SE447628B - Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade - Google Patents

Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade

Info

Publication number
SE447628B
SE447628B SE7808161A SE7808161A SE447628B SE 447628 B SE447628 B SE 447628B SE 7808161 A SE7808161 A SE 7808161A SE 7808161 A SE7808161 A SE 7808161A SE 447628 B SE447628 B SE 447628B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
heparin
solution
immobilized
antithrombin iii
aqueous
Prior art date
Application number
SE7808161A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7808161L (sv
Inventor
Y Miura
S Aoyagi
K Miyamoto
Original Assignee
Miura Yoshiharu
Hideo Doi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miura Yoshiharu, Hideo Doi filed Critical Miura Yoshiharu
Publication of SE7808161L publication Critical patent/SE7808161L/sv
Publication of SE447628B publication Critical patent/SE447628B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

TO fis 25 30 40 447 628 blodkoagulering och trombusbildning har det visat sig att en yt- terst hög antikoagulerande aktivitet kan erhållas när heparin och antitrombin III immobiliseras tillsammans på ett bärarmate- rial. I jämförelse med immobilisering av enbart heparin ger sam- immobiliseringen av dessa substanser en ytterst överlägsen anti- koagulerande aktivitet. Det är fördelaktigt att en tillräckligt antikoagulerande aktivitet kan iakttagas till och med med små mängder av de antikoagulerande substanserna och en anmärknings- värd antikoagulerande aktivitet kan till och med förlänas ett bärarmaterial uppvisande få funktionella grupper. t Samverkan av heparin och antitrombin III för utövande av antikoagulerande aktivitet är välkänd. Eftersom antitrombin III väsentligen ingår i blod har man allmänt antagit att antitrombin -III som är nödvändig för samverkan med heparin för utövande av antikoagulerande aktivitet kan tillföras naturligt från blodet i sig. Följaktligen har immobilisering av heparin föreslagits _och i själva verket genomförts men dess samtidiga immobilisering med antitrombin III har aldrig föreslagits. Upptäckten att sam- immobiliserad heparin och antitrombin III ger upphov till en av- sevärt högre antikoagulerande aktivitet än heparin som immobili- serats för sig är följaktligen helt oväntad och överraskande.
Nyligen genomförda studier har avslöjat att koaguleringen av blodet sker genom verkan av den aktiverade X-faktorn (dvs Xa- faktorn). Denna bildar nämligen trombin, varigenom fibrin separe- ras och blodkoagulering äger rum. Baserad på denna mekanism är det vid förhindrande blodkoagulering betydelsefullt att Xa-fak- torn inaktiveras av vilken faktor en enhet kan ge upphov till ca 50 NIH-enheter trombin. Det har visat sig att samimmobilise- ring av heparin och antitrombin III är helt effektivt med av- seende på inaktivering av Xa-faktorn. Fastän antitrombin III isig kan inaktivera Xa-faktorn gör samexistensen av heparin det möj- ligt att en sådan inaktiveringseffekt utövas ögonblickligen.
Enligt uppfinningen erhålles ett artificiellt medicinskt material uppvisande antikoagulerande aktivitet som innefattar ett bärarmaterial, samt heparin och antitrombin III samimmobili- serade därpå.
Föreliggande uppfinning kännetecknas därav att heparin och antitrombin III immobíliseras i det tillstånd, varvid de existe- rar samtidigt. Själva immobiliseringsförfarandet är ej karaktä- ristiskt för uppfinningen och immobiliseringen av de aktiva subs- 21-/ 10 15 25 30 35 40 3 447 628 tanserna kan åstadkommas genom vilken som helst konventionell teknik anpassad för immobilisering av enzymer lfimf. Ichiro Chibata et a1.: "Koteika Koso (Immobilized Enzymes)", publicerad av Kodansha (l975); "Seikagaku Jikken Koza (Series of Experiments in Biochemistry)", Vol. 5, Method for Investigation of Enzymes, del VI, Immobilized Enzymes, p 642-666 (1975); "Shin Jikken Kagaku Koza (Series of New Experimental Chemistry)", Vol. 20, Biological Chemistry I, Chapter I, Article 5, Immobilized Enzymes, p 363-409 (1978); O.R. Zaborsky, "Immobilized Enzymes", Chemical Rubber Co., Press (1973); samt i dessa texter citerade referenserj.
