SE447628B - Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade - Google Patents
Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliseradeInfo
- Publication number
- SE447628B SE447628B SE7808161A SE7808161A SE447628B SE 447628 B SE447628 B SE 447628B SE 7808161 A SE7808161 A SE 7808161A SE 7808161 A SE7808161 A SE 7808161A SE 447628 B SE447628 B SE 447628B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- heparin
- solution
- immobilized
- antithrombin iii
- aqueous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
- Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
TO
fis
25
30
40
447 628
blodkoagulering och trombusbildning har det visat sig att en yt-
terst hög antikoagulerande aktivitet kan erhållas när heparin
och antitrombin III immobiliseras tillsammans på ett bärarmate-
rial. I jämförelse med immobilisering av enbart heparin ger sam-
immobiliseringen av dessa substanser en ytterst överlägsen anti-
koagulerande aktivitet. Det är fördelaktigt att en tillräckligt
antikoagulerande aktivitet kan iakttagas till och med med små
mängder av de antikoagulerande substanserna och en anmärknings-
värd antikoagulerande aktivitet kan till och med förlänas ett
bärarmaterial uppvisande få funktionella grupper.
t Samverkan av heparin och antitrombin III för utövande av
antikoagulerande aktivitet är välkänd. Eftersom antitrombin III
väsentligen ingår i blod har man allmänt antagit att antitrombin
-III som är nödvändig för samverkan med heparin för utövande av
antikoagulerande aktivitet kan tillföras naturligt från blodet
i sig. Följaktligen har immobilisering av heparin föreslagits
_och i själva verket genomförts men dess samtidiga immobilisering
med antitrombin III har aldrig föreslagits. Upptäckten att sam-
immobiliserad heparin och antitrombin III ger upphov till en av-
sevärt högre antikoagulerande aktivitet än heparin som immobili-
serats för sig är följaktligen helt oväntad och överraskande.
Nyligen genomförda studier har avslöjat att koaguleringen
av blodet sker genom verkan av den aktiverade X-faktorn (dvs Xa-
faktorn). Denna bildar nämligen trombin, varigenom fibrin separe-
ras och blodkoagulering äger rum. Baserad på denna mekanism är
det vid förhindrande blodkoagulering betydelsefullt att Xa-fak-
torn inaktiveras av vilken faktor en enhet kan ge upphov till
ca 50 NIH-enheter trombin. Det har visat sig att samimmobilise-
ring av heparin och antitrombin III är helt effektivt med av-
seende på inaktivering av Xa-faktorn. Fastän antitrombin III isig
kan inaktivera Xa-faktorn gör samexistensen av heparin det möj-
ligt att en sådan inaktiveringseffekt utövas ögonblickligen.
Enligt uppfinningen erhålles ett artificiellt medicinskt
material uppvisande antikoagulerande aktivitet som innefattar
ett bärarmaterial, samt heparin och antitrombin III samimmobili-
serade därpå.
Föreliggande uppfinning kännetecknas därav att heparin och
antitrombin III immobíliseras i det tillstånd, varvid de existe-
rar samtidigt. Själva immobiliseringsförfarandet är ej karaktä-
ristiskt för uppfinningen och immobiliseringen av de aktiva subs-
21-/
10
15
25
30
35
40
3
447 628
tanserna kan åstadkommas genom vilken som helst konventionell
teknik anpassad för immobilisering av enzymer lfimf. Ichiro
Chibata et a1.: "Koteika Koso (Immobilized Enzymes)", publicerad
av Kodansha (l975); "Seikagaku Jikken Koza (Series of Experiments
in Biochemistry)", Vol. 5, Method for Investigation of Enzymes,
del VI, Immobilized Enzymes, p 642-666 (1975); "Shin Jikken
Kagaku Koza (Series of New Experimental Chemistry)", Vol. 20,
Biological Chemistry I, Chapter I, Article 5, Immobilized Enzymes,
p 363-409 (1978); O.R. Zaborsky, "Immobilized Enzymes", Chemical
Rubber Co., Press (1973); samt i dessa texter citerade referenserj.
