DE2815967A1 - Kohlehydrathaltiges substanzgemisch, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende waessrige loesung zur parenteralen verabreichung - Google Patents

Kohlehydrathaltiges substanzgemisch, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende waessrige loesung zur parenteralen verabreichung

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DE2815967A1 DE19782815967 DE2815967A DE2815967A1 DE 2815967 A1 DE2815967 A1 DE 2815967A1 DE 19782815967 DE19782815967 DE 19782815967 DE 2815967 A DE2815967 A DE 2815967A DE 2815967 A1 DE2815967 A1 DE 2815967A1
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    • A61P39/02—Antidotes

Description

Unsere Nr. 21 876 F/La
Pharmacia Aktiebolag
Uppsala, Schweden
Kohlehydrathaltiges Substanzgemisch, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung
Vorliegende Erfindung betrifft die .in den Ansprüchen wiedergegebenen Gegenstände. ' ■
Sie betrifft somit sterile wässrige Lösungen zur parenteralen Verabreichung mit einem Gehalt an einem kohlehy.drathaltigem Substanzgemisch sowie ein kohlehydrathaltiges Substanzgemisch, welches zur Herstellung derartiger steriler wässriger Lösungen verwendet werden kann. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieses kohlehydrathaltigen Substanzgemisehs sowie ein Verfahren zum Verbessern klinischen Dextrans mit einem Molekulargewicht (Gewithtejiiittel M ) im Bereich von 30.000 bis 80.000 hinsichtlich Nebeneffekten bei parenteraler Verabreichung unter Verwendung des kohlehydrathaltigen Substanzgemisches.
Kohlehydrathaltige Substanzen, die aus einzelnen Isomalto-Oligosacchariden, wie z.B. Isomaltose, Isomaltotriose, Isomaltotetraose, Isomaltopentaose, Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomalt00etaose, Isomaltononaose oder Isomaltodecaose bestehen, sind bereits bekannt. Sie wurden vorzugsweise aus partiellen Hydrolysaten von Dextran isoliert. Ebenfalls sind Gemische von Isomalto-Oligosacchariden, beispielsweise in Form partieller Hydrolysate von Dextran, be-
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kannt. Ferner ist bekannt, daß derartige Substanzen mit-Antikörpern gegen Dextran als Haptene reagieren können, jedoch war bislang kein Produkt zugänglich, welches in der Praxis verwendet werden konnte,
Gemäß vorliegender Erfindung wird nun ein speziell ausgewähltes Gemisch mit einer besonderen neuen Zusammensetzung von Isomalto-Oligosacchariden, welches nachfolgend näher offenbart wird, zur Verfugung gestellt, das bei der "Verwendung in sterilen wässrigen Lösungen zur parenteralen Verabreichung, vorzugsweise bei einer Injektion oder Infusion in Blutgefäße, eine besondere Kombination vorteilhafter Eigenschaften aufweist und das großtechnisch hergestellt und in der Praxis vorteilhaft verwendet werden kann.
Erfindungsgemäße Lösungen, welche dieses spezielle Isomalto-Oligosaccharidgemisch enthalten, können in großen Mengen intravenös verabreicht werden, ohne daß ein schädlicher Einv fluß auf die Nieren oder andere sdnädliche Wirkungen auftreten, wobei eine gelinde osmotische Diuresewirkung erhalten wird. Dieses spezielle Isomalto-Oligosaccharidgemisch führt keine Ausflockungen oder andere spezielle Ausfällungen in den Lösungen herbei. Es kann in Kombination mit klinischem Dextran in der Lösung vorliegen, ohne daß die Neigung des Dextrans zur Flockenbildung in der Lösung erhöht wird. (Insbesondere in Kombination mit Dextranhydrolysaten niedrigen Molekulargewichtes besteht unter anderen Umständen eine starke Neigung des Dextrans zur Flocken- und Teilchenbildung in der Lösung.) Vielmehr übt dieses besondere Isomalto-Oligosaccharidgemisch eine Stabilisierungswirkung auf Dextranlösungen aus, so daß ihre Neigung zur Flockenbildung bei ausreichender Zugabe vermindert wird. Dieses spezielle Isomalto-Oligosaccharidgemisch ist auch speziell so ausgewählt, daß es bei parenteraler Verabreichung gleichzeitig fähig ist, verschiedene Arten von Antikörpern zu blockieren, die gegen Dextran gerichtet sind
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und bei Patienten auftreten können, ohne daß das Gemisch selbst Reaktionen bei Patienten verursacht, die, weil sie derartige Antikörper haben, gegen Dextran überempfindlich sind, überempfindlichen Personen kann Dextran weniger beschwerlich und mit geringerem Risiko aufgrund einer derartigen Blockierung dieser Antikörper mit diesem Gemisch verabreicht werden.
