DE2832536C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft künstliche medizinische Materialien mit gerinnungshemmender Wirkung, insbesondere ein medizinisches Material, das für die Verhinderung der Blutgerinnung und der Bildung von Thromben wertvoll ist.
Die Blutgerinnung ist bekanntlich eine Erscheinung, die durch Bildung von Fibrin, das durch Einwirkung von Thrombin auf das Fibrinogen im Blut entsteht, verursacht wird. Diese Wirkung des Thrombins wird durch Heparin und Antithrombin III verhindert. Wenn daher die Gerinnung des Bluts verhindert und sein Dünnflüssigkeit beispielsweise bei Operationen aufrecht erhalten werden muß, wird eine große Menge Heparin verabreicht, um dieses Ziel zu erreichen. Die Verabreichung von Heparin in großer Menge kann jedoch zuweilen letale Nebenreaktionen, z. B. Bluten der inneren Organe, hervorrufen. Um diesen Nachteil auszuschalten, wurde kürzlich ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem das Heparin an einem geeigneten Trägermaterial, z. B. einem in Wasser unlöslichen Hochpolymeren immobilisiert und das Blut damit in Berührung gebracht wird, so daß das Heparin das Thrombin bindet, ohne ins Blut einzutreten, wordurch die Blutgerinnung verhindert wird.
Als Ergebnis eingehender Untersuchungen über die Verhinderung der Blutgerinnung und der Bildung von Thromben wurde nun gefunden, daß eine äußerst starke gerinnungshemmende Wirkung erzielt werden kann, wenn Heparin und Antithrombin III zusammen an einem Trägermaterial immobilisiert werden. Im Vergleich zur Immobilisierung von Heparin allein ergibt die gleichzeitige Immobilisierung dieser Stoffe eine weit stärkere gerinnungshemmende Wirkung. Vorteilhafterweise ist eine genügende gerinnungshemmende Wirkung auch bei geringen Mengen gerinnungshemmender Substanzen festzustellen, und eine bemerkenswerte gerinnungshemmende Wirkung kann selbst einem Trägermaterial, das arm an funktionellen Gruppen ist, verliehen werden.
Das Zusammenwirken von Heparin und Antithrombin III in der Ausübung der gerinnungshemmenden Wirkung ist bekannt. Da Antithrombin III reichlich im Blut vorhanden ist, wurde allgemein angenommen, daß das für das Zusammenwirken mit Heparin zur Ausübung einer gerinnungshemmenden Wirkung notwendige Antithrombin III auf natürlichem Wege aus dem Blut selbst zugeführt werden kann. Daher wurde die Immobilisierung von Heparin vorgeschlagen und auch durchgeführt, jedoch wurde seine Co-Immobilisierung mit Antithrombin III nie versucht.
Chemical Abstracts 84, 119 772 c (1976) beschreibt die kovalente Bindung von Heparin an Sepharose durch eine Reaktion zwischen einer Uronsäure-Carboxylgruppe von Heparin und Aminohexylsepharose.
Aus Chemical Abstracts 83, 39 774 p (1975) und 84, 38 917 b (1976) ist die potenzierende Wirkung von Heparin auf Antithrombin III bei der Inhibierung der Blutgerinnung bekannt.
Die Feststellung, die coimmobilisiertes Heparin und Antithrombin III eine viel stärkere gerinnungshemmende Wirkung als allein immobilisiertes Heparin ausüben, ist daher völlig überraschend.
Neuere Untersuchungen haben ergeben, daß die Blutgerinnung durch Einwirkung des aktivierten X-Faktors (d. h. des Xa-Faktors) stattfindet. Dieser Faktor erzeugt Thrombin, wodurch Fibrin abgeschieden wird und die Blutgerinnung stattfindet. Auf Grund dieses Mechanismus ist es zur Verhinderung der Blutgerinnung wichtig, den Xa-Faktor, der in einer Menge von einer Einheit etwa 50 NIH-Einheiten Thrombin bilden kann, zu deaktivieren. Es wurde gefunden, daß die Co-Immobilisierung von Heparin und Antithrombin III sehr wirksam den Xa-Faktor deaktiviert. Zwar kann Antithrombin III selbst den Xa-Faktor deaktivieren, jedoch ermöglicht es das gleichzeitige Vorhandensein von Heparin, diese Deaktivierung augenblicklich zu erreichen.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein künstliches medizinisches Material mit gerinnungshemmender Wirkung, das ein Trägermaterial und gemeinsam daran immobilisiertes Heparin und Antithrombin III enthält.
