DE2820055A1 - 6-(alpha-hydroxyaethyl)-7-oxo-1- azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu-hept-2-en-(und heptan)-2-carbonsaeure und deren derivate - Google Patents

6-(alpha-hydroxyaethyl)-7-oxo-1- azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu-hept-2-en-(und heptan)-2-carbonsaeure und deren derivate

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DE2820055A1 DE19782820055 DE2820055A DE2820055A1 DE 2820055 A1 DE2820055 A1 DE 2820055A1 DE 19782820055 DE19782820055 DE 19782820055 DE 2820055 A DE2820055 A DE 2820055A DE 2820055 A1 DE2820055 A1 DE 2820055A1
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwälte
-f - München,
3. Mai 1978 . *
Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 8OOO München
Pienzenauerstraße
Telefon 98 3222
TelegTamme: Chemlndus München
Telex: (OJ 523992
15866IA
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.
6-(c<-Hydroxyäthyl )-7-oxo-1 -azabicyclo/3.2. q7hept-2-en-(und heptan)-2-carbonsäure tmd deren Derivate
909847/0028
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Die Erfindung betrifft 6-(α-Hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0 Jhept-2-en-2-carbonsäure und ihre pharmakologisch verträglichen Salze und Ester (sowie ihre 2,3-Dihydroanalogen), welche Verbindungen sich als Antibiotika eignen. Ferner betrifft die Erfindung Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können gattungsmässig durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden:
OH .
(D
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) sind Derivate des Antibiotikums Thienamycin, das bekanntlich die Formel II
OH
COOH
aufweist. Thienamycin ist in der TJS-PS 3 950 357 (entspricht der deutschen Patentanmeldung P 25 52 638) beschrieben. Der dort genannte Mikroorganismus ist Streptomyces cattleya (Bezeichnung der Anmelderin MA-4297) und wurde bei der ARS Culture Collection, Peoria, 111., V. St. Α., unter NREl 8057 hinterlegt. Aus Thienamycin können die erfindungsgemässen Verbindungen durch Abspaltung der 3-Amino-
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äthylthio-Seitenkette hergestellt werden.
Thienamycin und alle seine Isomeren (in reiner I?orm und als Gemische) sind auch durch die in der USA-Patentanmeldung 833 210 (15. September 1977) (entspricht der deutschen Patentanmeldung P 27 51 597.5) beschriebenen Totalsynthese herstellbar. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie sämtliche Isomeren τοη (II) bereitstellt, die sich als Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen (I) eignen.
Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten Antibiotikums» da sein ständiger und verbreiteter Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen ferner den Nachteil auf, dass sie nur gegenüber bestimmten Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in der Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie eingesetzt werden können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegende Kernstruktur von (I) aufweisen·. Diese Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, S. pyogenes oder B. subtilis) als auch gramnegative Bakterien (wie E. coil, Proteus morganii, Klebsiella oder Pseudomonas) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung chemi-
-Z-
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sehe Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und ihrer nicht-toxischen» pharmakologisch verträglichen Salz-, Esterund Amidderivate sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden zweckmässig durch Hydrierung von !Thienamycin (II) oder eines Derivats davon nach folgender Reaktion hergestellt:
OH
ZL
,COOH
E2/Kat,
■A
nl
(I)
cooh
2 3
worin R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten.
Als Ausgangsverbindung für diese Umsetzung verwendet man vorzugsweise ein N-acyliertes Thienamycinderivat, dessen Acylrest einen aromatischen Ring enthält, beispielsweise N-Phenoxyaeetylthienamycin mit der !formel:
Solche H-acylierte Thienamycinderivate, deren Acylanteil einen aromatischen Ring aufweist, werden bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen deshalb bevorzugt, weil sich das gewünschte Produkt nach der Hydrogenolyse in zweck-
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massiger Weise durch chromatographische Aufspaltung des Reaktionsgemisches an einem Polystyrolharz isolieren lässt, welches Affinität für den in der abgespaltenen Gysteaminyl-Seitenkette enthaltenen aromatischen Kern, jedoch wenig oder gar keine Affinität für die erfindungsgemässen Thienamycin-Decysteaminylderivate aufweist.
