DE2828362A1 - Oxybisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulfonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Oxybisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulfonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2828362A1
DE2828362A1 DE19782828362 DE2828362A DE2828362A1 DE 2828362 A1 DE2828362 A1 DE 2828362A1 DE 19782828362 DE19782828362 DE 19782828362 DE 2828362 A DE2828362 A DE 2828362A DE 2828362 A1 DE2828362 A1 DE 2828362A1
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American Cyanamid Co
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Description

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.
Oxybisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulfonsäuresalze . und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf Oxybisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulfonsäuresalze, die komplementhenunend wirksam sind, und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Unter Komplement versteht man eine komplexe Gruppe von Proteinen in Körperflüssigkeiten, die in Zusammenarbeit mit Antikörpern und anderen Faktoren eine wichtige Rolle als Mediatoren bei immunen, allergischen, immunochemischen und/oder immunophatologischen Reaktionen spielen. Die Reaktionen, an denen ein Komplement teilnimmt, laufen im Blutserum oder in sonstigen Körperflüssigkeiten ab, und sie werden daher als HumoraIreaktionen bezeichnet.
Im menschlichen Blut gibt es nach dem gegenwärtigen Wissensstand mehr als 11 Proteine im Komplementsystern. Diese Komplementproteine werden durch den Buchstaben C und durch eine entsprechende Zahl wie folgt bezeichnet: C 1, C 2, C 3 und so weiter bis zu C 9. Das Komplementprotein C 1 ist praktisch ein Komplex aus Untereinheiten, die man als C 1 q, C 1 r und C 1 s bezeichnet. Die bei den Komplementproteinen angegebenen Zahlen
4Q8883/0840
geben die Reihenfolge an, in der diese Komplementprotexne wirksam werden, und eine Ausnahme davon bildet lediglich das Komplementprotein C 4, das nach dem Komplementprotein C 1 und vor dem Komplementprotein C 2 seine Wirkung entfaltet. Dieses abweichende Verhalten ist darauf zurückzuführen, daß die Zahlenzuordnung für die einzelnen Proteine im Komplementsystem bereits gemacht wurde, bevor vollständige Klarheit über die Reaktionsfolge bestand. Bezüglich einer eingehenden Erörterung des Komplementsystems und seiner Rolle bei im Körper ablaufenden Prozessen wird beispielsweise auf folgende Literatur verwiesen: Bull. World Health Org. 39, 935-938 (1968); Ann. Rev. Medicine 19, 1-24 (1968); The John Hopkins Med. J. 128, 57-74 (1971); Harvey Lectures 66, 75-104 (1972); The New England Journal of Medicine 287, 452-454, 489-495, 545-549, 592-596, 642-646 (1972); Scientific American 229, (Nr. 5), 54-66 (1973); Federation Proceedings 32, 134-137 (1973); Medical World News, 11. Oktober 1974, Seiten 53-58 und 64-66; J. Allergy Clin. Immunol. 53, 298-302 (1974); Cold Spring Harbor Conf. Cell Proliferation 2/Proteases Biol. Control/229-241 (1975); Annals of Internal Medicine 84, 580-593 (1976); "Complement: Mechanisms and Functions", Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N. J. (1976); Pathologie Biologie, 25(1), 33-36 (1977).
Das Komplementsystem läßt sich als aus drei Untersystemen bestehend ansehen:
(1) einer Erkennungseinheit (C 1 q), welche eine Kombination mit Antxkörpermolekülen ermöglicht, die einen fremden Eindringling festgestellt haben,
(2) einer Aktivierungseinheit (C 1 r, C 1 s, C 2, C 4, C 3), die an der benachbarten Membran einen entsprechenden Platz vorbereitet, und
(3) einer Angriffseinheit (C 5, C 6, C 7, C 8 und C 9), die in der Membran ein sogenanntes Loch ausbildet.