Vid framställning av föreliggande artificiella medicinska material kan vilket som helst lämpligt förfarande utväljas av olika konventionella metoder för immobilisering av enzymer, så- som bärarbindningsmetoden [kovalent bindningsmetod, jonbindnings- metod, fysikalisk adsorptionsmetod), förnätningsmetoden och inne- slutningsmetoden. När exempelvis bärarbindningsmetoden användes är vilket som helst konventionellt bärarmaterial, såsom ett vat- -tenolösligt polymermaterial (exempelvis cellulosa, dextran, aga- ros, polyakrylamid, polyvinylalkohol, polyhydroxietylmetakrylat) eller användningsformen för det artificella medicinska materialet kan vilket som helst lämp- användbart. Beroende på påförings- ligt bärarmaterial uppvisande lämpliga fysikaliska egenskaper ut- väljas. Genom immobilisering av heparin och antitrombin III i samexísterande tillstånd kan en tillräcklig antikoagulerande aktivitet uppnås till och med med relativt små mängder av de ak- tiva substanserna; därför är till och med ett bärarmaterial upp- visande få funktionella grupper ändock användbart.
Beorende på det använda immobiliseringsförfarandet kan akti- vering av bärarmaterialet ibland fordras före användningen därav.
Också en sådan aktivering åstadkommas genom vilket som helst lämp- ligt förfarande som utväljes av konventionella sådana, exempel- vis genom behandling med bromcyanid. Det finns inga speciella be- gränsningar med avseende på mängderna av heparin och antitrombin III som skall immobiliseras på bärarmaterialet. Vanligen användes 1-50 mg heparin och l-50 mg antitrombin III per 1 g av bärarma- terialet för erhållande av ett artificiellt medicinskt material uppvisande god antikoagulerande aktivitet. Förhållandet av mängden av heparin och antitrombin III som skall immobiliseras är ej heller speciellt begränsat men är vanligen 1:1 till 10:1 (viktförhållande). Fastän heparin och antitrombin III kan immo- 10 15 20 25 30 35 40 4 4-47 628 biliseras separat i successiva steg är símultan immohilisering fördelaktigare med avseende på enkelheten av operationen. 0 Det artificiella medicinska materialet enligt uppfinningen kan framställas i vilken som helst lämplig form, såsom pulver, plattor eller rör beroende på bärarmaterialets fysikaliska egen- skaper; När blod kommer i kontakt med detta medicinska material infångas trombin och andra element lätt därigenom och blodkoagu- Q lering förhindras följaktligen. 1 Trombinet som infångas med det artificiella medicinska g materialet kan lätt frigöras därifrån, exempelvis genom tvättning med en vattenhaltig lösning av ättiksyra sålunda att det artificiella medicinska materialets förmåga att infånga trombin återfås.
Föreliggande uppfinning förklaras närmare i följande exem- pel och referensexempel.
Exempel 1 t c (A) Agaros (Sepharos 4B, 40 ml, torrvikt ca 1 g) uppslammas i vatten (100 ml) och en vattenhaltig 5-10 N NaOH-lösning sättes därtill under omröring för åstadkommande av ett pH-värde av 11-12.