Zu geeigneten Katalysatoren für die vorgenannte Hydrierung gehören z.B. die Platinmetalle und deren Oxide, wie Palladium, Platin oder Rhodium sowie Raney-Nickel. Das Thienamycinsubstrat ist - wie erwähnt - vorzugsweise ein N-acyliertes Thienamycinderivat, dessen Acylanteil einen aromatischen Ring "beinhaltet. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Hydrierkorben durchgeführt, wobei man das zu reduzierende Thienamycinsubstrat in Wasser oder einem Gemisch von. Wasser und einem polaren organischen lösungsmittel» wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, löst. Die ungesättigten Derivate (Ia) werden durch die vorstehend beschriebene Hydrierung, die während 30 Min. bis 3 Std. bei 0 bis 5O0C und einem Wasserstoffdruck von 1,013 bis 2,026 bar (1 bis 2 atm) erfolgt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die 2,3-Dihydroderivate (Ib) erhält man durch die vorstehend beschriebene Hydrierung während 3 bis 10 Std. bei 0 bis 700C und einem Wasserstoffdruck von etwa 1,013 bis etwa 10,13 bar (etwa 1 bis etwa 10 atm).
Das bei der vorgenannten Hydrierung erhaltene gewünschte Produkt wird - wie erwähnt - von der Ausgangsverbindung und vom Cysteaminylrest durch chromatographische Trennung an einem Polystyrolharz (wie XAD-2-Harz von Rohm & Haas Company) abgetrennt. Ein typisches Trennverfahren besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch auf eine Säule mit XAD-2-Harz aufgibt und die anscnliessende Elution mit Wasser vornimmt. Die Identifizierung der gewünschten Fraktionen erfolgt durch ttber-
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wachung markierter Fraktionen durch UV-Absorption und Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC; Waters Associates). Aufgrund der Affinität des XAD-2-Harzes für den aromatischen Acylrest können die erfindungsgemässen Produkte leicht von der Ausgangsverbindung und von den Nebenprodukten der Hydrogenolyse abgetrennt werden. Die Bestimmung der Fraktionen des XAD-2-Harzes wird typischerweise dadurch vorgenommen» dass man eine aliquote Probe (1 μΐ) der in Frage kommenden Fraktion in das HPLC-System einspritzt» welches mit einem 254 nm-UV-Detektor und einer 61 cm (2 ft.) langen und einen Innendurchmesser von 3»175 cm (1/8 in.) aufweisenden Säule» die mit dem für das Arbeiten mit umgekehrten Phasen geeigneten Adsorbens C^g-Bondapak (Handelsprodukt von Waters Associates) gefüllt ist, ausgestattet ist. Die Säule wird mit einer 1Obigen wässrigen Lösung von Tetrahydrofuran bei einem Durchsatz von 0,5 ml/Min, eluiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wertvolle, gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksame Antibiotika» welche demgemäss in der Human- und Veterinärmedizin sowie bei unbelebten Systemen Verwendung finden. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, z.B. gegen staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas oder Bacterium proteus. Die antibakteriellen Verbindungen der Erfindung eignen sich ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel. Man kann die Verbindungen z.B. in Form wässriger Zubereitungen mit" Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztli-
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chen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z.B. in wässrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser von Papierfabriken» zur Hemmung des Wachstums von Schadbakterien einsetzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den verschiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Diese Antibiotika und die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide können z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten» wie lösungen, Suspensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen. Zu den genannten pharmakologisch verträglichen Derivaten gehören Salze mit der freien Aminogruppe der erfindungsgemässen Verbindungen, wie die Phosphate, Chloride oder Citrate, sowie Salze, Ester und Amide mit geeigneten, von den Substituenten E oder R1 getragenen funktioneilen Gruppen. Solche pharmakologisch verträgliche Derivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Hesorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder Konfektionierungsmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie lactose, Zucker (Eohrzucker), Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Hatriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate können in Porm von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsio-
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nen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukte angeboten werden» die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wiederangesetzt bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthyleellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speiseöle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoryengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in Öligen oder wässrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel» enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in form eines Pulvers vorliegen» das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt wird.
Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet; sie können dann zweckmässig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u.a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können z.B. als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen oder Pulver formuliert werden.
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Ausser einem Träger können die erfindungsgemässen Arzneimittel weitere Bestandteile» wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder G-eschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) enthalten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe zur Erzielung eines breiteren antibiotisehen Wirkungsspektrums enthalten.
Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z.B. als intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt, während bei Darminfektionen die orale Methode vorgezogen wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa 15 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bevorzugt .
Die erfindungsgemässen Mittel können in mehreren Einzeldosen, z.B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate (flüssig oder fest) 0,1 bis etwa 99 $ (vorzugsweise etwa 10 bis 60 #) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff;" bevorzugt werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in
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r copy j
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einem für die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen» die Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern, ohne dass eine Beschränkung beabsichtigt ist.
Beispiel
Natrium-6- (a-hydroxyäthyl) -7-oxo-1 -azabicyclo [ 3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat durch Hydrogenolyse von N-Phenoxyacetylthienamycin-Natriumsalz
Stufe A: Herstellung von N-Phenoxyacetyl-thienamycin-Natriumsalz
In einen 250 ml-Kolben, welcher 190 mg Thienamycin enthält, werden 30 ml Wasser, 0,6 g Natriumbicarbonat und 30 ml Dioxan gegeben. Während man das Gemisch unter Rühren bei O0G hält, gibt man innerhalb von 10 Min. 170 mg Phenoxyacetylchlorid tropfenweise in den Kolben. Man rührt die Lösung weitere 10 Min. und säuert sie dann mit 30$iger Phosphorsäure bis zum pH 4*5 an. Die angesäuerte Lösung extrahiert man rasch mit 50 ml Diäthyläther, um das überschüssige Reagens und sein Hydrolyseprodukt, d.h. Phenoxyessigsäure, zu entfernen. Die dabei erhaltene wässrige Schicht säuert man mit 30$iger Phosphorsäure weiter bis zum pH 2,0 an und extrahiert dann mit 50 ml Äthylacetat. Die organische Schicht, welche die freie Säure von N-Phenoxyacetyl-thienamycin enthält, wird abgetrennt und mit 30 ml einer 60 mg Hatriumbicarbonat enthaltenden wässrigen Lösung rückextrahiert. Bei der Gefriertrocknung der wässrigen Schicht erhält man 120mg N-Phenoxyacetyl-thienamycin-Natriumsalz. Die Elektrophorese (0,5 m Phosphat puff er, pH 7»0; 2 kV während 20 Min.) ergibt eine einzige bioaktive Zone, welche um 45 mm in Richtung der Anode wandert; TJV: Λ 2 302 nm.
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Stufe B: Herstellung von Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
In einen 250 ml-Hydrierkolben, welcher 1,4 g Palladiumoxid und 5 ml Wasser enthält» werden 73 mg N-Phenoxyacetylthienamycin-Natriumsalz in 27 ml Wasser gegeben. Man rührt das Gemisch 3 Std. bei 250C und einem Wasserstoffdruck von 1,013 bar (1 atm) und filtriert anschliessend den Katalysator ab. Das Filtrat wird auf 5 ml eingeengt und auf eine 80 ml XAD-2-Harz enthaltende Säule aufgegeben. Man eluiert die Säule mit Wasser unter Verwendung von 3 ml-3?raktionen, welche durch UV-Absorption überwacht werden. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden identifiziert, vereinigt und gefriergetrocknet. Dabei erhält man 12 mg Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]-hept-2-en-2-carboxylat. Die Elektrophorese (0,5 m Phosphatpuffer, pH 7,0; 2 kV während 20 Min.) ergibt eine einzige bioaktive Zone, welche um 70 mm in Richtung der Anode wandert; TJV:4?g2 265 1^1' mm (10° ^2' V0O): 1»29 (d)» 2»86 (m)'
IHgUK <L
3,39 (q), 4,24 (Quintett), 4,26 (dt) und 6,27 ppm (q). Die antibakterielle Wirkung dieser Verbindung wird durch ß-Lactamase inhibiert.
