DE2825689A1

DE2825689A1 - S-phenenyltricarbonyliminoverbindungen

Info

Publication number: DE2825689A1
Application number: DE19782825689
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; Ransom Brown Conrow
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1978-06-12
Publication date: 1978-12-21
Also published as: BE868068A; AU3642878A; FR2394522A1; US4123455A; US4159384A; JPS545932A; NL7806263A

Description

PFENNING-MAA8 MEINIG - LEMKE - SPOTT

8CHLEISSHEJMERSTa 299

•000 MÖNCHEN 40

26 490

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V. St. A.

s-Phenenyltricarbonyliminoverbindungen

Gegenstand der Erfindung sind Phenenyltricarbonylverbindungen der Formel I

N-H

C=O

N-H

C=O

N-II

R-

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worm

R. für Wasserstoff, Hydroxy, Acetyloxy oder COOR₃ steht, wobei R₃ ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, und

R„ Wasserstoff, Methyl, SO₃R₃, worin R₃ obige Bedeutung hat, oder COOR. ist, worin R₄ Wasserstoff, Methyl oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet,

sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R₁ Wasserstoff, Hydroxy oder Acetyloxy ist und R₂ die oben angegebene Bedeutung hat.

Weiter werden, auch solche Verbindungen bevorzugt, worin R₁ für COOR₃ steht, wobei R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzt,

und R₂ die oben genannte Bedeutung hat.

Ganz besonders bevorzugt aus der erstgenannten bevorzugten Verbindungsklasse sind diejenigen Verbindungen, worin R₁ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und R₉ für COOR. oder SO-.R-. steht, wobei R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die bevorzugtesten Verbindungen aus der zweitgenannten Verbindungsgruppe sind diejenigen, bei denen R₁ die obige Bedeutung besitzt und R₂ für COOR₄ steht, worin R₄ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die erfxndungsgemäßen s-Phenenyltricarbonyliminoverbindungen der obengenannten Formel I können hergestellt werden, indem man 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid mit einer geeigneten Aminverbindung in einem basischen Medium mehrere Stunden umsetzt. Das gewünschte Produkt läßt sich durch herkömmliche Extraktionsverfahren isolieren. Die Umsetzung läuft nach folgendem Reaktionsschema A ab.

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■*■

Reaktionsschema A

COCl

ClOC

CONHR

RNHOC

CONHR

Hierin steht R für einen Rest der Formel

-R₁

während R₁ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Verbindungen, bei denen R₁ und/oder R„ Estergruppen darstellen, lassen sich ferner durch Hydrolyse in das Natriumsalz überführen, das sich in Mineralsäure zu der entsprechenden Carbonsäure umwandeln läßt.

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-X-

Unter Komplement versteht man eine komplexe Gruppe von Proteinen in Körperflüssigkeiten, die in Zusammenarbeit mit Antikörpern und anderen Faktoren eine wichtige Rolle als Mediatoren bei immunen, allergischen, immunochemischen und/oder immunopathologischen Reaktionen spielen. Die Reaktionen, an denen ein Komplement teilnimmt, laufen im Blutserum oder in sonstigen Körperflüssigkeiten ab, und sie werden daher als Humoraireaktionen bezeichnet.

Im menschlichen Blut gibt es nach dem gegenwärtigen Wissensstand mehr als 11 Proteine im Komplementsystem. Diese Komplementproteine werden durch den Buchstaben C und durch eine entsprechende Zahl wie folgt bezeichnet: C 1, C 2, C 3 und so weiter bis zu C 9. Das Komplementprotein C 1 ist praktisch ein Komplex aus Untereinheiten, die man als C 1 q, C 1 r und C 1 s bezeichnet. Die bei den Komplementproteinen angegebenen Zahlen geben die Reihenfolge an, in der diese Komplementproteine wirksam werden, und eine Ausnahme davon bildet lediglich das Komplementprotein C 4, das nach dem Komplementprotein C 1 und vor dem Komplementprotein C 2 seine Wirkung entfaltet. Dieses abweichende Verhalten ist darauf zurückzuführen, daß die Zahlenzuordnurg für die einzelnen Proteine im Komplementsystern bereits gemacht wurde, bevor vollständige Klarheit über die Reaktionsfolge bestand. Bezüglich einer eingehenden Erörterung des Komplementsystems und seiner Rolle bei im Körper ablaufenden Prozessen wird beispielsweise auf folgende Literatur verwiesen: Bull. World Health Orb. 39, 935-938 (1968); Ann. Rev. Medicine 19, 1-24 (1968); The John Hopkins Med. J. 128, 57-74 (1971); Harvey Lectures 66, 75-104 (1972); The New England Journal of Medicine 287, 452-454, 489-495, 545-549, 592-596, 642-646 (1972); Scientific American 229, (Nr. 5), 54-66 (1973); Federation Proceedings 32, 134-137 (1973); Medical World News, 11. Oktober 1974, Seiten 53-58 und 64-66; J. Allergy Clin. Immunol. 53, 298-302 (1974); Cold Spring Harbot Conf. Cell Proliferation 2/Proteases Biol. Control/229-241 (1975); Annals of Internal Medicine 84, 580-593 (1976); "Complement: Mechanisms and Functions", Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N. J. (1976) .