Vid framställning av föreliggande artificiella medicinska
material kan vilket som helst lämpligt förfarande utväljas av
olika konventionella metoder för immobilisering av enzymer, så-
som bärarbindningsmetoden [kovalent bindningsmetod, jonbindnings-
metod, fysikalisk adsorptionsmetod), förnätningsmetoden och inne-
slutningsmetoden. När exempelvis bärarbindningsmetoden användes
är vilket som helst konventionellt bärarmaterial, såsom ett vat-
-tenolösligt polymermaterial (exempelvis cellulosa, dextran, aga-
ros, polyakrylamid, polyvinylalkohol, polyhydroxietylmetakrylat)
eller användningsformen för
det artificella medicinska materialet kan vilket som helst lämp-
användbart. Beroende på påförings-
ligt bärarmaterial uppvisande lämpliga fysikaliska egenskaper ut-
väljas. Genom immobilisering av heparin och antitrombin III i
samexísterande tillstånd kan en tillräcklig antikoagulerande
aktivitet uppnås till och med med relativt små mängder av de ak-
tiva substanserna; därför är till och med ett bärarmaterial upp-
visande få funktionella grupper ändock användbart.
Beorende på det använda immobiliseringsförfarandet kan akti-
vering av bärarmaterialet ibland fordras före användningen därav.
Också en sådan aktivering åstadkommas genom vilket som helst lämp-
ligt förfarande som utväljes av konventionella sådana, exempel-
vis genom behandling med bromcyanid. Det finns inga speciella be-
gränsningar med avseende på mängderna av heparin och antitrombin
III som skall immobiliseras på bärarmaterialet. Vanligen användes
1-50 mg heparin och l-50 mg antitrombin III per 1 g av bärarma-
terialet för erhållande av ett artificiellt medicinskt material
uppvisande god antikoagulerande aktivitet. Förhållandet av
mängden av heparin och antitrombin III som skall immobiliseras
är ej heller speciellt begränsat men är vanligen 1:1 till 10:1
(viktförhållande). Fastän heparin och antitrombin III kan immo-
10
15
20
25
30
35
40
4
4-47 628
biliseras separat i successiva steg är símultan immohilisering
fördelaktigare med avseende på enkelheten av operationen. 0
Det artificiella medicinska materialet enligt uppfinningen
kan framställas i vilken som helst lämplig form, såsom pulver,
plattor eller rör beroende på bärarmaterialets fysikaliska egen-
skaper; När blod kommer i kontakt med detta medicinska material
infångas trombin och andra element lätt därigenom och blodkoagu- Q
lering förhindras följaktligen. 1
Trombinet som infångas med det artificiella medicinska g
materialet kan lätt frigöras därifrån, exempelvis genom tvättning
med en vattenhaltig lösning av ättiksyra sålunda att det artificiella
medicinska materialets förmåga att infånga trombin återfås.
Föreliggande uppfinning förklaras närmare i följande exem-
pel och referensexempel.
Exempel 1 t c
(A) Agaros (Sepharos 4B, 40 ml, torrvikt ca 1 g) uppslammas
i vatten (100 ml) och en vattenhaltig 5-10 N NaOH-lösning sättes
därtill under omröring för åstadkommande av ett pH-värde av 11-12.
Till denna supension sättes en BrCN-lösning (4-24 g/80-480 ml)
under det att pH-värdet av 11-12 upprätthålles genom tillsats av
den vattenhaltiga NaOH-lösningen tills en sänkning av pH-värdet
ej iakttages. Under reaktionen hålles temperaturen av reaktions-
lösningen vid ca ZOOC genom tillsats av is. Reaktionen är full-
bordad inom 8-12 minuter. Efter fullbordande av reaktionen filt-
reras reaktionsblandningen omedelbart genom ett glasfilter och
filtratet tvättas med kallt vatten (1 liter) för eliminering av
överskott av BrCN, varigenom aktiverad agaros erhålles.