•09683/0840
Die Angriffseinheit der Membran ist nicht spezifisch. Sie zerstört Eindringlinge nur deshalb, weil sie in ihrer Umgebung gebildet werden. Zur Minimalhaltung einer Schädigung der wirtseigenen Zellen muß die Aktivität der Angriffseinheit daher zeitlich begrenzt sein. Diese Begrenzung ergibt sich zum Teil durch den spontanen Zerfall von aktiviertem Komplement und zum anderen Teil durch die Wechselwirkung zwischen Inhibitoren und zerstörenden Enzymen. Die Steuerung durch das Komplement ist jedoch nicht perfekt, so daß die Wirtszellen auch Schaden erleiden können. Eine Immunität ist daher ein doppelschneidiges Schwert.
Die Aktivierung des Komplementsystems beschleunigt ferner auch die Blutgerinnung. Zu dieser Wirkung kommt es durch die vom Komplement übertragene Freisetzung eines Gerinnungsfaktors von den Blutblättchen. Bruchstücke und Komplexe des biologisch wirksamen Komplements können an Reaktionen teilnehmen, die die Wirtszellen schädigen, und diese pathogenen Reaktionen können zur Entwicklung immunkomplexer Krankheiten führen. So kommt es beispielsweise bei einigen Formen von Nephritis durch das Komplement zu einer Schädigung der Grundmembran der Niere, wodurch Protein vom Blut in den Urin gelangt. In diese Katagorie gehört beispielseise die als disseminierter Lupus erythematosus bezeichnete Erkrankung. Zu ihren Symptomen gehören Nephritis, Visceralschädxgungen und Hauteruptionen. Die Behandlung von Diphtherie oder Tetanus durch Injektion großer Mengen Antitoxin führt gelegentlich zu einer Serumkrankheit, bei der es sich um eine immumkomplexe Erkrankung handelt. Auch bei einer Rheumotciden Arthritis sind Immunkomplexe beteiligt. Ähnlich wie bei dem disseminierten Lupus erythematosus, so handelt es sich auch hierbei um eine autoimmune Erkrankung, deren Krankheitssymptome durch pathologische Effekte des Immumsystems beim Wirtsgewebe hervorgerufen werden. Insgesamt spielt das Komplementsystem daher bei Entzündungen, der Koagulation, der Fibrinolyse, bei Antikörper-Antigen-Reaktionen sowie bei anderen metabolischen Prozessen eine Rolle.
§00883/0840
In Gegenwart von Antikörper-Antigen-Komplexen nehmen die Komplementproteine an einer Reihe von Reaktionen teil, die zu einer irreversiblen Membranschädigung führen können, wenn sie in der Nachbarschaft biologischer Membrane auftreten. Das Komplement stellt somit zwar einen Teil des Abwehrmechanismus des Körpers gegenüber Infektionen dar, es kann beim immunopathologischen Prozeß jedoch auch zu einer Entzündung und Gewebeschädigung führen, über die Art bestimmmter Komplementproteine, Vorschläge bezüglich der Bindung des Komplements an biologische Membrane und die Art und Weise, in der das Komplement eine Membranschädigung bewirkt, wird in Annual Review in Biochemistry 38, 389 (1969) näher berichtet.
Zur Hemmung des Komplementsystems, nämlich als Komplementinhibitoren, wurden bereits die verschiedensten Substanzen vorgeschlagen. So sollen beispielsweise 3,3'-Ureylenbis/6-(2-amino-8-hydroxy-6-sulfo-1-naphthylazo}_/benzolsulfonsäuretetranatriumsalz (Chlorazol), Heparin und ein sulfatiertes Dextran antikomplementär wirksam sein (British Journal of Experimental Pathology 33, 327-339 (1952)). Die Verbindung 8-(3-Benzamido-4-methylbenzamido)naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure (Suramin) wird als Konkurrenzinhibitor für das Komplementsystem beschrieben (Clin. Exp. Immunol. 10, 127-138 (1972)). InDE-PS 22 54 893 oder ZA-PS 727 923 werden bestimmte 1-(Diphenylmethyl)-4-(3-phenylallyl)piperazine beschrieben, die sich als Komplementhemmer eignen sollen. Andere Verbindungen mit komplementhemmender Wirksamkeit gehen beispielsweise aus folgender Literatur hervor: Journal of Medicinal Chemistry 12, 415-419, 902-905, 1049-1052, 1053-1056 (1969); Canadian Journal of Biochemistry 47, 547-552 (1969); The Journal of Immunology 93, 629-640 (1964); The Journal of Immunology 104, 279-288 (1970); The Journal of Immunology 106, 241-245 (1971); The Journal of Immunology 111, 1061-1066 (1973).