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Das Komplementsystem läßt sich als aus drei Untersystemen bestehend ansehen:

(1) einer Erkennungseinheit (C 1 q), welche eine Kombination mit Antikörpermolekülen ermöglicht, die einen fremden Eindringling festgestellt haben,

(2) einer Aktivierungseinheit (C 1 r, C 1 s, C 2, C 4, C 3), die an der benachbarten Membran einen entsprechenden Platz vorbereitet, und

(3) einer Angriffseinheit (C 5, C 6, C 7, C 8 und C 9), die in der Membran ein sogenanntes Loch ausbildet.

Die Angriffseinheit der Membran ist nicht spezifisch. Sie zerstört Eindringlinge nur dehalb, weil sie in ihrer Umgebung gebildet werden. Zur Minimalhaltung einer Schädigung der wirtseigenen Zellen muß die Aktivität der Angriffseinheit daher zeitlich begrenzt sein. Diese Begrenzung ergibt sich zum Teil durch den spontanen Zerfall von aktiviertem Komplement und zum anderen Teil durch die Wechselwirkung zwischen Inhibitoren und zerstörenden Enzymen. Die Steuerung vom Komplement ist jedoch nicht perfekt, so daß die Wirtszellen auch Schaden erleiden können. Eine Immunität ist daher ein doppelschneidiges Schwert.

Die Aktivierung des Komplementsystems beschleunigt ferner auch die Blutgerinnung. Zu dieser Wirkung kommt es durch die vom Komplement übertragene Freisetzung eines Gerinnungsfaktors von den Blutblättchen. Bruchstücke und Komplexe des biologisch wirksamen Komplements können an Reaktionen teilnehmen, die die Wirtszellen schädigen, und diese pathogenen Reaktionen können zur Entwicklung immunokomplexer Krankheiten führen. So kommt es beispielsweise bei einigen Formen von Nephritis durch das Komplement zu einer Schädigung der Grundmembran der Niere, wodurch Protein vom Blut in den Urin gelangt. In diese

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Kategorie gehört beispielsweise die als disseminierter Lupus erythematosus bezeichnete Erkrankung. Zu ihren Symptonen gehören Nephritis, VisceralSchädigungen und Hauteruptionen. Die Behandlung von Diphtherie oder Tetanus durch Injektion großer Mengen Antitoxin führt gelegentlich zu einer Serumkrankheit, bei der es sich um eine immunkomplexe Erkrankung handelt. Auch bei einer rheumatoiden Arthritis sind Immunkomplexe beteiligt. Ähnlich wie bei dem disseminierten Lupus erythematosus, so handelt es sich auch bierbei um eine autoimmune Erkrankung, deren KrankheitsSymptome durch pathalogische Effekte des Immunsystems beim Wirtsgewebe hervorgerufen werden. Insgesamt spielt das Komplementsystem daher bei Entzündungen, der Koagulation, der Fibrinolyse, bei Antikörper-Antigen-Reaktionen sowie bei anderen metabolischen Prozessen eine Rolle.

In Gegenwart von Antikörper-Antigen-Komplexen nehmen die Komplementproteine an einer Reihe von Reaktionen teil, die zu einer irreversiblen Membranschädigung führen können, wenn sie in der Nachbarschaft biologischer Membrane auftreten. Das Komplement stellt somit zwar einen Teil des Abwehrmechanismus des Körpers gegenüber Infektionen dar, es kann beim immunopathalogischen Prozeß jedoch auch zu einer Entzündung und Gewebeschädigung führen. Über die Art bestimmter Komplementproteine, Vorschläge bezüglich der Bindung des Komplements an biologische Membrane und die Art und Weise, in der das Komplement eine Membranschädigung bewirkt, wird in Annual Review in Biochemistry 38, 389 (1969) näher berichtet.

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-r-

Zur Hemmung des Komplementsystems, nämlich als Komplementinhibitoren, wurden bereits die verschiedensten Substanzen vorgeschlagen. So sollen beispielsweise 3, 3 ' -Ureylenbis/_6-(2-amino-8-hydroxy-6-sulfo-1-naphthylazoj_/benzolsulfonsäuretetranatriumsalz (Chlorazol), Heparin und ein sulfatiertes Dextran antikomplementär wirksam sein (British Journal of Experimental Pathology 33, 327-339 (1952)). Die Verbindung 8-(3-Benzamido-4-methylbenzamido)naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure (Suramin) wird als Konkurrenzinhibitor für das Komplementsystem beschrieben (Clin. Exp. Immunol. 10, 127-138 (1972)). In DE-PS 22 54 893 oder ZA-PS 727 923 werden bestimmte 1 -(Diphenylmethyl-4-(3-phenylallyl)piperazine beschrieben, die sich als Komplementhemmer eignen sollen. Andere Verbindungen mit komplementhemmender Wirksamkeit gehen beispielsweise aus folgender Literatur hervor: Journal of Medicinal Chemistry 12, 415-419, 902-905, 1049-1052, 1053-1056 (1969); Canadian Journal of Biochemistry 47, 547-552 (1969); The Journal of Immunology 93, 629-640 (1964); The Journal of Immunology 104, 279-288 (1970); The Journal of Immunology 106, 241-245 (1971); The Journal of Immunology 111, 1061-1066 (1973).