1 (B) Aktiverad agaros (500 mg) uppslammas i en vattenhaltig
0,1-M NaHCO3-lösning (5 ml) och en lösning av heparin (100 mg)
och antitrombin III (12,5 mg) i en vattenhaltig 0,1-M NaHCO3-
_lösning'(10 ml) sättes därtill. Brhållen blandning omröres vid
4°C över natten. För blockering av överskott av aktiva grupper
i aktiverad agaros tillsättes en vattenhaltig 1-M etanolaminlös-
ning (pH 8,0, 10 ml) och efter omröring vid 40C under en timme
tvättas reaktionsblandningen med en vattenhaltig 2-M NaC1-lös-
ning och en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning i följd för er-
hållande av ett heparin-antitrombin-III-immobiliserat material
(betecknas hädanefter "I-ATIII-HEP") vari 20 mg heparin och 5 mg “
antitrombin III immobiliseras per 200 mg aktiverad agaros. I '
Pâ samma sätt som ovan erhålles ett heparinimmobiliserat s
10
15
20
30
5
447 628
material (betecknas hädanefter "T%EP") vari 20 mg heparin immo-
lfiliserats per 200 mg aktiverad agaros och _ antitrombin III-
immobiliserat material (betecknas hädanefter "I-ATIII") vari 5
mg antitrombin III immobiliserats per 200 mg aktiverad agaros.
Antitrombin III uppvisar ej en antikoagulerande aktivitet om
det ej immobiliseras under skyddsverkan av heparin; följaktligen
ínneslutes vid framställningen av det senare materialet acety-
lerad heparin i en 8-faldig mängd i förhållande till antítrombin
III i reaktionssystemet så att aktiviteten av antitrombin III
skyddas och det ímmobiliseras ensamt på aktiverad agaros.
För framställning av ett kontrollprov behandlas aktiverad
agaros på samma sätt som ovan men utan användning av heparin
eller antitrombin III.
(C) Cítrathaltig plasma (0,2 ml, en övervätska som erhållits
genom centrifugering av en blandning av blod och en vattenhaltig
3,8-procentig natriumcitratlösning, (9:1 baserat på volym) vid
3000 rpm under 15 minuter) infördes i ett av glas framställt
litet provrör och värmdes vid 37°C och en lämplig mängd av ett
immobiliserat material sattes därtill. Omedelbart därefter till-
sattes en vattenhaltig 1/40-M kalciumkloridlösning (0,2 ml) och
provröret skakades försiktigt i en inkuberingsanordning vid 37°C.
Erforderlig tid för koagulering av plasmat bestämdes. Resultaten
anges i tabell 1.
Tabell 1
Immobiliserat Koaguleringstid (sek.)
materlal Mängd använt immo- Mängd använt immo-
biliserat material biliserat material
(1 mg) (2,5 mg)
Kontroll 190 120
I-HE? _ 205 370
I~ATIII 225 550
I-ATIII-HEP 1200 24 h eller mer
Av denna tabell är det uppenbart att I-ATIII-HEP förlänger
tiden för blodkoagulering avsevärt i jämförelse med I-HEP eller
I-ATIII.
Exempel Z
(A) Polyhydroxietylmetakrylat (betecknas hädanefter "Poly-
HEMA", 100 mg) tvättades med vatten och neddoppades i en 0,1-M
vattenhaltig NaZCO3-lösning (pH 11,0) över natten. Den sålunda
10
15
20
50
40'
6
447 623
svällda substansen uppslammades i Na2C03-lösningen och pH-värdet
justerades till 11,5-12,0 genom tillsats av en 1-N vattenhaltig
-NaOH-lösning, varvid den totala volymen av blandningen justerades
till 20 ml. Under omröring tillsattes en BICN-lösning (20-1000
mg/20 ml, justerad till pH 11,5-12,0 med en vattenhaltig I-N NAOH-
lösning) och reaktionen genomfördes vid ca 10°C under 30 minu-
ter vid ett pH-värde av 11,5-12,0. Efter fullbordande av reak-
tionen filtrerades reaktionsblandningen medelst ett glasfilter
och tvättades därefter med en 0,1-M vattenhaltig NaHC03-lösning
upprepade gånger för erhållande av aktiverad Poly-HEMA.
(B) Aktiverad Poly-HEMA (100 mg) uppslammades i en vatten-
haltig 0,1-M NaHCO3-lösning (2 ml) och en lösning av heparin
(20 mg) och antitrombin III (2 mg) i en vattenhaltig 0,1-M
NaHC03-lösning (3 ml) sattes därtfll. Erhållen blandning om-
rördes vid 4°C över natten. För blockering av överskott av
aktiva grupper i aktiverad Poly-HEMA tillsattes en vattenhaltig
1-M etanolamínlösning (pH 8,0, 1 ml) och efter omröring vid 4°C
under 1 timme tvättades reaktionsblandningen med en vattenhaltig
Z-M NaCl-lösning och en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning i följd
för erhållande av ett immobiliserat heparin-antitrombin-III-
material (betecknas hädanefter "I'-ATIII-HEP“).