Beispiel
Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.Ojheptan-2-carboxylat durch Hydrogenolyse von IT-Phenoxyacetylthi enamyc in-Katriums alζ
Man wiederholt die in Beispiel 1, Stufe B) beschriebene Umsetzung, wobei man die Reaktionsdauer jedoch auf 6 Std. verlängert. Durch !Fraktionierung des Reaktionsgemisches an der XAD-2-Säule unter Elution mit Wasser erhält man sechzig 3 ml-Praktionen. Die durch UV-Absorption festgestellten Fraktionen Nr. 15 bis Nr. 60 werden vereinigt; ihre Identifizierung ergibt, dass es sich um das ungesättigte
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Produkt von Beispiel 1 handelt. Die Fraktionen Nr. 1 "bis Nr. 14» welche keine UV-Absorption zeigen, werden einer "biologischen Analyse (bio-assay) an MB-108-Platten unterworfen. Es zeigt sich, dass die Aktivität bei der Fraktion Nr.6 beginnt» bei der Fraktion Nr.9 ein Maximum erreicht und bei der Fraktion Nr. 13abklingt. Die antibakterielle Wirkung dieser Fraktionen wird durch ß-Lactamase inhibiert. Die Fraktionen Nr.9 bis Nr.13 werden zur Trockene eingedampft,, wobei man 0,5 mg der gewünschten Verbindung erhält.
Beispiel
Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-i-azabicyclo!] 3.2.0 jhept-2-en-2-carboxylat durch Hydrogenolyse von Thienamycin-Natriumsalz
Die gewünschte Verbindung wird gemäss Beispiel 1, Stufe B) ausser dass anstelle des N-Phenoxyacetyl-thienamycins die äquivalente Menge Thienamycin eingesetzt wird, hergestellt und aus dem Reaktionsgemisch durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten (Silicagel G-F, Analtech Inc.) unter Verwendung von 20 # Methanol in Wasser als Elutionsmittel isoliert.
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Beispiel 4
Herstellung von Benzyl-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[ 5.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat (II;
OH -
O .
(I)
5 mg Natrium-6-(a-hydroxyäthyl )-7-oxo-1-azabicyclo^. 2.0]--hept-2-en-2-carboxylat (i) werden 30 Min. bei 250C mit 0,2 ml Benzylbromid in 0,5 ml Hexamethylphosphoramid gerührt. Man versetzt das Gemisch, mit 5 ml Äthylacetat und wäscht es dann gründlich mit Wasser. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und auf 0,2 ml eingeengt. Das gewünschte Produkt (3 mg) wird durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel-CrF-Platten (R„ 0,31; 20 $> Ithylacetat/Chloroform) isoliert. Das Produkt weist IR-Absorption bei 1780 cm" (ß-Lactam), UV-Absorption bei 276 nm, ein Massenspektrum bei m/e 287 (Molekülion) und Kernresonanz (NMR) bei 3,18 ppm (q, J = 3,0 und 6,0 Hz) auf; diese Daten stehen mit der angenommenen Struktur (II, R = -CH2-CgH5) in Einklang.