Das charakteristische Merkmal der Erfindung liegt in der gemeinsamen Immobilisierung von Heparin und Antithrombin III gemäß dem kennzeichnenden Teil des Hauptanspruchs. Die Immobilisierungsmethode selbst stellt kein charakteristisches Merkmal dar. Sie kann nach beliebigen Methoden erfolgen, die üblicherweise zur Immobilisierung von Enzymen angewandt werden (siehe Ichiro Chibata und Mitarbeiter "Koteika Koso (Immobilized Enzymes)", herausgegeben von Kodansha 1975; "Seikagaku Jikken Koza (Series of Experiments in Biochemistry)", Band 5, Method for Investigation of Enzymes, Teil VI, Immobilized Enzymes, Seite 642 bis 666 (1975); "Shin Jikken Kagaku Koza (Series of New Experimental Chemistry)", Band 20, Biological Chemistry I, Kapitel I, Artikel 5, Immobilized Enzymes, Seite 363-409 (1978); und O. R. Zaborsky "Immobilized Enzymes", Chemical Rubber Co., Press (1973) und die in diesen Arbeiten genannten Veröffentlichungen).
Zur Herstellung des künstlichen Arzneimittels gemäß der Erfindung kann jedes geeignete Verfahren aus den verschiedenen üblichen Verfahren zur Immobilisierung von Enzymen gewählt werden, z. B. die Trägerbindungsmethode (Methode der kovalenten Bindung, Ionenbindungsmethode, physikalische Adsorptionsmethode), die Vernetzungsmethode und die Einschlußmethode. Wenn beispielsweise die Trägerbindungsmethode angewandt wird, kann jedes übliche Trägermaterial, z. B. wasserunlösliche Polymerisate (beispielsweise Cellulose, Dextran, Agarose, Polyacrylamid, Polyvinylalkohol und Polyhydroxyäthylmethacrylat) verwendet werden. In Abhängigkeit von der Anwendung oder Anwendungsform des künstlichen medizinischen Materials kann ein geeignetes Trägermaterial mit geeigneten physikalischen Eigenschaften gewählt werden. Durch Immobilisierung von Heparin und Antithrombin III in gleichzeitig vorhandenem Zustand kann eine genügende gerinnungshemmende Wirkung auch mit verhältnismäßig geringen Mengen der aktiven Substanzen erreicht werden. Daher ist selbst ein Trägermaterial, das arm an funktionellen Gruppen ist, verwendbar.
In Abhängigkeit von dem anzuwendenden Verfahren zur Immobilisierung kann zuweilen eine Aktivierung des Trägermaterials vor seinem Gebrauch erforderlich sein. Diese Aktivierung wird ebenfalls nach einem beliebigen geeigneten Verfahren, das aus den üblichen Verfahren ausgewählt ist, beispielsweise durch Behandlung mit Cyanbromid bewirkt. Die Mengen von Heparin und Antithrombin III, die auf dem Trägermaterial zu immobilisieren sind, unterliegen keiner besonderen Begrenzung. Im allgemeinen werden 1 bis 50 mg Heparin und 1 bis 50 mg Antithrombin III pro Gramm Trägermaterial verwendet, wobei ein künstliches medizinisches Material mit guter gerinnungshemmender Wirkung erhalten wird. Das Mengenverhältnis von Heparin und Antithrombin III, die zu immobilisieren sind, unterliegt ebenfalls keiner besonderen Begrenzung, jedoch liegt es gewöhnlich im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1 (Gewichtsverhältnis). Zwar können Heparin und Antithrombin III getrennt in aufeinanderfolgenden Stufen immobilisiert werden, jedoch ist die gleichzeitige Immobilisierung auf Grund der Einfachheit der Arbeitsschritte vorteilhafter.