Till denna supension sättes en BrCN-lösning (4-24 g/80-480 ml) under det att pH-värdet av 11-12 upprätthålles genom tillsats av den vattenhaltiga NaOH-lösningen tills en sänkning av pH-värdet ej iakttages. Under reaktionen hålles temperaturen av reaktions- lösningen vid ca ZOOC genom tillsats av is. Reaktionen är full- bordad inom 8-12 minuter. Efter fullbordande av reaktionen filt- reras reaktionsblandningen omedelbart genom ett glasfilter och filtratet tvättas med kallt vatten (1 liter) för eliminering av överskott av BrCN, varigenom aktiverad agaros erhålles. 1 (B) Aktiverad agaros (500 mg) uppslammas i en vattenhaltig 0,1-M NaHCO3-lösning (5 ml) och en lösning av heparin (100 mg) och antitrombin III (12,5 mg) i en vattenhaltig 0,1-M NaHCO3- _lösning'(10 ml) sättes därtill. Brhållen blandning omröres vid 4°C över natten. För blockering av överskott av aktiva grupper i aktiverad agaros tillsättes en vattenhaltig 1-M etanolaminlös- ning (pH 8,0, 10 ml) och efter omröring vid 40C under en timme tvättas reaktionsblandningen med en vattenhaltig 2-M NaC1-lös- ning och en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning i följd för er- hållande av ett heparin-antitrombin-III-immobiliserat material (betecknas hädanefter "I-ATIII-HEP") vari 20 mg heparin och 5 mg “ antitrombin III immobiliseras per 200 mg aktiverad agaros. I ' Pâ samma sätt som ovan erhålles ett heparinimmobiliserat s 10 15 20 30 5 447 628 material (betecknas hädanefter "T%EP") vari 20 mg heparin immo- lfiliserats per 200 mg aktiverad agaros och _ antitrombin III- immobiliserat material (betecknas hädanefter "I-ATIII") vari 5 mg antitrombin III immobiliserats per 200 mg aktiverad agaros.
Antitrombin III uppvisar ej en antikoagulerande aktivitet om det ej immobiliseras under skyddsverkan av heparin; följaktligen ínneslutes vid framställningen av det senare materialet acety- lerad heparin i en 8-faldig mängd i förhållande till antítrombin III i reaktionssystemet så att aktiviteten av antitrombin III skyddas och det ímmobiliseras ensamt på aktiverad agaros.
För framställning av ett kontrollprov behandlas aktiverad agaros på samma sätt som ovan men utan användning av heparin eller antitrombin III.
(C) Cítrathaltig plasma (0,2 ml, en övervätska som erhållits genom centrifugering av en blandning av blod och en vattenhaltig 3,8-procentig natriumcitratlösning, (9:1 baserat på volym) vid 3000 rpm under 15 minuter) infördes i ett av glas framställt litet provrör och värmdes vid 37°C och en lämplig mängd av ett immobiliserat material sattes därtill. Omedelbart därefter till- sattes en vattenhaltig 1/40-M kalciumkloridlösning (0,2 ml) och provröret skakades försiktigt i en inkuberingsanordning vid 37°C.
Erforderlig tid för koagulering av plasmat bestämdes. Resultaten anges i tabell 1.
Tabell 1 Immobiliserat Koaguleringstid (sek.) materlal Mängd använt immo- Mängd använt immo- biliserat material biliserat material (1 mg) (2,5 mg) Kontroll 190 120 I-HE? _ 205 370 I~ATIII 225 550 I-ATIII-HEP 1200 24 h eller mer Av denna tabell är det uppenbart att I-ATIII-HEP förlänger tiden för blodkoagulering avsevärt i jämförelse med I-HEP eller I-ATIII.
Exempel Z (A) Polyhydroxietylmetakrylat (betecknas hädanefter "Poly- HEMA", 100 mg) tvättades med vatten och neddoppades i en 0,1-M vattenhaltig NaZCO3-lösning (pH 11,0) över natten. Den sålunda 10 15 20 50 40' 6 447 623 svällda substansen uppslammades i Na2C03-lösningen och pH-värdet justerades till 11,5-12,0 genom tillsats av en 1-N vattenhaltig -NaOH-lösning, varvid den totala volymen av blandningen justerades till 20 ml. Under omröring tillsattes en BICN-lösning (20-1000 mg/20 ml, justerad till pH 11,5-12,0 med en vattenhaltig I-N NAOH- lösning) och reaktionen genomfördes vid ca 10°C under 30 minu- ter vid ett pH-värde av 11,5-12,0. Efter fullbordande av reak- tionen filtrerades reaktionsblandningen medelst ett glasfilter och tvättades därefter med en 0,1-M vattenhaltig NaHC03-lösning upprepade gånger för erhållande av aktiverad Poly-HEMA.