Es wurde auch bereits berichtet, daß die bekannten Komplementhemmer epsilon-Aminocapronsäure, Suramin und Tranexaminsäure bereits alle mit Erfolg zur Behandlung hereditärer angioneurotischer Ödeme eingesetzt worden sind, nämlich einer Krankheit, die ihre Ursache in einer ererbten unvollständigen oder überhaupt fehlenden Funktion des Seruminhibitors der aktivierten ersten Komplementkomponente (C1-Inhibitor) hat, und hierzu wird auf The New England Journal of Medicine 286, 808-812 (1972) hingewiesen. Es ist ferner auch über eine Antikomplementwirkung von Pentosanpolysulfoester beim menschlichen Serum in vitro und in vivo berichtet worden, da diese Verbindung die gesamte hämolytische Komplementwirkung erniedrigt, und hierzu wird auf Pathologie Biologie 25, 33-36 (1977) verwiesen.

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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

BEISPIEL 1

5,5',5"-/S-Phenenyltris(carbonylimino^_/triisophthalsäurehexa-

methylester

Ein Gemisch aus 52,8 g 5-Nitroisophthalsäure in 500 ml absolutem Methanol, das 10 ml Schwefelsäure enthält, wird 15 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, wodurch man zu 50 g 5-Nitrodimethylisophthalat gelangt.

Das obige Material wird in 350 ml Dimethylformamid, das 4,0 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator enthält, in einer Parr-Apparatur 30 Minuten hydriert und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird in 1500 ml Wasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet, in 750 ml rückfließendem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Durch anschließendes Konzentrieren des Filtrats gelangt man zu fahlgelben Kristallen von 5-Aminodimethylisophthalat.

Eine warme Lösung von 2,09 g dieses Aminoderivats in 30 ml eines 1:1 Gemisches aus Pyridin und Acetonitril wird mit einer Lösung von 885 mg !,SiS-Benzoltricarbonsäurechlorid in 5 ml Acetonitril versetzt, wodurch sich sofort ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus 20 1 Dimethylsulfoxid umkristallisiert und schließlich bei 110 ⁰C getrocknet. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, die bei 345 bis 355 ⁰C schmelzen.

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BEISPIEL 2

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyliminoj_/triisophthalsäurehexa-

natriumsalz

Eine Lösung von 21,1 g 5-Nitroisophthalsäure in einem Gemisch aus 110 ml Wasser und 40 ml 5 normalem Natriumhydroxid wird zuerst mit 0,3 ml Essigsäure neutralisiert und dann 1,5 Stunden in einer Parr-Apparatur mit 2,0 g Palladium-auf-Kohle hydriert. Das Gemisch wird filtriert, worauf man das erhaltene Filtrat, das 5-Aminoisophthaläuredinatriumsalz enthält, mit ■ 15 g Natriumacetattrihydrat und anschließend mit 8,85 g feingemahlenem 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Kühlung in einem Wasserbad 30 Minuten kräftig gerührt. Im Anschluß daran gibt man 8,5 g Natriumbicarbonat zu und rührt das Ganze 6 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der dabei erhaltene gelartige Niederschlag der Reihe nach mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu einem farblosen Pulver.

12,8 g dieses Pulvers werden in 100 ml Wasser suspendiert, worauf man die Suspension mit 10 ml 5 normalem Natriumhydroxid basisch stellt. Das Gemisch wird zur Bildung einer Lösung erwärmt, die man mit Essigsäure neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird auf einem Wasserbad erwärmt und mit 50 ml Ethanol verdünnt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Der dabei entstandene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 2:1 Gemisch aus Wasser und Ethanol, mit Ethanol und schließlich mit Ether gewaschen, wodurch man zu einem farblosen Pulver gelangt. Dieses Pulver wird in 80 ml warmem Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 5 normalem Natriumhydroxid schwach basisch gestellt. Sodann gibt man 80 ml Ethanol zu, läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und filtriert es schließlich, wodurch man die Titelverbindung in Form eines fahlgelben Pulvers erhält, das bei über 350 ⁰C schmilzt.

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BEISPIEL 3

5,5',5"-^s-Phenenyltris(carbonyl imino)_/trxsalicylsäuretrimethylester

Eine Lösung von 10 g 5-Aminosalicylsäure, 100 ml Methanol oid 5 ml Schwefelsäure wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, stellt es mit Natriumcarbonat basisch und verdampft das Methanol. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 4,0 g Methyl-5-aminosalicylsäure gelangt.

Eine Lösung von 2,0 g dieser Verbindung und 946 mg Pyridin in 10 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 1,06 g 1,3,5- . Benzoltricarbonsäure versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sowie mit Wasser gewaschen, worauf man ihn entsprechend trocknet. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgrauen Feststoffs, der bei 283 bis 286 ⁰C schmilzt.

BEISPIEL 4

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino \J tri-3-sulfosalicylsäure-

trinatriumsalz

Eine Lösung von 4,7 g 5-Amino-2-hydroxy-3-sulfobenzoesäure in 100 ml Wasser, das 6,4 g Natriumcarbonat enthält, wird mit 1,76 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid, das in einer minimalen Menge Acetonitril gelöst ist, versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt und dann praktisch wie in Beispiel 3 beschrieben weiter behandelt, wodurch man zur Titelverbindung in Form eines grauen Pulvers gelangt.

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BEISPIEL 5

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyliminojytrisalicylsäuretrimethyl-

estertriacetat

Ein Gemisch aus 5OO mg 5, 5 ' ,5"-/s-Phenenyltris (carbonyliminoji/-trisalicylsäuretrimethylester, 8 ml Essigsäureanhydrid und 3 Tropfen Schwefelsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der dabei erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, mit Ethanol vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung in Form eines hellgrauen Pulvers erhält, das bei 248 bis 254 °C schmilzt.