Das künstliche medizinische Material gemäß der Erfindung kann in beliebiger geeigneter Form, z. B. als Pulver, Platten oder Schläuche, in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften des Trägermaterials hergestellt werden. Wenn Blut mit diesem medizinischen Material in Berührung gebracht wird, werden Thrombin und andere Elemente leicht vom Material gebunden, so daß die Gerinnung des Bluts verhindert wird.
Das durch das künstliche medizinische Material gebundene Thrombin kann leicht beispielsweise durch Waschen mit einer wäßrigen Essigsäurelösung davon entbunden werden, so daß die Fähigkeit des künstlichen medizinischen Materials, Thrombin zu binden, wiederhergestellt wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
A) 40 ml (Trockengewicht etwa 1 g) Agarose (Sepharose 4B) werden in 100 ml Wasser suspendiert. Durch Zusatz einer wäßrigen 5n- bis 10n-NaOH-Lösung unter Rühren wird der pH-Wert auf 11 bis 12 eingestellt. Der Suspension wird eine BrCN-Lösung (4 bis 24 g/80 bis 480 ml) zugesetzt, während der pH-Wert durch Zusatz der genannten wäßrigen NaOH-Lösung bei 11 bis 12 gehalten wird, bis keine Senkung des pH-Werts mehr festgestellt wird. Während der Reaktion wird die Temperatur der Reaktionslösung durch Zusatz von Eis bei etwa 20°C gehalten. Die Reaktion ist in 8 bis 12 Minuten beendet. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch sofort durch ein Glasfilter filtriert. Das Filtrat wird mit 1 l kaltem Wasser gewaschen, wodurch überschüssiges BrCN entfernt und aktivierte Agarose erhalten wird.
B) 500 mg aktivierte Agarose werden in 5 ml einer wäßrigen 0,1-molaren NaHCO₃-Lösung suspendiert. Der Suspension wird eine Lösung von 100 mg Heparin und 12,5 mg Antithrombin III in 10 ml einer 0,1-molaren wäßrigen NaHCO₃-Lösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei 4°C gerührt. Zur Blockierung überschüssiger aktiver Gruppen in der aktivierten Agarose werden 10 ml einer 1-molaren wäßrigen Äthanolaminlösung (pH 8,0) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 4°C gerührt und dann mit 2-molarer wäßriger NaCl-Lösung und 0,15-molarer wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, wobei ein immobilitisiertes Heparin-Antithrombin-III-Material (nachstehend als "I-ATIII-HEP" bezeichnet), in dem 20 mg Heparin und 5 mg Antithrombin III pro 200 mg aktivierte Agarose immobilisiert sind, erhalten wird.
In der vorstehend beschriebenen Weise werden ein immobilisiertes Heparin enthaltendes Material (nachstehend als "I-HEP" bezeichnet), in dem 20 mg Heparin pro 200 mg aktivierte Agarose immobilisiert sind, und ein immobilisiertes Antithrombin III enthaltendes Material (nachstehend als "I-ATIII" bezeichnet), in dem 5 mg Antithrombin III pro 200 mg aktivierte Agarose immobilisiert sind, hergestellt. Das Antithrombin III zeigt keine gerinnungshemmende Wirkung, wenn es nicht unter der Schutzwirkung des Heparins immobilisiert ist. Daher wird bei der Herstellung des letztgenannten Materials acetyliertes Heparin in der achtfachen Menge von Antithrombin III in das Reaktionssystem eingearbeitet, um die Aktivität des Antithrombins III zu bewahren und es allein an aktivierter Agarose zu immobilisieren.
Zur Herstellung einer Vergleichsprobe wird Agarose in der vorstehend beschriebenen Weise, jedoch ohne Verwendung von Heparin oder Antithrombin III behandelt.