På samma sätt som ovan framställdes ett heparinimmobili-
serat material vari Z mg heparin immobiliserats per 100 mg ak-
tiverad Poly-HEMA (betecknas hädanefter "I'-HBP") och ett anti-
trombin-III-immobiliserat material vari Z mg antitrombin III
'immobiliserats per 100 mg aktiverat Poly-HEMA (betecknas hädan-
' efter "1'-ArxII"). Antitrombin 111 uppvisar ej någon .'
antikcagulerande aktivitet om den ej immobiliserats under skydds-
verkan av heparin; vid framställning av det senare materialet
inneslutes följaktligen acetylerad heparin i en 8-faldig mängd
till antitrombin III i reaktionssystemet för skyddande av akti-
viteten av antitrombin III och för immobilisering av enbart
denna på aktiverad Poly-HEMA.
För framställning av ett kontrollprov behandlades aktive-
rad Poly-HEMA på samma sätt som ovan men utan användning av
heparin eller antitrombin III. ]
(C) Citrat-innehållande plasma (0,2 ml, en övervätska.som
erhållits genom centrifugering av en blandning av blod och en
3,8-procentig vattenhaltig natriumcitratlösning, 9:1 baserad
på volymen, vid 3000 rpm under:15 minuter) infördes i ett av
10
15
20
25
7
443 628
glas framställt litet provrör och värmdes vid 37 C och det immo-
biliserade materialet (1,25 mg) sattes därtill. Omedelbart där-
efter tillsattes en 1/40-M kalchnmdoridüßning (0,2 ml) och prov-
röret skakades försiktigt i en tank med konstant temperatur vid
37°C. Tiden som fordrades för koagulering av plasma bestämdes.
Resultaten anges i tabell 2.
Tabell 2
Immobiliserat material Koaguleringstid (sek.)
Kontroll 120
I'~HEP 170
I'-ATIII 150
I'-ATIII-HEP 250
Av denna tabell är det uppenbart att I'-ATIII-HEP avsevärt
förlänger tiden för blodkoagulering i jämförelse med I'-HEP el-
ler I'-ATIII.
Exempel 3
Samma förfarande som i exempel 2 genomfördes men med an-
vändning av polyvinylalkohol i stället för Poly-HEMA. Sålunda
erhållen heparin-antitrombin-III-immobiliserad-polyvinylalkoho1
visades ha en väsentligt mer uttalad antikoagulerande aktivitet
i jämförelse med en immobíliserad polyvinylalkohol vari enbart
heparin eller antitrombin immobiliserats.
Exempel 4
Vart och ett av materialen I-ATIII-HEP, I-ATIII och I-HEP
som erhållits i exempel l (vardera 10 mg) uppslammades i en
vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning (0,2 ml). Till I-ATIII-HEP-
suspensionen sattes en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning (0,1 ml).
Till IrATIII-suspensionen sattes en heparinlösning (165 enheter/
ml, 0,1 ml) och till I-HEP-suspensionen sattes en antitrombin-
III-lösning (1 mg/ml, 0,1 ml). En trombinlösníng (i systemet för
mätning av koaguleringstiden uppvisar 0,1 ml av denna lösning
en aktivitet av 10 sekunder med avseende på koaguleringstid;
0,2 ml) sattes ytterligare därtill och blandningen skakades un-
der 30 minuter i en inkuberingsanordning vid 37°C för åstad-
kommande av reaktionen. En portion (0,1 ml) av övervätskan som
innehåller återstående trombin uttogs och sattes till en acacia-
lösning (0,2 ml) värmd till ZBOC (en blandning av 15 % acacia-
lösning, en 1-procentig kalciumkloridsaltlösning, en imidazol-
_10
15
4-47
buffert och en saltlösning, 2:1:1:5 baserad på volymen). Efter
omröring fick blanmfingen stå i stillhet i en tank för konstant
temperatur vid Z8°C under 3 minuter. En standardfibrínogenlös-
ning (0,1 ml, erhâllen genom upplösning av kommerciellt till-
gänglig fibrinogen i en vattenhaltig 0,15~M NaCl-lösning och
efter justering av pH-värdet till 7,2 med en vattenhaltíg 0,5-
M Na2HP04-lösning utspädd" med en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lös-
ning för uppnående av en koncentration av 1 %) sattes därtill
och koaguleringstiden uppmättes för bestämning av kvarvarande
Ktrombinaktivitet i övervätskan. Separat uppslammades aktiverad
agarossom ejtnsatts för immobilísering av heparin och antitrom-
bin III, som användes såsom kontroll, i en vattenhaltig 0,1-M
NaCl-lösning (0,2 ml) och en antibrombin-III-lösning (1 mg/ml,
0,1 ml) sattes därtill. Därefter genomfördes samma förfarande
som ovan. Resultaten anges i tabell 3.