(B) Aktiverad Poly-HEMA (100 mg) uppslammades i en vatten- haltig 0,1-M NaHCO3-lösning (2 ml) och en lösning av heparin (20 mg) och antitrombin III (2 mg) i en vattenhaltig 0,1-M NaHC03-lösning (3 ml) sattes därtfll. Erhållen blandning om- rördes vid 4°C över natten. För blockering av överskott av aktiva grupper i aktiverad Poly-HEMA tillsattes en vattenhaltig 1-M etanolamínlösning (pH 8,0, 1 ml) och efter omröring vid 4°C under 1 timme tvättades reaktionsblandningen med en vattenhaltig Z-M NaCl-lösning och en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning i följd för erhållande av ett immobiliserat heparin-antitrombin-III- material (betecknas hädanefter "I'-ATIII-HEP“).
På samma sätt som ovan framställdes ett heparinimmobili- serat material vari Z mg heparin immobiliserats per 100 mg ak- tiverad Poly-HEMA (betecknas hädanefter "I'-HBP") och ett anti- trombin-III-immobiliserat material vari Z mg antitrombin III 'immobiliserats per 100 mg aktiverat Poly-HEMA (betecknas hädan- ' efter "1'-ArxII"). Antitrombin 111 uppvisar ej någon .' antikcagulerande aktivitet om den ej immobiliserats under skydds- verkan av heparin; vid framställning av det senare materialet inneslutes följaktligen acetylerad heparin i en 8-faldig mängd till antitrombin III i reaktionssystemet för skyddande av akti- viteten av antitrombin III och för immobilisering av enbart denna på aktiverad Poly-HEMA.
För framställning av ett kontrollprov behandlades aktive- rad Poly-HEMA på samma sätt som ovan men utan användning av heparin eller antitrombin III. ] (C) Citrat-innehållande plasma (0,2 ml, en övervätska.som erhållits genom centrifugering av en blandning av blod och en 3,8-procentig vattenhaltig natriumcitratlösning, 9:1 baserad på volymen, vid 3000 rpm under:15 minuter) infördes i ett av 10 15 20 25 7 443 628 glas framställt litet provrör och värmdes vid 37 C och det immo- biliserade materialet (1,25 mg) sattes därtill. Omedelbart där- efter tillsattes en 1/40-M kalchnmdoridüßning (0,2 ml) och prov- röret skakades försiktigt i en tank med konstant temperatur vid 37°C. Tiden som fordrades för koagulering av plasma bestämdes.
Resultaten anges i tabell 2.
Tabell 2 Immobiliserat material Koaguleringstid (sek.) Kontroll 120 I'~HEP 170 I'-ATIII 150 I'-ATIII-HEP 250 Av denna tabell är det uppenbart att I'-ATIII-HEP avsevärt förlänger tiden för blodkoagulering i jämförelse med I'-HEP el- ler I'-ATIII.
Exempel 3 Samma förfarande som i exempel 2 genomfördes men med an- vändning av polyvinylalkohol i stället för Poly-HEMA. Sålunda erhållen heparin-antitrombin-III-immobiliserad-polyvinylalkoho1 visades ha en väsentligt mer uttalad antikoagulerande aktivitet i jämförelse med en immobíliserad polyvinylalkohol vari enbart heparin eller antitrombin immobiliserats.
Exempel 4 Vart och ett av materialen I-ATIII-HEP, I-ATIII och I-HEP som erhållits i exempel l (vardera 10 mg) uppslammades i en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning (0,2 ml). Till I-ATIII-HEP- suspensionen sattes en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lösning (0,1 ml).
