Papier (8,9 χ 53,3 cm) wurde mit 50 ml der Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 65,5⁰C getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0x 2,54 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch Eintauchen der so erhaltenen Vorrichtungen in 12 ml einer 30-#igen Äthylenglykollösung in destilliertem Wasser und Einstellen des Gleichgewichts, z.B. 20 Minuten.

Die so hergestellte Kontrollösung ergab, wenn sie mit einem Rust-D-Tek^-Reagensstreifen (Arnes Company, Division of Miles Laboratories,' Inc.) untersucht wurde, eine Ablesung»

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die einem ausreichenden Korrosionsschutz in gepuffertem Frostschutzmittel entsprach.

Beispiel 13

Eine andere Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrolllösung, die ein gepuffertes Frostschutzmittel simuliert, wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von Citronensäure wurde hergestellt durch Lösen von 20 g Citronensäure in 100 ml destilliertem Wasser. Ein Stück E & Ό Papier (8,9 x 53,3 cm) wurde mit 50 ml dieser Lösung imprägniert und 15 Minuten bei 65,5°C getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0x 0,5 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch Eintauchen einer dieser Vorrichtungen in 12 ml destilliertes Wasser und Einstellung des Gleichgewichts, z.B. nach 20 Minuten.

Die so hergestellte Kontrollösung erga"b, wenn sie mit einem Rust-D-Telr^-Reagensstreifen untersucht wurde, eine Ablesung, die einem geringen Korrosionsschutz in einem gepufferten Frostschutzmittel entsprach.

Beispiel 14

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrolllösung, die Frostschutz-Wasser-Lösungen entsprach, wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von Polyäthylenglykol wurde hergestellt durch Lösen von 15 g Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 4000) in 100 ml destilliertem Wasser. Ein Stück E & D Papier (8,9 x 53,3 cm) wurde mit 50 ml der Lösung imprägniert und 20 Minuten bei 65,5°G getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0 χ 1,0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

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- Eine Kontroilösung wurde hergestellt durch. Eintauchen einer der so hergestellten Vorrichtungen in 12 ml destilliertes Wasser und Einstellung des Gleichgewichts, z.B. nach 20 Minuten. ' .

Die so hergestellte Kontrollösung ergab, wenn sie mit einem Freeze-D-Te^-Reagensstreifen (Arnes Company, Division of Miles Laboratories) untersucht wurde, eine Ablesung entsprechend -34-,5°C. Diese Ablesung .gibt einen !"rostschutz bis -34>5°C in Prostschutz-Wasser-Lösungen an.

Beispiel 15

Eine Vorrichtung zur Herstellung einer Kontrollesung, die die Säure in Fruchtsaft, der für Fermentationsverfahren angewandt wird, simuliert, wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung-von Citronensäure wurde hergestellt durch Lösen von TO g Citronensäure und 100 ml destilliertem Wasser. Ein Stück E & D Papier mit einer Größe von 8,9 x 53,3 cm wurde mit 50 ml der liösung imprägniert und 20 Minuten bei 65,5°C getrocknet. Das imprägnierte und getrocknete Papier wurde in 1,0 χ 1,0 cm große Stücke geschnitten, die jeweils eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellten.

Eine Kontrollösung wurde hergestellt durch Eintauchen einer so hergestellten Vorrichtung in 12 ml destilliertes Wasser und Einstellung des Gleichgewichts,z.B. nach 20 Minuten,

Die so hergestellte Kontrollösung ergab, wenn sie mit einem MSTIX^-Reagensstreifen (Arnes Company, Division of Miles Laboratories, Inc.) untersucht wurde, eine Ablesung entsprechend 0,4 fo. Diese Ablesung entspricht einem mäßigen Säuregehalt in Fruchtsaft.

Wenn Citronensäure durch ein Äquivalent ¥einsäure in der Vorrichtung dieses Beispiels ersetzt wurde, erhielt man identische Ergebnisse.

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Claims

~ DR.-ING. FRANr WUESTHOFF PATENTANWÄLTE rR PHII.PRtPA WUESTHOPF (Ι9ΐγ-Ι956) WUES THOFF - v. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ d^-ing. gerhard puls PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-ING. DIETER BEHRENS MANDATAiRES agrees pres l'office europeen des brevets dipl.-ing.; dipl.-wirtsch.-ing.rupert goetz D-800D MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66 20 51 zy vv / vq telegramm: protectpatent TELEXl J 24 070 Anm.: Miles Lab, Patentansprüche

1. Vorrichtung zur Herstellung "von Kontroilösungen, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer unlöslichen Trägermatrix ein Mittel enthält, das bei Berührung mit einer vorbestimmten Menge Lösungsmittel freigesetzt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel mehrere Komponenten umfaßt, von denen mindestens eine von den anderen abgetrennt ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix an einem unlöslichen Träger befestigt ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Matrix saugfähig ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4> dadurch gekennzeichnet , daß mindestens eine weitere Matrix, in der ein Mittel enthalten ist, an dem gleichen Träger befestigt ist.

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ORIGINAL INSPECTED

- y- u-51 152

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel mindestens eine Komponente
einer physiologischen Flüssigkeit oder eine Verbindung, die
eine solche Komponente simulieren kann, enthält.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß sie mehrere Komponenten oder Verbindungen enthält.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch g e k e η η zeichnet, daß das Mittel lyophilisierten Urin umfaßt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel mindestens eine Komponente einer nicht physiologischen Flüssigkeit oder eine Verbindung, die eine solche Komponente simulieren kann, enthält.

10. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 9> dadurch gekennzeichnet , daß
man eine unlösliche Matrix mit einer Lösung des Kontrollmittels imprägniert und die imprägnierte Matrix trocknet und gegebenenfalls an einem Handgriff befestigt.

11. Anwendung der Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 9 zur
Herstellung von Kontroilösungen durch Eintauchen der Vorrichtung in erne vorbestimmte Menge Lösungsmittel und gegebenenfalls Entfernung der Vorrichtung nach Einstellung des Gleichgewichts.

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