Es wurde auch bereits berichtet, daß die bekannten Komplementhemmer epsilon-Aminocapronsäure, Suramin und Tranexaminsäure
!08883/08AO
bereits alle mit Erfolg zur Behandlung hereditärer angioneurotischer Ödeme eingesetzt worden sind, nämlich einer Krankheit, die ihre Ursache in einer ererbten unvollständigen oder überhaupt fehlenden Funktion des Seruminhibitors der aktivierten ersten Komplementkomponente (C 1-Inhibitor) hat, und hierzu wird auf The New England Journal of Medicine 286, 808-812 (1972) hingewiesen.
Die erfindungsgemäßen Oxybisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulfonsäuresalze haben die Formel
.S03Rsn,.R
worin R für ein Alkalimetall steht,
oder sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man ein 8-Isothiocyanato-1,3,6-naphthalintrisulfonsäuretrialkalimetallsalz mit 4,4'-Oxydi-o-phenylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet, und die Behandlung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von vorzugsweise 52 Stunden durchgeführt. Das hierdurch erhaltene Produkt stellt ein Dodecaalkalimetallsalz dar, welches sich aus 85-prozentigem wäßrigem Ethanol isolieren läßt.
ν,-
•00883/0840
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Komplementhemmung in Körperflüssigkeiten in jeder hierzu geeigneten Weise verabreicht werden, beispielsweise oral, intraartikulär oder parenteral, und durch eine derartige Hemmung lassen sich dann Reaktionen lindern oder verhüten, die von der Funktion des Komplements abhängig sind, wie beispielsweise entzündliche Vorgänge und Zellmembranschädigungen, die durch Antigen-Antikörper-Komplexe induziert werden. Je nach Art der Verabreichung, des zu behandelnden Zustands und der jeweils benützten Verbindung kann mit einem breiten Dosierungsbereich gearbeitet werden. Bei entsprechenden intravenösen oder subkutanen Behandlungen beträgt die Wirkstoffdosis beispielsweise etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, wobei diese Dosen im Falle rascher ausgeschiedener Salze auch alle 6 Stunden gegeben werden können. Zur intraartikulären Behandlung großer Gelenke, wie beispielweise des Kniegelenks, können Wirkstoffmengen von etwa 2 bis 20 mg pro Gelenk und pro Woche verwendet werden, wobei man bei kleineren Gelenken mit proportional kleineren Dosen arbeitet. Der Dosierungsbereich ist jeweils so einzustellen, daß sich bei dem zu behandelnden Warmblüter die jeweilige optimale therapeutische Wirkung ergibt. Im allgemeinen können die vorliegenden Wirkstoffe in Dosen von etwa 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Warmblüters pro Tag eingesetzt werden. Bei einem Warmblüter mit 70 kg beträgt die Tagesdosis normalerweise etwa 350 mg bis etwa 3,5 g. Einheitsdosen der Säure oder des jeweiligen Salzes des Wirkstoffs können etwa 0,5 bis 500 mg hiervon enthalten.
Im allgemeinen eignen sich zum parenteralen Einsatz besonders gut die Natriumsalze der erfindungsgemäßen Säuren, doch kann auch mit anderen Salzen gearbeitet werden, beispielsweise mit Salzen primärer Amine, wie Ethylamin, sekundärer Amine/ wie Diethylamin oder Diethanolamin, tertiärer Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder 2-Dimethylaminomethyldibenzofuran, aliphatischer Diamine, wie Decamethylendiamin, oder aromatischer Diamine. Einige dieser Salze sind in Wasser löslich, andere lassen sich in Kochsalzlösungen auflösen und wiederum andere sind
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unlöslich, so daß sie zur Herstellung von Suspensionen zur Injektion verwendet werden können. Genauso wie die Natriumsalze lassen sich auch andere Salze, wie Kalium- oder Lithiumsalze, Salze des Ammoniaks oder Erdalkalisalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, verwenden. Wie ersichtlich, gehörem zu diesen Salzen im allgemeinen Derivate salzbildender Kationen.