BEISPIEL 6

5,5' , 5 " -/s-Phenenyltris (carbonyliminojl_/tri-2,3-cresotir.säuretrimethylester

Eine Lösung von 3,0 g S-Methyl-S-nitrosalicylsäuremethylester und 300 mg 10-prozentigem Palladium-auf-Kohle in 200 ml Ethanol wird in einer Parr-Apparatur hydriert, worauf man das Ganze durch Diatomeenerde filtriert und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch man zu 1,85 g 5-Amino-3-methylsalioylsäuremethylester gelangt..

Eine Lösung von 837 mg des obigen Produkts in 9 ml Acetonitril und 366 mg Pyridin wird langsam mit 385 mg 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid in 1 ml Acetonitril versetzt. Die Umsetzung verläuft praktisch wie in Beispiel 3 beschrieben, und man gelangt so zur Titelverbindung, die bei 288 bis 292 ⁰C schmilzt.

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BEISPIEL 7

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyliminoj_/trisalicylsäure

Eine Lösung von 6,1 g 5-Aminosalicylsäure und 8,5 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser wird langsam mit 2,65 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid in einer minimalen Menge Acetonitril versetzt. Die umsetzung verläuft praktisch wie in Beispiel 3 beschrieben, wodurch man die Titelverbindung erhält, die bei 280 bis 286 ⁰C schmilzt.

BEISPIEL 8

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino^_/tri-2,3-cresotinsäure

Eine Lösung von 820 mg 5,5 ' ,5"-/s-Phenenyltris (carbonylimino)_/-tri-2,3-cresotinsäuretrimethylester und 7 ml 1 normalen Natriumhydroxid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, 1 Stunde weiter gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs erhält, der bei 301 bis 314 ⁰C schmilzt.

BEISPIEL 9

5,5'5ⁿ-/s-Phenenyltris(carbonylimino^/triisophthalsäurehexamethylester

Ein Gemisch aus 40 ml Schwefelsäure und 33 ml Salpetersäure wird zuerst 10 Minuten gerührt und dann mit 10 ml Essigsäure versetzt. Im.Anschluß daran gibt man unter Kühlen in einem Wasserbad langsam eine Suspension von 10 g 2-Hydroxyisophthalsäure (hergestellt nach Org. Syn. Band 5, Seite 617) in 20 ml Essigsäure zu. Sodann werden 10 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert.

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Der Ether wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 5-Nitro-2-hydroxyisophthalsäure als oranges öl erhält.

Das obige Produkt wird in einem Gemisch aus 25O ml Methanol und 10 ml Schwefelsäure auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser sowie Petrolether gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch anschließendes Umkristallisieren erhält man 2,84 g kristallinen 5-Nitro-2-hydroxyisophthalsäuremethylester.

Eine Lösung aus 2,0 g des obigen Nitroesters und 200 mg 10-prozentigem Palladium-auf-Kohle in 200 ml Ethylacetat wird in einer Parr-Apparatur reduziert, wodurch man 1,04 g 5-Amino-2-hydroxyisophthalsäuremethylester erhält.

1,O4 g des obigen Amins, 9 ml Acetonitril, 366 mg Pyridih und 385 mg 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid in Acetonitril setzt man praktisch wie in Beispiel 3 beschrieben um, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Feststoffs erhält, der bei 297 bis 311 ⁰C schmilzt.

BEISPIEL 10

5,5 ·, 5 " -/s-Phenenyltris (car bony limino^./ trisalicyl säur etr iace tat

Eine Lösung aus 15O mg 5,5' ,5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino)_/-trisalicylsäure in 5 ml Essigsäure, 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 Tropfen Schwefelsäure wird gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, worauf man das Ganze filtriert, den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und mit Ethanol trocknet. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung in Form eines Feststoffs, der bei über 350 ⁰C schmilzt.

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BEISPIEL 11

5,5', 5 ⁿ-/s-Phenenyltris (carbonylimino)_/tri-2-hydroxyisophthalsäure

Ein Gemisch aus 200 mg 5,5 · ,S'^/s-Phenenyltris (carbonylxmino)_/-trixsophthalsäurehexamethylester, 10 ial Pyridin und 294 mg Lithiumiodidtrihydrat wird über Nacht auf Rückflußtemperatür erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf pH 2 angesäuert und schließlich filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und mit Ethanol getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zur Tite!verbindung, die bei über 350 ^CC schmilzt.