C) Mit Natriumcitrat versetztes Plasma (0,2 ml) (Überstand, der durch Zentrifugieren eines Gemisches von Blut und einer 3,8%igen wäßrigen Natriumcitratlösung (Volumenverhältnis 9 : 1) bei 3000 UpM für 15 Minuten erhalten worden ist) wird in ein kleines Reagenzglas gegeben und auf 37°C erwärmt, worauf eine bestimmte Menge eines immobilisierten Materials zugesetzt wird. Unmittelbar anschließend wird eine 1/40-molare wäßrige Calciumchloridlösung (0,2 ml) zugesetzt und das Reagenzglas in einem Inkubator bei 37°C leicht geschüttelt. Die zur Koagulation des Plasmas erforderliche Zeit wird ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 genannt.
Tabelle 1
Diese Ergebnisse zeigen, daß durch I-ATIII-HEP die Blutgerinnungszeit im Vergleich zu I-HEP oder I-ATIII erheblich verlängert wird.
Beispiel 2
A) 100 mg Polyhydroxyäthylmethacrylat (nachstehend als "Poly-HEMA" bezeichnet) wird mit Wasser gewaschen und über Nacht in eine 0,1-molare wäßrige Na₂CO₃-Lösung (pH 11,0) getaucht. Die hierbei gequollene Substanz wird in der Na₂CO₃-Lösung suspendiert und der pH-Wert durch Zusatz von wäßriger 1n-NaOH-Lösung auf 11,5 bis 12,0 eingestellt. Das Gesamtvolumen des Gemisches wird auf 20 ml eingestellt. Unter Rühren wird eine BrCN-Lösung (20 bis 1000 mg/20 ml; mit wäßriger 1n- NaOH-Lösung auf pH 11,5 bis 12,0 eingestellt) zugesetzt, worauf die Reaktion bei etwa 10°C 30 Minuten bei einem pH-Wert von 11,5 bis 12,0 durchgeführt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem Glasfilter filtriert und dann mehrmals mit 0,1-molarer wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, wobei aktivierte Poly-HEMA erhalten wird.
B) 100 mg aktiviertes Poly-HEMA werden in 2 ml 0,1- molarer wäßriger NaHCO₃-Lösung suspendiert. Der Suspension wird eine Lösung von 20 mg Heparin und 2 mg Antithrombin in 3 ml 0,1-molarer wäßriger NaHCO₃-Lösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei 4°C gerührt. Zur Blockierung überschüssiger aktiver Gruppen im aktivierten Poly-HEMA wird 1 ml 1-molare wäßrige Äthanolaminlösung (pH 8,0) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 4°C gerührt und dann nacheinander mit 2-molarer wäßriger NaCl-Lösung und 0,15-molarer wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, wobei ein immobilisiertes Heparin und immobilisiertes Antithrombin III enthaltendes Material (nachstehend als "I′-ATIII-HEP" bezeichnet) erhalten wird.
In der vorstehend beschriebenen Weise werden ein immobilisiertes Heparin enthaltendes Material, in dem 2 mg Heparin pro 100 mg aktiviertes Poly-HEMA immobilisiert sind (nachstehend als "I′-HEP" bezeichnet), und ein immobilisiertes Antithrombin III enthaltendes Material, in dem 2 mg Antithrombin III pro 100 mg aktiviertem Poly-HEMA immobilisiert sind (nachstehend als "I′-ATIII" bezeichnet), hergestellt. Das Antithrombin III zeigt keine gerinnungshemmende Wirkung, wenn es nicht unter der Schutzwirkung von Heparin immobilisiert ist. Daher wird bei der Herstellung des letztgenannten Materials acetyliertes Heparin in der 8fachen Menge des Antithrombins III in das Reaktionssystem eingearbeitet, um die Aktivität des Antithrombins III zu schützen und es allein am aktivierten Poly-HEMA zu immobilisieren.
Zur Herstellung einer Vergleichsprobe wird aktiviertes Poly-HEMA in der vorstehend beschriebenen Weise, jedoch ohne Verwendung von Heparin oder Antithrombin III behandelt.