Zur therapeutischen Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form herkömmlicher pharmazeutischer Zubereitungen verabfolgt werden. Solche Zubereitungen können derart formuliert werden, daß sie sich für orale oder parenterale Verabreichungen verwenden lassen. Der Wirkstoff kann mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt werden, und dieser Träger kann je nach der Form der gewünschten Verabreichung, beispielsweise wenn man eine zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Form haben möchte, eine breite Vielzahl von Formen haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch für zur Herstellung von Tabletten geeignete Zubereitungen verwenden. Hierzu vermischt man den jeweiligen Wirkstoff mit zur Tablettenherstellung üblichen Bestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat., Dicalciumphosphat, Gummen oder ähnlichen Materialien, die als nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel oder Träger dienen. Tabletten oder Pillen aus den neuen Zubereitungen können laminiert oder sonstwie kompoundiert sein, so daß sich eine Dosierungsform ergibt, durch die der Wirkstoff über eine verlängerte oder verzögerte Zeitspanne freigesetzt wird oder in vorgegebener Weise aufeinanderfolgend zur Wirkung gelangt. So können Tabletten oder Pillen beispielsweise eine innere und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei die letztere die Form eines Überzugs über die erstere haben kann. Beide Komponenten können durch eine enterische Schicht voneinander getrennt sein, die einer Zersetzung im Magen widersteht und ermöglicht, daß die innere Komponente noch intakt in das Duodeum gelangt oder
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verzögert freigesetzt wird. Zur Bildung solcher enterischer Schichten oder überzüge lassen sich die verschiedensten Materalien verwenden, und hierzu gehören beispielsweise polymere Säuren oder Mischungen aus polymeren Säuren und Materialien, wie Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat. Ein besonders geeigneter enterischer überzug besteht aus einem Styrol-Maleinsäure-Copolymer zusammen mit bekannten Materialien, die für die jeweils gewünschten enterischen Eigenschaften des Überzugs sorgen. Die jeweiligen Tabletten oder Pillen können mit einem entsprechenden nichttoxischen Farbstoff gefärbt sein, so daß sie gefällig aussehen.
Zu flüssigen Formen, in denen die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Verabreichung enthalten sein können, gehören entsprechend geschmacklich abgestimmte Emulsionen von Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Für parenterale Verabreichungen lassen sich sterile Suspensionen oder Lösungen herstellen. Zu Injektionszwecken können isotonische Zubereitungen hergestellt werden, die geeignete Konservierungsmittel enthalten.
Unter einer Dosierungsform werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die sich als Einheitsdosierungsformen für Warmblüter verwenden lassen, wobei jede dieser Einheiten eine solche vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, daß sich in Verbindung mit dem jeweils erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehiculum der jeweils gewünschte therapeutische Effekt ergibt. Die Zusammensetzung der neuen erfindungsgemäßen Dosierungsformen wird vorgegeben durch die Eigenschaften des Wirkstoffs und den jeweils gewünschten therapeutischen Effekt oder durch Grenzen, wie sie von der Kompoundiertechnik solcher Wirkstoffe bestimmt werden. Einzelbeispiele für geeignete erfindungsgemäße orale Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpakete, Granulate, Oblatenkapseln, Cachets, Teelöffel, Tropfen, Ampullen, Phiolen oder unterteilte Vielfache der oben genannten Formen oder sonstige hierin beschriebene Formen.