BEISPIEL 12

'-., 4 · ,4 ^ll-/_s-Phenenyltris (carbonylxmino^/triphthalsäurehexanatrium-

salz

2,5 g 4-Arninophthalsäure in 100 ml Wasser neutralisiert man mit Natriumhydroxid bis auf pH 7,2. Sodann werden 1,47 g Natriumcarbonat zugesetzt. Hierauf gibt man tropfenweise unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1,21 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid in 15 ml Ether zu. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden weiter gerührt, auf 40 ml eingeengt und schließlich mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Feststoff wird gesammelt, mit Ethanol sowie Ether gewaschen, getrocknet und in 25 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird rait Base neutralisiert, mit 25 ml Ethanol versetzt, zur Bildung einer Lösung erhitzt und schließlich abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt, mit Ethanol sowie Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

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BEISPIEL 13

4,4',4"-/s-Phenenyltris(carbonylimino}_/tri-2-sulf obenzoesäure-

hexanatriumsalz

Eine Lösung von 3,6 g 4-iUnino-2-sulfobenzoesäuredinatriumsalz und 1,47 g Natriumcarbonat in 40 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1,21 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid in 15 ml Ether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden gerührt, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ml heißem Wasser und 30 ml Ethanol gelöst, worauf man das Ganze 1 Stunde rührt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit 50-prozentigem wäßrigem Ethanol, mit Ethanol und schließlich mit Ether gewaschen. Der Feststoff wird in 30 ml Wasser gelöst, worauf man die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf pH einstellt und zur Ausfällung des gewünschten Produkts mit Ethanol versetzt. Das Produkt wird mit Ethanol sowie Ether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird mit 30 ml Wasser versetzt, worauf man das Ganze auf pH 7,2 einstellt und mit 25 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf man das erhaltene Material abfiltriert, wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zur Titelverbindung. Das Filtrat enthält weiteres Produkt, das sich durch Ethanol extrahieren läßt.

BEISPIEL 14

4,4',4"-/s-Phenenyltris(carbonylimino\J tribenzoesäuretrinatrium-

salz

Eine Lösung von 6,16 g 4-Aminobenzoesäure und 3,62 ml Pyridin in 80 ml Aceton wird mit 3,98 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff der Reihe nach mit Aceton, Wasser, Aceton und Ether wäscht. Der Feststoff wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt und zur Bildung einer Lösung mit Natrium-

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-y-

hydroxid versetzt. Die Lösung wird filtriert und das FiI-trat mit Ethanol behandelt, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Feststoffs erhält.

BEISPIEL 15

3,3',3"-/s-Phenenyltris(carbonyliminoj_/tribenzoesäuretrinatrium-

salz

5,5 g 2-Metanilinsäure in 100 ml Wasser neutralisiert man auf pH 7,2. Sodann werden 4,25 g Natriumcarbonat zugesetzt. Hierauf gibt man 2,65 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid in 20 ml Ether zu und rührt das Gemisch über Nacht. Die Lösung wird auf pH 1. angesäuert und filtriert, wobei man den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht. Der Feststoff wird erneut in Wasser aufgeschlämmt, worauf man das Ganze auf pH 1 ansäuert und filtriert. Der hierdurch gewonnene Feststoff wird der Reihe nach mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen. Durch weitere Behandlung mit Ethanol gelangt man zur Titelverbindung.

BEISPIEL 16

5,5',5^M-/s-Phenenyltris(carbonylimino}/tri-m-benzoldisulfonsäure-

hexanatriumsalz

3,98 g S-Amino-ifS-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz und 1,47 g Natriumcarbonat werden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird hierauf unter kräftigem Rühren mit 1,21 g 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid versetzt. Hierauf rührt man das Ganze 5 Stunden weiter und behandelt die Lösung praktisch wie in Beispiel 15 beschrieben, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

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BEISPIEL 17

Herstellung gepreßter Tabletten Bestandteile mg/Tablette

Wirkstoff 0,5 -

Dibasisches Calciuniphosphat N. P. qs

Stärke USP 40

Modifizierte Stärke 10

Magnesiumstearat USP 1-5

BEISPIEL 18

Herstellung gepreßter Tabletten mit verzögerter Wirkung Bestandteile mg/Tablette

Wirkstoff in Form einer Zubereitung 0,5 -

mit Aluminiumsulfat, mikronisiert *) (Säureäquivalent)

Dibasisches Calciumphosphat N-F- qs

Alginsäure 20

Stärke USP 35

Magnesiumstearat USP 1-10

*) Komplementinhibitor plus Aluminiumsulfat ergibt Aluminiumkomplementinhibitor. Der Komplementinhibitorgehalt in der Aluminiumsulfatzubereitung beträgt 5 - 30 %.

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-yr-

BEISPIEL 19

Herstellung hartschaliger Kapseln Bestandteile mg/Tablette

Wirkstoff 0,5 - 500

Lactose, sprühgetrocknet qs

Magnesiumstearat 1-10

BEISPIEL 20

0,05	- 5
	75,0
	0,18
	0,02
	qs
1	00,0

Herstellung einer oral verabreichbaren Flüssigkeit (Sirup) Bestandteile Gew.-%/Volumen

Wirkstoff

Flüs s igzucker

Methylparaben USP

Propylparaben USP

Aroma

Gereinigtes Wasser qs ad

BEISPIEL 21

Herstellung einer oral verabreichbaren Flüssigkeit (Elixir) Bestandteile Gew.-%/Volumen

Wirkstoff 0,05 - 5

Alkohol USP 12,5

Glycerin USP 45,O

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Bestandteile

Sirup USP Aroma

Gereinigtes Wasser qs ad

282	5689
Gew.-%/Volumen
2O₁
qs
100,
rO

,0

BEISPIEL

Herstellung einer oral verabreichbaren	Suspension (Sirup)
Bestandteile	Gew.-%/Volumen
Wirkstoff in Form einer Zubereitung	0,05 - 5
mit Aluminiumsulfat, mikronisiert	(Säureäquivalent)
Polysorbat 80 USP	0,1
Magnesiumaluminiumsilicat, kolloidal	0,3
Aroma	qs
Methylparaben USP	0,18
Propylparaben USP	0,02
Flüssigzucker	75,0
Gereinigtes Wasser qs ad	100,0