Till IrATIII-suspensionen sattes en heparinlösning (165 enheter/ ml, 0,1 ml) och till I-HEP-suspensionen sattes en antitrombin- III-lösning (1 mg/ml, 0,1 ml). En trombinlösníng (i systemet för mätning av koaguleringstiden uppvisar 0,1 ml av denna lösning en aktivitet av 10 sekunder med avseende på koaguleringstid; 0,2 ml) sattes ytterligare därtill och blandningen skakades un- der 30 minuter i en inkuberingsanordning vid 37°C för åstad- kommande av reaktionen. En portion (0,1 ml) av övervätskan som innehåller återstående trombin uttogs och sattes till en acacia- lösning (0,2 ml) värmd till ZBOC (en blandning av 15 % acacia- lösning, en 1-procentig kalciumkloridsaltlösning, en imidazol- _10 15 4-47 buffert och en saltlösning, 2:1:1:5 baserad på volymen). Efter omröring fick blanmfingen stå i stillhet i en tank för konstant temperatur vid Z8°C under 3 minuter. En standardfibrínogenlös- ning (0,1 ml, erhâllen genom upplösning av kommerciellt till- gänglig fibrinogen i en vattenhaltig 0,15~M NaCl-lösning och efter justering av pH-värdet till 7,2 med en vattenhaltíg 0,5- M Na2HP04-lösning utspädd" med en vattenhaltig 0,15-M NaCl-lös- ning för uppnående av en koncentration av 1 %) sattes därtill och koaguleringstiden uppmättes för bestämning av kvarvarande Ktrombinaktivitet i övervätskan. Separat uppslammades aktiverad agarossom ejtnsatts för immobilísering av heparin och antitrom- bin III, som användes såsom kontroll, i en vattenhaltig 0,1-M NaCl-lösning (0,2 ml) och en antibrombin-III-lösning (1 mg/ml, 0,1 ml) sattes därtill. Därefter genomfördes samma förfarande som ovan. Resultaten anges i tabell 3.
Tabell 3 Antikoaguleríngssystem Koaguleringstid (sek.) pKontroll + Antitrombin-III-lösning 170 I-HEP + Antitrombin-III-lösning 130 I-ATIII + Heparin-lösning 160 I-ATIII-HEP + 0,15-M NaCl-lösning 350 av denna tabell är det uppenbart att det immobiliserade systemet av heparin och antitrombin III uppvisar mycket starkare koagulerande aktivitet i jämförelse med systemet vari någon av dessa substanser immobiliserats för sig och den andra använts i lösníngstillstånd. g Därefter jämfördes de antikoagulerande aktiviteterna av de immobiliserade materialen utan användning av heparin-lösningen eller lösningen av antitrombin III i ovannämnda förfarande. Dvs en lämplig mängd av var och en av I-ATIII-HEP, I-ATIII och I-HEP sattes till en trombinlösning och efter det att blandningen ska- kats vid 37°C under en lämplig tid bestämdes kvarvarande trom- binakativitet i övervätskan genom koaguleringstiden. Genom jämförelse av resultaten framgår det att när kvarvarande-trombín- aktivitet i kontrollen betraktas såsom 100 % är kvarvarande trom- binaktivitet vid användning av I-ATIII 10-20 % och kvarvarande trombínaktivitet vid anwnñnfig av I-ATIII-HEP 0,2-0,7 % under sådana betingelser varvid kvarvarande trombinaktivitet vid an- 447 628 vünmfing av I-HEP är 20 %.
När I-ATIII-HEP lagras i en inkuberingsanordning vid 37°C under flera veckor iakttogs ingen minskning av antitrombinakti- viteten och en maximal effekt erhölls redan efter 30 sekunder 5 vid reaktionen med en trombinlösning.
Exempel 5 Vart och ett av I-ATIII-HEP, I-ATIII och I-HEP som erhållits i exempel 1 (vardera 25 mg) uppslammades i en buffert (50mM Tris- HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaC12; pH 7,5; 500 nl) och en lösning av 10 Xa-faktorn (120 ul) sattes därtill. Erhållen blandning fick stå vid 37°C under 3 eller 5 minuter och därefter avlägsnades I-ATIII- HEP, I-ATIII eller I-HEP därifrån. Erhållen lösning (100 pl) sat- *tes till en vattenhaltig 0,1-mM syntetisk substratlösning (1 ml) och fick stå vid 37°C under 20 minuter. Efter tillsats av en 15 17-procentig vattenhaltig acetatlösning (1,5 ml) uppmâttes kvar- varande procentuell mängd av Xa-faktoraktivitet med användning av en fluorofotometer. Erhållna resultat anges i tabell 4.