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Beispiel ' 5
Herstellung von. Behzyl-6-(a-acetoxyätliyl)-7--o:xo-'!-azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat (II)
(I)
2O/Pyridin
OAc
CiI)
Man löst 18 mg Benzyl-6-(a-hydro2.yäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-earboxylat (I) in 1 ml Pyridin und 0»2 ml Essigsäureanhydrid (Ac^O). Man rührt das Gemisch 3 Std. "bei 250C und dampft es dann zur Trockene ein. Den erhaltenen öligen Rückstand löst man in 0,2 ml Chloroform. Man chromatographiert die Lösung an zwei 20 χ 20 cm grossen 250 ^-Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten (Rf 0*56; 20 $> Ithylacetat/Chloroform), wobei man 4 mg des gewünschten Produkts (II) erhält; HMR (CDCl5, 60 MHz): Resonanzen bei 2,02 (s, OAc), 6,48 (t, Yinylproton) und 7»40 ppm (m, aromatische Protonen); und IR (CHCl5 Carbonylschwingungen bei 1780 (ß-Iiactam) und 1740 cm" (Ester).
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Beispiel 6
Herstellung von Natrium-ö-Ca-acetoxyäthylJ-T-oxo-i-azabicyolo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (II)
OAc
"Λ:
(ID
Man löst 4 mg Benzyl-e-icx-acetoxyäthylJ-T-oxo-i-azabicyclo-[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat (I) in 2 ml Dioxan und 2 ml Phosphatpuffer (0,1 m, pH 7»0). Man rührt das Gemisch 10 Min. bei 250C unter einem Wasserstoff druck von 1,013 bar (1 atm) in Gegenwart von 10 mg 1Obiger Palladium-Aktivkohle (Pd/C) als Katalysator. Dann filtriert man den Katalysator ab und extrahiert das Gemisch ^mal mit jeweils 2 ml Diäthyläther. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet; man erhält 1 mg der gewünschten Verbindung, die gegenüber Staphylococcus biologisch aktiv ist. Das Produkt zeigt UV-Absorption bei 268 nm und hat eine HPLC-Retentionszeit von 6,5 Min. im Vergleich zur Retentionszeit des 6-(oc-Hydroxy)-analogen von 3,2 Min [Cjg-Bondapak-Säule mit einer Länge von 61 cm (2 ft.) und einem Innendurchmesser von 3,175 mm (1/8 in.); Elution mit 10$iger wässriger Tetrahydrofuran! ö sung bei einem Durchsatz von 0,5 ml/Min.].
Beispiel
Gemäss Beispiel 4» ausser dass man anstelle von Benzylbromid die jeweils äquivalente Menge von Brommethylpivalat, 1-Brom-3-methyl-2-buten, i-Chlor-2-methylpropen, p-tert.-
- 14 909847/002$
Butylbenzylbromid bzw. 3-Bromphthalid einsetzt» stellt man folgende Ester her:
Pivaloyloxymethyl»
3-Methyl-2-buten-1-yl,
2-Methyl-2-propen-1-yl,
p-tert.-Butylb enzyl bzw.
Phthalidyl.
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 5» ausser dass man anstelle von Essigsäureanhydrid/Pyridin die äquivalente Menge an Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart der äquivalenten Menge an Triäthylamin in Methylendichlorid als Lösungsmittel; bzw. Methyljodid in Gegenwart der äquivalenten Menge an Lithiumdiisopropylamid in Dimethylformamid als lösungsmittel; bzw. Methansulfonylchlorid in Gegenwart der äquivalenten Menge Triäthylamin in Methylendichlorid als Lösungsmittel; bzw. Dimethylphosphorchloridat in Gegenwart der äquivalenten Menge Triäthylamin in Methylendichlorid als Lösungsmittel einsetzt» stellt man folgende Verbindungen her (o-R1): das O-lthoxycarbonyl-, O-Methyl-» O-Methansulfonyl- bzw. O-Dimethoxyphosphinylderivat von Benzyl-6-(a-hydroxyathyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Beispiel
Gemäss Beispiel 6» ausser dass man anstelle von Benzyl-6-(aacetoxyäthyl)-7-oxo-i-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
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jeweils die äquivalente Menge des O-Äthoxycarbonyl-, O-Methyl- bzw. 0-Dimethoxypho sphinylderivats von Benzyl-6-(a-hydroxyäthyl)-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat einsetzt» stellt man folgende Verbindungen her: das O-A*th— oxycarbonyl-, O-Methyl- bzw. 0-Dimethoxyphosphinylderivat von Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-i-azabicyclo[3.2.0J-hept-2-en-2-carboxylat.