BEISPIEL

Herstellung einer injizierbaren Suspension Bestandteile

Wirkstoff Benzylalkohol N. F. Wasser zur Injektion

Gew.-%/Volumen

0,05 - 5

0,9

100,0

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Zf

BEISPIEL 24 Herstellung eines injizierbaren Öls Bestandteile Gew.-%/Volumen

Wirkstoff 0,05 - 5 Benzylalkohol 1,5

Sesamöl qs ad 100,0

• BEISPIEL 25

Herstellung eines intraartikulär verabreichbaren Produkts Bestandteile Menge

Wirkstoff 2 - 20 mg

NaCl (physiologisches Kochsalz) · 0,9 %

Benzylalkohol 0,9 %

Natriumcarboxymethylcellulose 1 - 5 % pH eingestellt auf 5,0 - 7,5

Wasser zur Injektion qs ad 100 %

BEISPIEL 26 Herstellung einer injizierbaren Depotsuspension Bestandteile Gew.-%/Volumen

Wirkstoff 0,05 - 5

(Säureäquivalent)

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Bestandteile Gew. - %/Volumen

Polysorbat 80 USP 0,2

Polyethylenglykol 4000 USP 3,0

Natriumchlorid USP 0,8

Benzylalkohol N. F. 0,9

HCl auf pH 6 - 8 qs

Wasser zur Injektion qs ad 100,0

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Komplementheiranung in Körperflüssigkeiten in jeder hierzu geeigneten ' Weise verabreicht werden, beispielsweise oral, intraartikulär oder parenteral, und durch eine derartige Hemmung lassen sich dann Reaktionen lindern oder verhüten, die von der Funktion des Komplements abhängig sind, wie beispielsweise entzündliche Vorgänge und Zellmembranschädigungen, die durch Antigen-Antikörper-Komplexe induziert werden. Je nach Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand und der jeweils benützten Verbindung kann mit einem breiten Dosierungsbereich gearbeitet werden. Bei entsprechenden intravenösen oder subkutanen Behandlungen beträgt die Wirkstoffdosis beispielsweise etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, wobei diese Dosen im Falle rascher ausgeschiedener Salze auch alle 6 Stunden gegeben werden können. Zur intraartikulären Behandlung großer Gelenke, wie beispielsweise des Kniegelenks, können Wirkstoffmengen von etwa 2 bis 20 mg-'pro Gelenk und pro Woche verwendet werden, wobei man bei kleineren Gelenken mit proportional kleineren Dosen arbeitet. Der Dosierungsbereich ist jeweils so einzustellen, daß sich bei dem zu behandelnden Warmblüter die jeweilige optimale therapeutische Wirkung ergibt. Im allgemeinen können die vorliegenden Wirkstoffe in Dosen von etwa 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Warmblüters pro Tag eingesetzt werden. Bei einem Warmblüter mit 70 kg beträgt die Tagesdosis normalerweise etwa 350 mg bis etwa 3,5 g. Einheitsdosen der Säure oder des jeweiligen Salzes des Wirkstoffs können etwa 0,5 bis 500 mg hiervon enthalten.

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Im allgemeinen eignen sich zum parenteralen Einsatz besonders gut die Natriumsalze der erfindungsgemäßen Säuren, doch kann auch mit anderen Salzen gearbeitet werden, beispielsweise mit Salzen primärer Amine, wie Ethylamin, sekundärer Amine, wie Diethylamin oder Diethanolamin, tertiärer Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder 2-Dimethylaminomethyldibenzofuran, aljphatischer Diamine, wie Decamethylendiamin, oder aromatischer Diamine. Einige dieser Salze sind in Wasser löslich, andere lassen sich in Kochsalzlösungen auflösen und wiederum andere sind unlöslich, so daß sie zur Herstellung von Suspensionen zur Injektion verwendet werden können. Genauso wie die Natriumsalze lassen sich auch andere Salze, wie Natrium- oder Lithiumsalze, Salze des Ammoniaks oder Erdalkalisalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, verwenden. Wie ersichtlich, gehören zu diesen Salzen im allgemeinen Derivate salzbildender Kationen.

Zur therapeutischen Vervendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form herkömmlicher pharmazeutischer Zubereitungen verabfolgt v/erden. Solche Zubereitungen können derart formuliert werden, daß sie sich für orale oder parenterale Verabreichungen verwenden lassen. Der Wirkstoff kann mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt werden, und dieser Träger kann je nach der Form der gewünschten Verabreichung, beispielsweise wenn man eine zur orale oder parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Form haben möchte, eine breite Vielzahl von Formen haben. Die erfindunsgemäßen Verbindungen lassen sich auch für zur Herstellung von Tabletten geeignete Zubereitungen verwenden. Hierzu vermischt man den jeweiligen Wirkstoff mit zur Tablettenherstellung üblichen Bestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat _T Gummen oder ähnlichen Materialien, die als nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel oder Träger dienen. Tabletten oder Pillen aus den neuen Zubereitungen können laminiert oder sonstwie kompoun-