Tabell 4 Immobiliserat material Återstående procentuell mängd Xa-faktoraktivitet (%) Reagerad under Reagerad under 3 minuter 5 minuter Kontroll 100 100 I-HEP 100 100 I-ATIII 71 53 I-ATIII-HEP 15 11 Av denna tabell är det uppenbart att I-ATIII-HEP uppvisar en anmärkningsvärd inhiberande aktivitet gentemot Xa-faktorn 20 under det att I-HEP ej uppvisar någon inhiberande aktivitet.

Claims (9)

447 628, Patentkrav
1. Artificiellt, medicinskt material uppvisande anti- koagulerande aktivitet och innefattande ett bärarmaterial med heparin ímmobiliserat därpå, k ä n n e t e c k n a t därav, att det utgöres av bärarmaterialet, varpå heparin och antitrombín III är samímmobiliserade, vilken samimmobilisering är åstadkommen på i och för sig känt sätt.
2. Material enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en vattenolöslig högpolymer användes såsom bärarmaterialet. i
3. hhterial enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenolösliga högpolymeren utgöres av agaros.
: 4. Material enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att denïvattanflösliga högpolymeren utgöres av polyvinylalkohol.
5. Material enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenolösliga högpolymeren utgöres av polyhydroxietyl- metakrylat.
6. Material enligt krav 1, k ä n n e't e c k n a t därav, att bärarmaterialet utsättes för aktiveríngsbehandling före immo- biliseringen.
7. Material enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att aktívering-sbehandlingen åstadkommes genom användning av bromcyanid.
8. Material enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att förhållandet av heparin och antitrombin III är 1:1-10:1 baserat på vikten.
9. Material enligt krav 1, k ä n n e t e c k n alt- därav, att heparin och antitrombin III immobiliserats på bärarmaterialet var och en i mängder av 1-50 mg/1 g bärarmaterial. - -<7à n
SE7808161A 1977-07-27 1978-07-26 Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade SE447628B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52090673A JPS6040859B2 (ja) 1977-07-27 1977-07-27 抗血栓性人工医療材料

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7808161L SE7808161L (sv) 1979-01-28
SE447628B true SE447628B (sv) 1986-12-01

Family

ID=14005048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7808161A SE447628B (sv) 1977-07-27 1978-07-26 Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4213962A (sv)
JP (1) JPS6040859B2 (sv)
CA (1) CA1116087A (sv)
DE (1) DE2832536A1 (sv)
FR (1) FR2398488A1 (sv)
GB (1) GB2001528B (sv)
SE (1) SE447628B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS597693B2 (ja) * 1978-01-07 1984-02-20 株式会社ミドリ十字 抗トロンビン製剤及びその製法
USRE35770E (en) * 1978-11-06 1998-04-14 Choay, S.A. Oligosaccharides having anti-Xa activity and pharmaceutical compositions containing them
FR2461719A2 (fr) * 1979-07-20 1981-02-06 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
AT359646B (de) 1979-04-19 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von nebenwirkungs- freien plasmafraktionen
FR2472390A1 (fr) * 1979-05-04 1981-07-03 Merieux Inst Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus
IL61201A (en) * 1979-10-05 1984-09-30 Choay Sa Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them
US4826827A (en) * 1979-10-05 1989-05-02 Choay S.A. Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs
DE3170001D1 (en) * 1980-09-30 1985-05-23 Bayer Ag Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex
DE3329733A1 (de) * 1983-08-17 1985-03-07 Johannes Dr.med. 6500 Mainz Reinmüller Kunststoff-implantat
US4689323A (en) * 1983-09-26 1987-08-25 Miles Laboratories, Inc. Covalently bound heparin--antithrombin-III complex
US4859581A (en) * 1986-03-10 1989-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Endoglycosidase assay
US5182317A (en) * 1988-06-08 1993-01-26 Cardiopulmonics, Inc. Multifunctional thrombo-resistant coatings and methods of manufacture
US5262451A (en) * 1988-06-08 1993-11-16 Cardiopulmonics, Inc. Multifunctional thrombo-resistant coatings and methods of manufacture