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^ ή/I '
Die komplementhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nach einem oder mehreren der im folgenden angegebenen Tests ermittelt worden:
(i) Test, Code 026 (C 1-Inhibitor) - Bei diesem Test wird die Fähigkeit von aktiviertem menschlichem Komplementprotein C 1 zur Zerstörung von in flüssiger Phase vorhandenem menschlichem Komplementprotein C 2 in Gegenwart von Komplementprotein C 4 durch entsprechende Verdünnungen des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt. Ein wirksamer Hemmstoff schützt das Komplementprotein C vor den Komplementproteinen C 1 und C 4.
(ii) Test, Code 0,35 (C 3- bis C 9-Inhibitor) - Bei diesem Test wird die Fähigkeit der spaten Komponenten des menschlichen Komplements (C 3 - C 9) zur Lyse von EAC 142 in Gegenwart entsprechender Verdünnungen der jeweiligen Testverbindung gemessen. Ein aktiver Inhibitor schützt EAC 142 vor einer Lyse durch menschliche Komplementproteine C 3 - C 9.
(iii) Test, Code 036 (C-UmIenkinhibitor) - Bei diesem Test unterzieht man brüchig gemachte, menschliche Erythrocyten in autologem Serum einer Lyse durch eine durch Cobra-Venom-Faktor aktivierte Umlenkung in Gegenwart entsprechender Verdünnungen des jeweiligen Wirkstoffs. Eine Hemmung der Umlenkung führt zu einem Versagen der Lyse.
(iv) Forssman-Vasculitis-Test - Bei diesem Test bildet man bei Meerschweinchen durch intradermale Injektion von von Hasen stammenden Anti-Forssman-Antiserum die wohlbekannte komplementabhängige Schädigung· aus, nämlich die sogenannte Forssman-Vasculitis. Zu dieser Bestimmung mißt man jeweils Durchmesser, Ödeme und Hemorrhagie ent-
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sprechend und gibt das Ausmaß an, in dem ein kombinierter Index der hierbei erhaltenen Werte durch eine vorherige intraperitoneale Injektion des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs in einer Menge von 200 mg/kg gehemmt wird, sofern nichts anderes gesagt ist.
(v) Forssman-Schock-Test - Durch intravenöse Injektion von Anti-Forssman-Äntiserum erzeugt man bei Meerschweinchen einen lethalen Schock und vergleicht die bei behandelten Meerschweinchen erhaltenen Werte bis zur mittleren Todeszeit mit denjenigen Werten, wie man sie unter Verwendung gleichzeitig untersuchter Kontrolltiere erhält.
(vi) Test zur Reduktion der Komplementhöhe - Bei diesem Test läßt man die in obiger Weise mit Wirkstoff behandelten Meerschweinchen oder sonstige behandelte Tiere zur Gewinnung des Serums ausbluten und bestimmt die Komplementkonzentration im unverdünnten Serum nach der in US-PS 3 876 376 beschriebenen Kapillarröhrchenmethode, wobei man die dabei erhaltenen Werte mit den Werten von Kontrolltieren vergleicht, die keinen Wirkstoff erhalten haben.
(vii) Kap.-50-Test - Für diesen Test versetzt man gesammeltes Serum von Meerschweinchen in vitro mit entsprechenden Mengen des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs und untersucht das Ganze dann nach dem oben beschriebenen Kapillarröhrchentest. Hierbei ermittelt man diejenige Wirkstoffkonzentration, die eine 50-prozentige Hemmung ergibt.
Die bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Es werden hierzu Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 300 g verwendet, denen
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man entweder intravenös (i. ν.) oder intraperitoneal (i. p.) 200 mg/kg der jeweils zu untersuchenden Verbindung gibt, und zwar gelöst in Kochsalzlösung und auf pH 7 bis 8 eingestellt. Eine Stunde nach erfolgter Wirkstoffgabe schneidet man den Meerschweinchen die Köpfe ab, sammelt ihr Blut und trennt das Serum ab. Im Anschluß daran bestimmt man das Gesamtkomplement dieses Serums nach der sogenannten Kapillarröhrchenmethode. Die Werte für die prozentuale Hemmung werden durch Vergleich mit den Ergebnissen entsprechender Kontrollversuche berechnet. Die erhaltenen Versuchsergebnisse können der Tabelle I entnommen werden. Sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo bei warmblütigen Tieren besonders stark komplementhemmend wirksam sind.