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Vt

diert sein, so daß sich eine Dosierungsform ergibt, durch die der Wirkstoff über eine verlängerte oder verzögerte Zeitspanne freigesetzt wird oder in vorgegebener Weise aufeinanderfolgend zur Wirkung gelangt. So können Tabletten oder Pillen beispielsweise eine innere und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei die letztere die Form eines Überzugs über die erstere haben kann. Beide Komponenten können durch eine enterische Schicht voneinander getrennt sein, die einer Zersetzung im Magen widersteht und ermöglicht, daß die innere Komponente noch intakt in das Duodenum gelangt oder verzögert freigesetzt wird. Zur Bildung solcher enterischer Schichten oder Überzüge lassen sich die verschiedensten Materialien verwenden, und hierzu gehören beispielsweise polymere Säuren oder Mischungen aus polymeren Säuren und Materialien, wie Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat. Ein besonders beeigneter enterischer Überzug besteht aus einem Styrol-Maleinsäure-Copolymer zusammen mit bekannten Materialien, die für die jeweils gewünschten enterischen Eigenschaften des Überzugs sorgen. Die jeweiligen Tabletten oder Pillen können mit einem entsprechenden nichttoxischen Farbstoff gefärbt sein, so daß sie gefällig aussehen.

Zu flüssigen Formen, in denen die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Verabreichung enthalten sein können, gehören entsprechend geschmacklich abgestimmte Emulsionen von Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Für parenterale Verabreichungen lassen sich sterile Suspensionen oder Lösungen herstellen. Zu Injektionszwecken können isotonische Zubereitungen hergestellt werden, die geeignete Konservierungsmittel enthalten.

Unter einer Dosierungsform werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die sich als Einheitsdosierungsformen für Warmblüter verwenden lassen, wobei jede dieser Einheiten eine

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solche vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, daß sich in Verbindung mit dem jeweils erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehiculum der jeweils gewünschte therapeutische Effekt ergibt. Die Zusammensetzung der neuen erfindungsgemäßen Dosierungsformen wird vorgegeben durch die Eigenschaften des Wirkstoffs und den jeweils gewünschten therapeutischen Effekt oder durch Grenzen, wie sie von der Kompoundiertechnik solcher Wirkstoffe bestimmt werden. Einzelbeispiele für geeignete erfindungsgemäße orale Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpakete, Granulate, Oblatenkapseln, Cachets, Teelöffel, Tropfen, Ampullen, Phiolen oder unterteilte Vielfache der oben genannten Formen oder sonstige hierin beschriebene Formen.

Die komplementhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nach einem oder mehreren der im folgenden angegebenen Tests ermittelt worden:

(i) Test, Code 026 (C-1-Inhibitor) - Bei diesem Test wird die Fähigkeit von aktiviertem menschlichem Komplementprotein C 1 zur Zerstörung von in flüssiger Phase vorhandenem menschlichem Komplementprotein C 2 in Gegenwart von Komplementprotein C 4 durch entsprechende Verdünnungen des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt. Ein wirksamer Hemmstoff schützt die Komplementprötexne C 2, C 1 und C 4.

(ii) Test, Code 035 (C-3— bis C-9-Inhibitor) - Bei diesem Test wird die Fähigkeit der spaten Komponenten des menschlichen Komplements (C 3 - C 9) zur Lyse von EAC 142 in Gegenwart entsprechender Verdünnungen der jeweiligen Testverbindung gemessen. Ein aktiver Inhibitor schützt EAC 142 vor einer Lyse durch menschliche Komplementproteine C 3 - C 9.

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(iii) Test, Code 036 (C-Umlenkinhibitor) - Bei diesem Test unterzieht man brüchig gemachte/menschliche Erythrocyten in autologem Serum einer Lyse durch eine durch Cobra-Venom-Faktor aktivierte Umlenkung in Gegenwart entsprechender Verdünnungen des jeweiligen Wirkstoffs. Eine Hemmung der Umlenkung führt zu einem Versagen der Lyse.

(iv) Forssman-Vasculitis-Test - Bei diesem Test bildet man bei Meerschweinchen durch intradermale Injektion von von Hasen stammendem Anti-Forssman-Antiserum die wohlbekannte komplementabhängige Schädigung aus, nämlich die sogenannte Forrsman-Vasculitis. Zu dieser Bestimmung mißt man jeweils Durchmesser, Ödeme und Hemorrhagie entsprechend und gibt das Ausmaß an, in dem ein kombinierter Index der hierbei erhaltenen Werte durch eine vorherige intraperitoneale Injektion des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs in einer Menge von 200 mg/kg gehemmt wird, sofern nichts anderes gesagt ist.

(v) Torssman-Schock-Test - Durch intravenöse Injektion von Anti-Forssman-Antiserum erzeugt man bei Meerschweinchen einen lethalen Schock und vergleicht die bei behandelten Meerschweinchen erhaltenen Werte bis zur mittleren Todeszeit mit denjenigen Werten, wie man sie unter Verwendung gleichzeitig untersuchter Kontrolltiere erhält.

(vi) Test zur Reduktion der Komplementhöhe - Bei diesem Test läßt man die in obiger Weise mit Wirkstoff behandelten Meerschweinchen oder.sonstige behandelte Tiere zur Gewinnung des Serums ausbluten und bestimmt die Komplementkonzentration im unverdünnten Serum nach der in US-PS 3 876 376 beschriebenen Kapillarröhrchenmethode, wobei man die dabei erhaltenen Werte mit den Werten von Kontrolltieren vergleicht, die keinen Wirkstoff erhalten haben.