Beispiel 10 Herstellung von Arzneimitteln
Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man 120 mg Pi valoyJLoxymethyl-6- (a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabieyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat mit 20 mg lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel ITr.3 gibt. In analoger Weise können anders dosierte Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- und geringeren lactosemenge in Gelatinekapseln Nr.3 eingebracht werden. Wenn mehr als 145 mg der Bestandteile zusammengemischt werden sollen» kann man grössere Kapseln verwenden oder Presstabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:
Tablettenrezeptur pro Tablette
Pivaloyloxymethyl-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-
azabicycloL3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat 125 mg
Maisstärke» U.S.P. 6 mg
Dicalciumphosphat 192 mg
Lactose» U.S.P. 190 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird
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mit 15$iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grobgesiebt» bei 450C getrocknet und neuerlich durch Siebe Nr.16 gesiebt. Dann setzt man die restliche Maisstärke und das Magnesiumstearat zu und presst die Mischung zu Tabletten, die jeweils einen Durchmesser von etwa 1,27 cm (0,5 in.) und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.
Parenterale Lösung
Ampulle;
Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyelo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat . 500 mg
Verdünnungsmittel: steriles Wasser für Injektionszwecke 2 ml
Augenlösung
Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat 100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
steriles Wasser auf 1 ml
Ohrenlösung
Natrium-6-(a-hydroxyäthyl)-7-0X0-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat 100 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
steriles Wasser auf 1 ml
Lokale Salbe
Pivaloyloxvmethyl-6-(a-hydroxyäthyl)-7-oxo-1-
azabicyclo!3.2.Ö]hept-2-en-2-carboxylat . 100 mg
Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 400 mg
Polyäthylenglykol 400 TJ.S.P. 1,0 g.
Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann einzeln oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen,
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z.B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin oder Kanamycin oder anderen Wirkstoffen bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probeneeid, verabreicht werden.
Ende der Beschreibung
909847/0028

Claims (1)

  1. DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
    Patentanwälte
    Müncnen,
    3. Mai 9178
    Postanschrift / Postal Address Postfach 8ΘΟ1Ο9, 80OO München 8Θ
    Fienzenauerstraße 28
    Telefon 98 32 22
    Telegramme: Chemindus München
    Telex: CO) 523992
    15866IA
    PATENTANSPRÜCHE
    Verbindungen der Eormel:
    COOH
    in der die punktierte Idnie anzeigt, dass die 2>3-gesättigten und -ungesättigten Verbindungen umfasst sindf und deren pharmakologisch verträgliche Salz- und Esterderivate.