C) Mit Natriumcitrat versetztes Plasma (0,2 ml) (ein Überstand, der durch Zentrifugieren eines Gemisches von Blut und 3,8%iger wäßriger Natriumcitratlösung (Volumenverhältnis 9 : 1) bei 3000 UpM für 15 Minuten erhalten wird) wird in ein kleines Reagenzglas gegeben und auf 37°C erwärmt, worauf das immobilisierte Material (1,25 mg) zugesetzt wird. Unmittelbar anschließend werden 0,2 ml 1/40-molare Calciumchloridlösung zugesetzt, worauf das Reagenzglas im Inkubator bei 37°C leicht geschüttelt wird. Die zur Koagulation des Plasmas erforderliche Zeit wird ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 genannt.
Immobilisiertes MaterialGerinnungszeit/Sekunden
Vergleichsprobe120 I′-HEP170 I′-ATIII150 I′-ATIII-HEP250
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß I′-ATIII-HEP die Blutgerinnungszeit im Vergleich zu I′-HEP oder I′-ATIII wesentlich verlängert.
Beispiel 3
Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch Polyvinylalkohol an Stelle von Poly-HEMA verwendet wird. Das hierbei erhaltene Material aus Polyvinylalkohol und darauf gemeinsam immobilisiertem Heparin und Antithrombin III zeigt eine bedeutend stärkere gerinnungshemmende Wirkung als ein Polyvinylalkohol, in dem Heparin oder Antithrombin allein immobilisiert ist.
Beispiel 4
Je 10 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Materialien I-ATIII-HEP, I-ATIII und I-HEP werden in 0,2 ml 0,15- molarer wäßriger NaCl-Lösung suspendiert. Zur I-ATIII- HEP-Suspension wird 0,1 ml 0,15-molare wäßrige NaCl- Lösung gegeben. Der I-ATIII-Suspension wird 0,1 ml (165 Einheiten/ml) einer Heparinlösung zugesetzt. Der I-HEP-Suspension wird 0,1 ml (1 mg/ml) einer Antithrombin- III-Lösung zugesetzt. Anschließend werden 0,2 ml einer Thrombinlösung (im System der Messung der Gerinnungszeit zeigen 0,1 ml dieser Lösung eine Aktivität von 10 Sekunden der Gerinnungszeit) zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten im Inkubator bei 37°C geschüttelt, um die Reaktion durchzuführen. Ein Teil (0,1 ml) des Überstandes, der das restliche Thrombin enthält, wird entnommen und zu einer auf 28°C erwärmten Gummiarabikumlösung (0,2 ml) gegeben (Gemisch aus 15%iger Gummiarabikum- Kochsalzlösung, einer 1%igen Calciumchloridlösung, einem Imidazolpuffer und einer Kochsalzlösung (Volumenverhältnis 2 : 1 : 1 : 5). Das Gemisch wird gerührt und dann 3 Minuten in einem bei konstanter Temperatur von 28°C gehaltenen Gefäß gehalten. Eine Standard-Fibrinogenlösung (0,1 ml) (hergestellt durch Auflösen von handelsüblichem Fibrinogen in 0,15-molarer wäßriger NaCl-Lösung, Einstellen auf pH 7,2 mit 0,5-molarer wäßriger Na₂HPO₄-Lösung und Verdünnen mit 0,15-molarer wäßriger NaCl-Lösung auf eine Konzentration von 1%) wird zugesetzt, worauf die Gerinnungszeit gemessen wird, um die restliche Thrombinaktivität im Überstand zu bestimmen. Getrennt hiervon wird als Vergleichsprobe aktivierte Agarose, die nicht der Immobilisierung von Heparin und Antithrombin III unterworfen worden ist, in 0,1-molarer wäßriger NaCl-Lösung (0,2 ml) suspendiert. Der Suspension wird 0,1 ml einer Antithrombin- III-Lösung (1 mg/ml) zugesetzt. Dann wird der gleiche Versuch, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.
Antikoagulans-SystemGerinnungszeit/Sekunden
Kontrolle
+ Antithrombin-III-Lösung 70 I-HEP
+ Antithrombin-III-Lösung130 I-ATIII
+ Antithrombin-III-Lösung160 I-ATIII-HEP
+0,15-molare NaCl-Lösung350
Diese Ergebnisse zeigen, daß das System, das gemeinsam immobilisiertes Heparin und Antithrombin III enthält, eine bedeutend stärkere gerinnungshemmende Wirkung als das System aufweist, in dem nur eine dieser Substanzen allein immobilisiert ist und die andere als Lösung vorliegt.