US5342693A (en) * 1988-06-08 1994-08-30 Cardiopulmonics, Inc. Multifunctional thrombo-resistant coating and methods of manufacture
US6491965B1 (en) * 1995-11-30 2002-12-10 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US7045585B2 (en) * 1995-11-30 2006-05-16 Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. Methods of coating a device using anti-thrombin heparin
US6562781B1 (en) * 1995-11-30 2003-05-13 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US6660301B1 (en) 1998-03-06 2003-12-09 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking
WO2001070289A2 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Biosphere Medical, Inc. Injectable and swellable microspheres for tissue bulking
DE102021112467B4 (de) 2021-05-12 2023-03-02 Technische Universität Hamburg Synthetisches Thrombusmodell zum Erlernen der operativen Entfernung eines Blutgerinnsels im Rahmen einer Behandlungsnachstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2148011C3 (de) * 1970-10-05 1978-11-09 Aminkemi Ab Verfahren zum Herstellen nichtthrombogener Kunststoffoberflächen
JPS5515222B2 (sv) * 1972-08-18 1980-04-22
FR2294445A1 (fr) * 1974-12-09 1976-07-09 Rimbaud Marie Tube a prelevement pour dosage de la glycemie
JPS5236779A (en) * 1975-09-18 1977-03-22 Showa Electric Wire & Cable Co Ltd Electromagnetic shielding cable
US4048064A (en) * 1976-04-23 1977-09-13 Clark Iii William T Biocompatible hemoperfusion system
US4073723A (en) * 1976-11-15 1978-02-14 Swank Roy L Anti-coagulating and filtering blood

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6040859B2 (ja) 1985-09-12
DE2832536A1 (de) 1979-02-15
GB2001528B (en) 1982-01-06
CA1116087A (en) 1982-01-12
US4213962A (en) 1980-07-22
FR2398488B1 (sv) 1983-02-18
DE2832536C2 (sv) 1988-04-21
SE7808161L (sv) 1979-01-28
JPS5424478A (en) 1979-02-23
FR2398488A1 (fr) 1979-02-23
GB2001528A (en) 1979-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE447628B (sv) Medicinskt material med antikoagulerande aktivitet vilket utgores av berarmaterial varpa heparin och antitrombin iii er samimmobiliserade
CA1131624A (en) Spherically shaped material comprising acylated product of de-n-acetylated chitin
US4800016A (en) Extracorporeal blood de-heparinization system
Merrill et al. Polyvinyl alcohol---heparin hydrogel" G"
US4329383A (en) Non-thrombogenic material comprising substrate which has been reacted with heparin
US4621631A (en) Process for the production of a bonded collagen fiber sheet
JPH06199685A (ja) フイブリン密封組成物とその使用方法
EP1333871A1 (en) Hydrophobic multicomponent heparin conjugates, a preparing method and a use thereof
Miura et al. The characteristics of anticoagulation by covalently immobilized heparin
EP0333730B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht-thrombogenen substraten
CN112156222A (zh) 一种止血抗菌促愈合的冷冻凝胶海绵制备方法
CN114748695B (zh) 一种双键后交联提高生物瓣膜材料抗钙化及抗凝血性的方法
NO329374B1 (no) Polyuretan kovalent bundet til sulfatert hyaluronsyre/sulfatert hyaluronsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling, hemokompatibelt materiale samt industrielle/medisinske artikler eller anordninger
US4568725A (en) Products based on polymers or copolymers substituted by groups having selective affinity towards products involved in blood plasma coagulation and process for preparing same
EP0230247A2 (en) Adsorbent for removing complement component
US4710381A (en) Method for maintaining intact, non-degraded factor VIII/von-Willebrand factor during blood processing
Azzuoli et al. Chemical and biological evaluation of heparinized poly (amido-amine) grafted polyurethane
EP0352330A1 (en) Fibroin moldings, process for their preparation, heparin-immobilizing carrier, and process for its preparation
JPS61263448A (ja) 血管補綴物
JPS647788B2 (sv)
Lyman Biomedical polymers
WO1994011389A1 (en) Biological mediators of immune functions
JPS6022943B2 (ja) 抗血栓性人工医療材料
CN116607322B (zh) 一种选择性去除活化白细胞的高分子生物材料
JPH01118530A (ja) フィブロイン成形物およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7808161-9

Effective date: 19910211

Format of ref document f/p: F