•08883/0840
Verbindung
** 8,8',8",8·"-ioxybis/4,1,2-phenylbis- *·> (2-thioureylen)/>tetra-l,3,6-naphthatlintrisulfonsäuredodecanatriumsalz
Tabelle Biologische Aktivitäten
C-Spät UmIenk- Kap. 50*
Cl 035* hemmung 97
026* Röhrchen 036*
Röhrchen +2** Röhrchen
+8** +2 +4**
+8 +2 +5
+9 +5
* = Code-Bezeichnung für die verwendeten Tests
** = Aktivität in Röhrchen, Reihenverdünnungsversuch. Eine größere Zahl bedeutet eine höhere Aktivität. Die Reihenverdünnungen sind zweifach.
in-vivo-Äktivität (Meerschweinchen)
prozentuale Hemmung
intraperitoneal intravenös
Zeit (in Minuten) Zeit (in Minuten)
30
60
-82 -88
120
-94
30
-98 -95 -91 t
Beispiel 1
8,8 ' , 8 ", 8 ' "- joxybis/4,1,2-phenylbis (2-thioureylen)_/j tetra-1,3,6-naphthalintrisulfonsäuredodecanattriumsalz
Eine Lösung von 32,0 g 8-Amino-1,3,6-naphthalintrisulfonsäuretrinatriumsalz in 350 ml Wasser und 7,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 10 g Thiophosgen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden weitergerührt, mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit 46 ml 5-normalem Natriumhydroxid neutralisiert, konzentriert, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit einer kleinen Menge Eiswasser, dann mit Aceton und schließlich mit Ether gewaschen, wodurch man zu 13,7 g Material gelangt. Durch weitere Einengung des Filtrats erhält man zusätzlich noch 13,8 g Produkt. Die erhaltenen Produkte (27,5 g) werden vereinigt und aus 40 ml Wasser umkristalisiert. Das Produkt wird gesammelt, mit Eiswasser, Aceton sowie Ether gewaschen und in üblicher Weise getrocknet, wodurch man 11,2 g 8-Isothiocyanato-i,3,6-naphthalintrisulfonsäuretrinatriumsalz erhält.
Ein Gemisch aus 5,8 g 4,4'-Oxybis/2-nitroanilin/, 150 ml Ethylacetat und 1,0 g 10-proζentigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird in einer Parr-Apparatur 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zu einem dunklen öl eingedampft. Durch Behandeln des Öls mit Diethylether gelangt man zu einem Feststoff. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wodurch man 4,36 g 4,4'-Oxydi-o-phenylendiamin erhält.
Eine Lösung von 5,09 g 8-Isothiocyanato-i,3,6-naphthalintrisulfonsäuretrinatriumsalz und 575 mg des obigen Produkts
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in 20,0 ml Wasser läßt man 52 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Die Lösung wird mit 120 ml absolutem Ethanol verdünnt, wodurch eine braune gummiartige Masse anfällt, die beim Stehen fest wird. Der Feststoff wird pulverisiert,
abfiltriert, mit 85-prozentigem wäßrigem Ethanol, Ethanol sowie Ether gewaschen und schließlich getrocknet, wodurch man zu 5,35 g des Titelprodukts in Form eines lohfarbenen Pulvers gelangt.
Beispiel 2
Herstellung gepreßter Tabletten Bestandteile mg/Tablette
Wirkstoff 0,5 - 500
Dibasisches Calciumphosphat N. F. qs
Stärke USP 40
Modifizierte Stärke 10
Magnesiumstearat USP 1-5
Beispiel 3
Herstellung gepreßter Tabletten mit verzögerter Wirkung Bestandteile mg/Tablette
Wirkstoff in Form einer Zubereitung 0,5 - 500
mit Aluminiumsulfat, mikronisiert *) (Säureäquivalent)
Dibasisches Calciumphosphat N. F. qs
Alginsäure 20
Stärke USP 35
Magnesiumstearat USP 1-10
*) Komplementinhibitor plus Aluminiumsulfat ergibt
Aluminiumkomplementinhibitor. Der Komplementinhibitorgehalt in der Aluminiumsulfatzubereitung beträgt 5 - 30 %.