    2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    OH
    .COOH
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    ORIGINAL INSPECTED
    282005S
    3. Verbindungen der allgemeinen !Formel:
    COXR
    in der die punktierte Linie anzeigt, dass sowohl die
    ungesättigten Verbindungen (2,6-Dehydroverbindungen)
    als auch die gesättigten Verbindungen (2,3-Dihydroverbindungen) umfasst sind, wobei
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe» ein Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest oder kernsubstituierter Aralkylrest,
    wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Arylanteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen und der Kernsubstituent ausgewählt ist aus Chlor, Pluor, Brom, Jod, Hydroxyl, Amino und Meder-alkyl mit 1 bis 6
    Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest der nachstehenden
    allgemeinen Formeln ist:
    -CE" oder -SO M
    worin M^ ein Wasserstoff ion oder ein Alkalimetallkation und X1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind und R" eine der folgenden Bedeutungen hat: ein Wasserstoff atom, eine Phenyl-, Allyl- oder Aminogruppe, ein Mono- oder Dialkylami norest, wobei der Alkylanteil 1 bis
    -Z-909847/0028
    15866IA
    Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylthiogruppe oder kernsubstituierte Phenylthiogruppe, wobei der Kernsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe "bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Brom und Jod, ein Alkoxyrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, ein Aryloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkoxyrest oder kernsubstituierter Aralkoxyrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und der Kemsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Chlor, Brom, Fluor» Jod und Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkyl- oder Perhalogenalkylrest, wobei das Halogen Chlor, Brom oder Fluor ist und der Alkylrest 1.bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R ein Wasserstoffatom, eine Benzhydryl- oder Phthalidylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenacylgruppe oder kernsubstituierte Phenacylgruppe, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Alkanoyloxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Halogen- oder Perhalogenalkylrest, wobei das Halogen Chlor, Brom oder Fluor ist und die Alkylket.te
    1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkenylrest mit
    2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Arylanteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Heteroaralkylrest, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, einen kernsubstituierten Aralkyl- oder Heteroaralkylrest,
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    15866IA (j
    wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe "bestehend aus Chlor» Fluor, Brom, Jod und Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen ÜTieder-alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Heterocyclylalkylrest, wobei der Heterocyclus 4 bis 10 Atome aufweist und das Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Arylrest oder kernsubstituierten Arylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei der Kern- bzw. Ringsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor ,und Brom, einen Alkylthioalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylthioalkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Acylthioalkylrest , wobei der Acylanteil 2 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
    4. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der allgemeinen Formel:
    5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, Benzyl-, p-Brombenzyl- oder p-tert.-Butylbenzyl-
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    158661V ■ ε 282005S
    gruppe» ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest der nachstehenden allgemeinen Formeln ist:
    2 Θ (S
    -CR" oder -SO3 M
    worin R" ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe» einen Mono- oder Dialkylaminorest, wobei der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Nieder-alkylrest mit .1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylthiogruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, Phenyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl- oder Benzylgruppe oder einen Halogen- oder Perhalogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Brom, darstellt,
    R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenacyl-, p-Bromphenacyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe, einen Halogen- oder Perhalogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Halogen Chlor, Fluor oder Brom ist, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Benzhydrylp-tert.-Butylbenzyl-, p-Brombenzyl-, Phthalidyl-, 5-Indanylmethyl-, Phenyl-, 5-Indanyl-, Acetylthiomethyl-, Acetylthioäthyl- oder Pivaloylthiomethylgruppe oder einen Alkylthioalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    X ein Sauerstoffatom ist.
    6. Verbindungen nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Allyl-» Phenyl-,
    909847/0028
    15S66IA
    Benzyl-, Methylthiomethyl-, iOrmyl-, SuIfο-, Acetyl-, Sulfoacetyl-, Carbamoyl-, Bromacetyl-, Äthoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeutet, X ein Sauerstoffatom ist und
    S ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2,2,2-MDrichloräthyl-, Allyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, Benzyl-, Benzylhydryl-, p-tert.-Butylbenzyl-, Phthalidyl-, Phenyl-, 5-Indanyl-, Acetylthiomethyl-, Acetylthioäthyl-* Pivaloylthiomethyl- oder Methylthiomethylgruppe ist.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen !Formel:
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet,
    oder ein entsprechendes Derivat davon hydriert.
    8. Antibiotisch.es Arzneimittel, enthaltend in Einzeldosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 3 und einen pharmakologiach verträglichen Träger.
    9. Antibiotisches Arzneimittel, enthaltend in Einzeldosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
    — f> —
    909847/0028
    15866IA
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach. Jnspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    •UHR
    COXR
    -ι ·
    : in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, hydriert.
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DE19782820055 1978-05-03 1978-05-08 6-(alpha-hydroxyaethyl)-7-oxo-1- azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu-hept-2-en-(und heptan)-2-carbonsaeure und deren derivate Ceased DE2820055A1 (de)

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EP0002564B1 (de) * 1977-11-12 1984-06-20 Beecham Group Plc 7-Oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hepten-(2)-carbonsäure-(2)-Derivate, ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte

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