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3Ό

(vii) Kap.-50-Test - Für diesen Test versetzt man gesammeltes Serum von Meerschweinchen in vitro mit entsprechenden Mengen des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs und untersucht das Ganze dann nach dem oben beschriebenen Kapillarrohrchentest. Hierbei ermittelt man diejenige Wirkstoffkonzentration, die eine 50-%ige Hemmung ergibt.

Die bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Es werden hierzu Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 300 g verwendet, denen man entweder intravenös (i. v.) oder intraperitoneal (i. p.) 200 mg/kg der jeweils zu untersuchenden Verbindung gibt, und zwar gelöst in Kochsalzlösung und auf pH 7 bis 8 eingestellt. Eine Stunde nach erfolgter Wirkstoffgabe schneidet man den Meerschweinchen die Köpfe ab, sammelt ihr Blut und trennt das Serum ab. Im Anschluß daran bestimmt man das Gesamtkomplement dieses Serums nach der sogenannten Kapillarröhrchenmethode. Den im Zusammenhang mit obigen Versuchen erhaltenen Ergebnissen kann entnommen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei warmblütigen Tieren sowohl in vitro als auch in vivo besonders stark komplementhemmend wirksam sind.

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T a b e 1 1 e

Biologische Aktivitäten

Cl 0,26*

C-Spät 0,35*

UmI enkhemmung 0,36*

O CO OO

Verbindung	Röhrchen	Röhrchen	Röhrchen	Kap. 50*	ro CO
5,5',5"-(s-Phenenyltris(carbonyl- imino)/triisophthalsäurehexa- natriumsalz	+3, +4			> 500
5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyl- iminoJ_/tri-3-sulfosali^ylsäure- trinatriumsalz	+5, +4		+1	235
5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyl- nyliminoj_/trisalicylsäure	+2, +4	+1,+4
5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyl- imino^_/tri-2,3-cresotinsäure	+2, +4
5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyl- iminoj_/trisalicylsäuretriacetat	+1, +4
5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyl- imino}_/tri-2-hydroxyisophthalsäure .	+3, +4

CD 00 CD

Tabelle I (Fortsetzung)

Biologische Aktivitäten

oo ο co

Cl
0,26*

C-Spät 0,35*

UmIenkheramung 0,36*

Verbindung	Röhrchen	Röhrchen	Rohrchen	Kap. 50*
4,4',4"-/s-Phenenyltris(carbonyl- iminojl/triphthalsäurehexanatrium- salz	+2, +5
5,5*,5"-/s-Phenenyltris(carbonyl- iminoj_/tri-m-benzoldisulfon- säurehexanatriumsalζ	+4, +4			430

* = Code-Bezeichnung für die verwendeten Tests.

-QQ-CD

Claims

Patentansprüche

s-Phenenyltricarbonyliminoverbindungen der Formel I

(D,

worin

R₁ für Wasserstoff, Hydroxy, Acetyloxy oder COOR₃ steht, wobei R₃ ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, und

R₂ Wasserstoff, Methyl, SO₃R , worin R₃ obige Bedeutung hat, oder COOR₄ ist, worin R. Wasserstoff, Methyl oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet,

sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e -

kennzeichn

Acetyloxy bedeutet.

kennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff, Hydroxy oder
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge

kennzeichnet , daß R₁ für COOR- steht.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist und R₂ für COOR₄ oder SO₃R₃ steht.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch ge

kennzeichnet, daß R_ für COOR. steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um folgende handelt:

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino j_/triisophthalsäurehexamethylester,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyliminoj_/triisophthalsäurehexanatriumsalz,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino j_/trisalicylsäuretrimethylester,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyliminoJ_/tri-3-sulfosalicylsäuretrinatriumsalz,

5,5', 5 "-/s-Phenenyltris (carbonyliminoji/trisalicylsäuretrimethylestertriacetat,

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V-

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonyliminoj_/tri-2, 3-cresotinsäuretrimethylester,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino J_/tr !salicylsäure,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino \J tri-2,3-cresotinsäure,

5,5" ,5"-/s-Phenenyltris (carbonylimino]_/triisophthalsäurehexamethylester,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino^/trisalicylsäuretriacetat,

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino ]_/tri-2-hydroxyisophthalsäure,

4,4',4"-/s-Phenenyltris(carbonylimino ]_/triphthalsäurehexanatriumsalz,

4,4' ,4"--/s-Phenenyltris (carbonyliminoJi_/tri-2-sulfobenzoesäurehexanatriumsalz,

4,4' ,4 "-/s-Phenenyltris (carbonylimino}_/tribenzoesäuretrinatriumsalz,

3,3',3"-/s-Phenenyltris(carbonylimino j_/tribenzoesäuretrinatriumsalz und

5,5',5"-/s-Phenenyltris(carbonylimino \J tri-m-benzoldisulfonsäurehexanatriumsalz.
7. Verfahren zur Herstellung von s-Phenenyltriscarbonyliminoverbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich net, daß man 1,3,5-Benzoltricarbonsäurechlorid mit einer Aminverbindung der Formel II

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(ID,

worin R₁ und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem basischen Medium umsetzt und, falls es sich bei der hiernach erhaltenen Verbindung um einen Ester handelt, diesen Ester in einer basischen Lösung hydrolysiert und das Ganze anschließend ansäuert.

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