Tabell 3
Antikoaguleríngssystem Koaguleringstid (sek.)
pKontroll + Antitrombin-III-lösning 170
I-HEP + Antitrombin-III-lösning 130
I-ATIII + Heparin-lösning 160
I-ATIII-HEP + 0,15-M NaCl-lösning 350
av denna tabell är det uppenbart att det immobiliserade
systemet av heparin och antitrombin III uppvisar mycket starkare
koagulerande aktivitet i jämförelse med systemet vari någon av
dessa substanser immobiliserats för sig och den andra använts i
lösníngstillstånd. g
Därefter jämfördes de antikoagulerande aktiviteterna av
de immobiliserade materialen utan användning av heparin-lösningen
eller lösningen av antitrombin III i ovannämnda förfarande. Dvs
en lämplig mängd av var och en av I-ATIII-HEP, I-ATIII och I-HEP
sattes till en trombinlösning och efter det att blandningen ska-
kats vid 37°C under en lämplig tid bestämdes kvarvarande trom-
binakativitet i övervätskan genom koaguleringstiden. Genom
jämförelse av resultaten framgår det att när kvarvarande-trombín-
aktivitet i kontrollen betraktas såsom 100 % är kvarvarande trom-
binaktivitet vid användning av I-ATIII 10-20 % och kvarvarande
trombínaktivitet vid anwnñnfig av I-ATIII-HEP 0,2-0,7 % under
sådana betingelser varvid kvarvarande trombinaktivitet vid an-
447 628
vünmfing av I-HEP är 20 %.
När I-ATIII-HEP lagras i en inkuberingsanordning vid 37°C
under flera veckor iakttogs ingen minskning av antitrombinakti-
viteten och en maximal effekt erhölls redan efter 30 sekunder
5 vid reaktionen med en trombinlösning.
Exempel 5
Vart och ett av I-ATIII-HEP, I-ATIII och I-HEP som erhållits
i exempel 1 (vardera 25 mg) uppslammades i en buffert (50mM Tris-
HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaC12; pH 7,5; 500 nl) och en lösning av
10 Xa-faktorn (120 ul) sattes därtill. Erhållen blandning fick stå
vid 37°C under 3 eller 5 minuter och därefter avlägsnades I-ATIII-
HEP, I-ATIII eller I-HEP därifrån. Erhållen lösning (100 pl) sat-
*tes till en vattenhaltig 0,1-mM syntetisk substratlösning (1 ml)
och fick stå vid 37°C under 20 minuter. Efter tillsats av en
15 17-procentig vattenhaltig acetatlösning (1,5 ml) uppmâttes kvar-
varande procentuell mängd av Xa-faktoraktivitet med användning
av en fluorofotometer. Erhållna resultat anges i tabell 4.
Tabell 4
Immobiliserat material Återstående procentuell
mängd Xa-faktoraktivitet (%)
Reagerad under Reagerad under
3 minuter 5 minuter
Kontroll 100 100
I-HEP 100 100
I-ATIII 71 53
I-ATIII-HEP 15 11
Av denna tabell är det uppenbart att I-ATIII-HEP uppvisar
en anmärkningsvärd inhiberande aktivitet gentemot Xa-faktorn
20 under det att I-HEP ej uppvisar någon inhiberande aktivitet.