Erfindungsgemäße Lösungen mit einem Gehalt an diesem speziellen Isomalto-Oligosaccharidgemisch können parenteral, beispielsweise vor Beginn der Infusion von Lösungen mit einem Gehalt an klinischem Dextran (z.B. einem solchen mit einem Molekulargewicht M (Gevrichtsmittel) im Bereich von 30.000 bis 80.000) ohne einen derartigen Zusatz verabreicht werden. Erfindungsgemäße Lösungen mit einem Gehalt an diesem speziellen Isomalto-Oligosaccharidgemisch sowie an klinischem Dextran können mit dieser zuvor genannten Vorbehandlung oder ohne diese parenteral verabreicht werden. Hierbei werden die Risiken hinsichtlich nachteiliger Wirkungen des klinischen Dextrans infolge einer Haptenblockierung von Antikörpern und der milden osmotischen Diuresewirkung, welche der Bildung von viskosem Urin nach Verabreichung des klinischen Dextrans entgegenwirkt, herabgesetzt.
Die sterilen wässrigen Lösungen zur parenteralen Verabreichung (vorzugsweise Lösungen zur Injektion oder Infusion) gemäß der Erfindung zeichnen äich dadurch aus, daß sie 0,01 bis 35, vorzugsweise 0,02 bis 30 g (insbesondere 0,1 bis 30 g, beispielsweise 0,2 bis 30 g oder 0,3 bis 20 g) eines Gemisches aus Isomalto-Oligosacchariden pro 100 ml der Lösung enthalten, xsrobei dieses Oligosaccharidgemisch
(a) 0 bis 15 Gew.-% Isomaltose,
(b) 20 bis 65, vorzugsweise 20 bis 60 Ge\f.-% Isomlatotriose,
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Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wobei jedes dieser Oligosaccharide in einer Menge von zumindest 5 und höchstens 25 Gew.-% vorliegt,
(c) 20 bis 65, vorzugsweise 20 bis 60, Gew.-% Isomlatohexaose, ! Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von zumindest 5 Gew.-% und höchsten 25 Gew.-% vorliegt, und die Gesamtmenge von Isomaltooctaose und Isomaltononaose zumindest 5, und höchstens 25 Gew.-% beträgt, und
(d) 0 bis 30, vorzugsweise 0 bis 25, Gew.-% Isomalto-Oligosaccharide mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten umfaßt, wobei 0 bis 10 Gew.-? Isomalto-Oligosaccharide mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten sind;
die Prozentangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht des Gemischs aus Isomalto-Oligosacchariden.
Das Isomalto-Oligosaccharidgemisch in der Lösung umfaßt vorzugsweise 0 bis 10 Gew.-/5, beispielsweise 2 bis 10 Gew.-%} Isomaltose.
Zweckmäßigerweise bestehen höchstens 55 Gew.-# des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung aus Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wie z.B. 25 bis 55 Gew.-^3 25 bis 50 Gew;-#,oder mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-%.
Zweckmäßigerweise bestehen zumindest 25 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung aus Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, beispielsweise 25 bis SO Gew.-%, 25 bis 55 Gew.-$;oder mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-%. Vorteilhafterweise beträgt die Gesamtmenge an Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose mehr als 15 Gew.-% (insbesondere mehr als 20 Gew.-&) des Oligosaccharidgemis ches.