Anschließend wurden die gerinnungshemmenden Wirkungen der immobilisierten Substanzen ohne Verwendung der Heparinlösung oder Antithrombin-III-Lösung in der vorstehend beschriebenen Weise verglichen. Hierzu wird jeweils eine bestimmte Menge von I-ATIII-HEP, I-ATIII und I-HEP zu einer Thrombinlösung gegeben. Das Gemisch wird eine bestimmte Zeit bei 37°C geschüttelt, wobei die restliche Thrombinaktivität im Überstand an Hand der Gerinnungszeit bestimmt wird. Ein Vergleich der Ergebnisse zeigt, daß, wenn man die restliche Thrombinaktivität der Vergleichsprobe mit 100% ansetzt, die restliche Thrombinaktivität bei Verwendung von I-ATIII 10 bis 20% und im Falle der Verwendung von I-ATIII-HEP 0,2 bis 0,7% unter Bedingungen beträgt, unter denen die restliche Thrombinaktivität bei Verwendung von I-HEP 20% beträgt.
Wenn I-ATIII-HEP einige Wochen im Inkubator bei 37°C aufbewahrt wird, ist keine Abnahme der Antithrombin- Aktivität festzustellen. Eine maximale Wirkung wird bereits in 30 Sekunden bei der Reaktion mit einer Thrombinlösung erzielt.
Beispiel 5
Je 25 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Systeme I-ATIII-HEP, I-ATIII und I-HEP werden in 500 µl eines Puffers (50 mMol Tris-HCl, 100 mMol NaCl, 10 mMol CaCl₂, pH 7,5) suspendiert. Der Suspension werden 120 µl einer Lösung des Xa-Faktors zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 bzw. 5 Minuten bei 37°C stehen gelassen, worauf das I-ATIII-HEP, I-ATIII bzw. I-HEP daraus entfernt wird. 100 µl der erhaltenen Lösung werden zu 1 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 0,1 mMol eines synthetischen Substrats enthält. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 37°C stehen gelassen. Nach Zugabe von 1,5 ml einer 17%igen wäßrigen Acetatlösung wird die restliche prozentuale Aktivität des Xa-Faktors mit einem Fluorphotometer gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt.
Tabelle 1
Diese Ergebnisse zeigen, daß das I-ATIII-HEP eine erhebliche hemmende Wirkung auf den Xa-Faktor aufweist, während I-HEP keine hemmende Wirkung zeigt.

Claims (9)

1. Künstliches medizinisches Material mit gerinnungshemmender Wirkung, das auf einem Trägermaterial immobilisiertes Heparin enthält, dadurch gekennzeichnet, daß Antithrombin III ebenfalls auf dem Trägermaterial immobilisiert ist.
2. Medizinisches Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein in Wasser unlösliches Hochpolymeres ist.
3. Medizinisches Material nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser unlösliche Hochpolymere Agarose ist.
4. Medizinisches Material nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser unlösliche Hochpolymere Polyvinylalkohol ist.
5. Medizinisches Material nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser unlösliche Hochpolymere Polyhydroxyäthylmethacrylat ist.
6. Medizinisches Material nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Heparin zu Antithormbin 1 : 1 bis 10 : 1 beträgt.
7. Medizinisches Material nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Heparin und das Antithrombin III in Mengen von jeweils 1 bis 50 mg pro g Trägermaterial auf dem Trägermaterial immobilisiert sind.
8. Verwendung des künstlichen medizinischen Materials nach Anspruch 1 bis 7 zur Verhinderung der Blutgerinnung, wobei man das Blut mit dem medizinischen Material in Berührung bringt.
9. Verwendung des künstlichen medizinischen Materials nach Anspruch 1 bis 7 zur Deaktivierung des Xa-Faktors im Blut, wobei man das Blut mit dem medizinischen Material in Berührung bringt.
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