Claims (9)
1. Artificiellt, medicinskt material uppvisande anti- koagulerande aktivitet och innefattande ett bärarmaterial med heparin ímmobiliserat därpå, k ä n n e t e c k n a t därav, att det utgöres av bärarmaterialet, varpå heparin och antitrombín III är samímmobiliserade, vilken samimmobilisering är åstadkommen på i och för sig känt sätt.
2. Material enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en vattenolöslig högpolymer användes såsom bärarmaterialet. i
3. hhterial enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenolösliga högpolymeren utgöres av agaros.
: 4. Material enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att denïvattanflösliga högpolymeren utgöres av polyvinylalkohol.
5. Material enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenolösliga högpolymeren utgöres av polyhydroxietyl- metakrylat.
6. Material enligt krav 1, k ä n n e't e c k n a t därav, att bärarmaterialet utsättes för aktiveríngsbehandling före immo- biliseringen.
7. Material enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att aktívering-sbehandlingen åstadkommes genom användning av bromcyanid.
8. Material enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att förhållandet av heparin och antitrombin III är 1:1-10:1 baserat på vikten.
9. Material enligt krav 1, k ä n n e t e c k n alt- därav, att heparin och antitrombin III immobiliserats på bärarmaterialet var och en i mängder av 1-50 mg/1 g bärarmaterial. - -<7à n
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52090673A JPS6040859B2 (ja) | 1977-07-27 | 1977-07-27 | 抗血栓性人工医療材料 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7808161L SE7808161L (sv) | 1979-01-28 |
SE447628B true SE447628B (sv) | 1986-12-01 |
Family
ID=14005048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7808161A SE447628B (sv) | 1977-07-27 | 1978-07-26 | Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4213962A (sv) |
JP (1) | JPS6040859B2 (sv) |
CA (1) | CA1116087A (sv) |
DE (1) | DE2832536A1 (sv) |
FR (1) | FR2398488A1 (sv) |
GB (1) | GB2001528B (sv) |
SE (1) | SE447628B (sv) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS597693B2 (ja) * | 1978-01-07 | 1984-02-20 | 株式会社ミドリ十字 | 抗トロンビン製剤及びその製法 |
USRE35770E (en) * | 1978-11-06 | 1998-04-14 | Choay, S.A. | Oligosaccharides having anti-Xa activity and pharmaceutical compositions containing them |
FR2461719A2 (fr) * | 1979-07-20 | 1981-02-06 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
AT359646B (de) | 1979-04-19 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von nebenwirkungs- freien plasmafraktionen |
FR2472390A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1981-07-03 | Merieux Inst | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
DE3170001D1 (en) * | 1980-09-30 | 1985-05-23 | Bayer Ag | Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex |
DE3329733A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-03-07 | Johannes Dr.med. 6500 Mainz Reinmüller | Kunststoff-implantat |
US4689323A (en) * | 1983-09-26 | 1987-08-25 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently bound heparin--antithrombin-III complex |
US4859581A (en) * | 1986-03-10 | 1989-08-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Endoglycosidase assay |
US5182317A (en) * | 1988-06-08 | 1993-01-26 | Cardiopulmonics, Inc. | Multifunctional thrombo-resistant coatings and methods of manufacture |
US5262451A (en) * | 1988-06-08 | 1993-11-16 | Cardiopulmonics, Inc. | Multifunctional thrombo-resistant coatings and methods of manufacture |
US5342693A (en) * | 1988-06-08 | 1994-08-30 | Cardiopulmonics, Inc. | Multifunctional thrombo-resistant coating and methods of manufacture |
US6491965B1 (en) * | 1995-11-30 | 2002-12-10 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
US7045585B2 (en) * | 1995-11-30 | 2006-05-16 | Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. | Methods of coating a device using anti-thrombin heparin |
US6562781B1 (en) * | 1995-11-30 | 2003-05-13 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
US6660301B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