§08983/0840
Beispiel 4 Herstellung hartschaliqer Kapseln
Bestandteile mg/Kapsel
Wirkstoff 0,5 - 500
Lactose, sprühgetrocknet qs
Magnesiumstearat 1-10
Beispiel5 Herstellung einer oral verabreichbaren Flüssigkeit (Sirup) Bestandteile Gew.-%/Volumen
Wirkstoff 0,05 - 5
Flüssigzucker 75,0
Methylparaben USP 0,18
Propylparaben ÜSP 0,02
Aroma qs
Gereinigtes Wasser qs ad 100,0
Beispiel 6 Herstellung einer oral verabreichbaren Flüssigkeit (Elixier) Bestandteile Gew.-%/Volumen
Wirkstoff 0,05 -
Alkohol USP 12,5
Glycerin USP 45,0
Sirup USP 20,0
Aroma qs
Gereinigtes Wasser qs ad 100,0
§08883/0840
Beispiel 7
Herstellung einer oral verabreichbaren Suspension (Sirup)
Bestandteile Gew.-%/Volumen
Wirkstoff in Form einer Zubereitung 0,05 - 5
mit Aluminiumsulfat, mikronisiert (Säureäquivalent)
Polysorbat 80 USP 0,1
Magnesiumaluminiumsilikat, kolloidal 0,3
Aroma qs
Methylparaben USP 0,18
Propylparaben USP 0,02
Flüssigzucker 75,0
Gereinigtes Wasser qs ad 100,0
Beispiel Herstellung einer injizierbaren Lösung
Bestandteile
Gew. - % /Vo lumen
Wirkstoff Benzylalkohol N. F. Wasser zur Injektion
0,05 - 5
0,9 1OO,O
Beispiel 9 Herstellung eines injizierbaren Öls
Bestandteile
Gew.-%/Volumen
Wirkstoff Benzylalkohol Sesamöl qs ad
§08883/0840
0,05 - 5
1,5 100,0
Beispiel 10 Herstellung eines intraartikulär verabreichbaren Präparats
Bestandteile Menge
Wirkstoff 2 - 20 mg
NaCl (physiologisches Kochsalz) 0,9 %
Benzylalkohol 0,9 %
Natriumcarboxymethylcellulose 1 - 5 % pH eingestellt auf 5,0 - 7,5
Wasser zur Injektion qs ad 100 %
Beispiel 11 Herstellung einer injizierbaren Depotsuspension Bestandteile Gew.-%/Volumen
Wirkstoff 0,05 - 5
(Säureäquivalent)
Polysorbat 80 USP 0,2
Polethylenglykol 4000 USP 3,0
Natriumchlorid USP 0,8
Benzylalkokol N. F. 0,9
HCl auf pH 6 - 8 qs
Wasser zur Injektion qs ad 100,0
•08683/0640

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    \ \ . J Oscfbisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulf onsauresalze der Formel
    SO3R
    worin R für ein Alkalimetall steht,
    tind die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. 8 r 8» ,S" f Sr "-|oxybis/4 f 1,2-phenylbis (2-thioureylen)_/|■ tetra-1 f3,6-naphthalintrisiilfonsäuredodecanatriumsalz nach Anspruch 1.
    §0666^/0640
    2328362
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Oxybisphenylblsthioureylentetranaphthalxnpolysulfonsäuresalzen der Formel
    worin R für ein Alkalimetall steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Isothiocyanato-T , 3 ,6-naphthalxntrxsulfonsäuretrxalkallmetallsalz mxfc 4,4l-Oxydi-o-phenylendiantin in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise In Wasser, bei geeigneter Temperatur,-vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt.
    #83883/0840
DE19782828362 1977-07-01 1978-06-28 Oxybisphenylbisthioureylentetranaphthalinpolysulfonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2828362A1 (de)

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