WO2001070289A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
DE102021112467B4 (de) | 2021-05-12 | 2023-03-02 | Technische Universität Hamburg | Synthetisches Thrombusmodell zum Erlernen der operativen Entfernung eines Blutgerinnsels im Rahmen einer Behandlungsnachstellung |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2148011C3 (de) * | 1970-10-05 | 1978-11-09 | Aminkemi Ab | Verfahren zum Herstellen nichtthrombogener Kunststoffoberflächen |
JPS5515222B2 (sv) * | 1972-08-18 | 1980-04-22 | ||
FR2294445A1 (fr) * | 1974-12-09 | 1976-07-09 | Rimbaud Marie | Tube a prelevement pour dosage de la glycemie |
JPS5236779A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-22 | Showa Electric Wire & Cable Co Ltd | Electromagnetic shielding cable |
US4048064A (en) * | 1976-04-23 | 1977-09-13 | Clark Iii William T | Biocompatible hemoperfusion system |
US4073723A (en) * | 1976-11-15 | 1978-02-14 | Swank Roy L | Anti-coagulating and filtering blood |
-
1977
- 1977-07-27 JP JP52090673A patent/JPS6040859B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-07-25 GB GB787831055A patent/GB2001528B/en not_active Expired
- 1978-07-25 US US05/927,941 patent/US4213962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-25 DE DE19782832536 patent/DE2832536A1/de active Granted
- 1978-07-26 CA CA308,217A patent/CA1116087A/en not_active Expired
- 1978-07-26 SE SE7808161A patent/SE447628B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 FR FR7822277A patent/FR2398488A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6040859B2 (ja) | 1985-09-12 |
DE2832536A1 (de) | 1979-02-15 |
GB2001528B (en) | 1982-01-06 |
CA1116087A (en) | 1982-01-12 |
US4213962A (en) | 1980-07-22 |
FR2398488B1 (sv) | 1983-02-18 |
DE2832536C2 (sv) | 1988-04-21 |
SE7808161L (sv) | 1979-01-28 |
JPS5424478A (en) | 1979-02-23 |
FR2398488A1 (fr) | 1979-02-23 |
GB2001528A (en) | 1979-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE447628B (sv) | Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade | |
CA1131624A (en) | Spherically shaped material comprising acylated product of de-n-acetylated chitin | |
US4800016A (en) | Extracorporeal blood de-heparinization system | |
Merrill et al. | Polyvinyl alcohol---heparin hydrogel" G" | |
US4329383A (en) | Non-thrombogenic material comprising substrate which has been reacted with heparin | |
US4621631A (en) | Process for the production of a bonded collagen fiber sheet | |
JPH06199685A (ja) | フイブリン密封組成物とその使用方法 | |
EP1333871A1 (en) | Hydrophobic multicomponent heparin conjugates, a preparing method and a use thereof | |
Miura et al. | The characteristics of anticoagulation by covalently immobilized heparin | |
EP0333730B1 (de) | Verfahren zur herstellung von nicht-thrombogenen substraten | |
CN112156222A (zh) | 一种止血抗菌促愈合的冷冻凝胶海绵制备方法 | |
CN114748695B (zh) | 一种双键后交联提高生物瓣膜材料抗钙化及抗凝血性的方法 | |
NO329374B1 (no) | Polyuretan kovalent bundet til sulfatert hyaluronsyre/sulfatert hyaluronsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling, hemokompatibelt materiale samt industrielle/medisinske artikler eller anordninger | |
US4568725A (en) | Products based on polymers or copolymers substituted by groups having selective affinity towards products involved in blood plasma coagulation and process for preparing same | |
EP0230247A2 (en) | Adsorbent for removing complement component | |
US4710381A (en) | Method for maintaining intact, non-degraded factor VIII/von-Willebrand factor during blood processing | |
Azzuoli et al. | Chemical and biological evaluation of heparinized poly (amido-amine) grafted polyurethane | |
EP0352330A1 (en) | Fibroin moldings, process for their preparation, heparin-immobilizing carrier, and process for its preparation | |
JPS61263448A (ja) | 血管補綴物 | |
JPS647788B2 (sv) | ||
Lyman | Biomedical polymers | |
WO1994011389A1 (en) | Biological mediators of immune functions | |
JPS6022943B2 (ja) | 抗血栓性人工医療材料 | |
CN116607322B (zh) | 一种选择性去除活化白细胞的高分子生物材料 | |
JPH01118530A (ja) | フィブロイン成形物およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7808161-9 Effective date: 19910211 Format of ref document f/p: F |