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Vorzugsweise liegen Isomaltopentaose und Isomaltotetraose in dem Isomalto-Oligosaceharidgemiseh in der Lösung jeweils in einer Menge im Gemisch vor, welche größer ist als jeweils die Isomaltotriose- und Isomaltosemenge. Vorzugsweise liegen Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer größeren Menge vor als jexjeils die Isomaltononaose- und Isomaltode cao semenge.
Zweckmäßigerweise bestehen mehr als 60 Gew.-*, insbesondere mehr als 65 Gew.-% (beispielsweise mehr als 70 oder 75 Gew.-%) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung aus Isomalto-Oligosacchariden mit 3 bis 9 Glucoseeinheiten.
Beispielsweise können mehr als 50 Gew.-^, wie z.B. mehr als 55 oder 60 Gew.-%3 des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung aus Isomalto-Oligosacchariden mit 1J bis 8 Glucoseeinheiten bestehen.
Zweckmäßigerweise bestehen 0 bis 20, wie z.B. 5 bis 20 oder 5 bis 15j Ge\i.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemischs in der Lösung aus Isomalto-Oligosacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 7, wie z.B. 0 bis 59 Gew.-% bestehen hierbei aus Isomalto-Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten.
Beispiele für geeignete Isomalto-Oligosaccharidgemische in der Lösung gemäß der Erfindung sind solche Gemische mit einem Gehalt an 0 bis 12 ( z.B. 2 bis 10) Gew.-% Isomaltose, 25 bis 55 (z.B. 30 bis 50) Ge\j.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, 25 bis 55 (z.B. 30 bis 50) Gew.-/5 Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, 5 bis 20 (z.B. 5 bis l8 oder 5 bis 15) Gew.-% an Isomalto-Oligosacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 7 Ge\i.-% aus Oligosacchariden mit bis 20 Glucoseeinheiten bestehen.
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Das Molekulargewicht M (Gewichtsmittel) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung ist vorzugsweise weniger als 1.180, z.B. weniger als 1.150, beispielsweise weniger als 1.120 oder 1.100. Beispielsweise ist es höher als 720, wie z.B. höher als 750 oder 8OO. Im allgemeinen ist es höher als 85O, beispielsweise höher als 900. Zum Beispiel kann es im Bereich von 1.000 bis 1.100 liegen.
Das Molekulargewicht M (Zahlenmittel) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung kann zweckmäßigerweise höher als 670, wie z.B. höher als 68O, beispielsweise höher als 700 sein. Beispielsweise kann es weniger als 1.000 sein, wie z.B. weniger als 900, 850, 840 oder 820.
Die erfindungsgemäße Lösung kann auch einen Gehalt an klinischem Dextran aufweisen, d.h. an Dextran, das zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur Injektion und Infusion beispielsweise in Blutgefäße, bestimmt ist. Hierbei enthält die erfindungsgemäße Lösung vorzugsweise pro 100 ml 0,01 bis 10 g, beispielsweise 0,02 bis 10 g , 0,2 bis 10 g oder 0,3 bis 5 g, (insbesondere 0,1 bis 3 ga beispielsweise 0,2 bis 2g, 0,3 bis 2 g oder 0,5 bis 2 g) dieses Isomalto-Oligosaceharidgemisches sowie 2 bis 12 g klinisches Dextran mit einem Molekulargewicht M (Gewichtsmittel) innerhalb der Grenzen von 30.000 bis 8O.OOO (berechnet ohne den Zusatz an dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch). ^Vorzugsweise liegen weniger als 8 (insbesondere weniger als 6, wie z.B. weniger als 5, 4 oder 3) Gew.-% des klinischen Dextrans im Molekulargewichtsbereich unter 10.000, d.h. vor dem Vermischen mit dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch^J
Die erfindungsgemäße Lösung kann pro 100 ml beispielsweise 0,01 bis 10 g, wie z.B. 0,02 bis 5 g (insbesondere 0,1 bis 3 g, beispielsweise 0,2 bis 2 g, 0,3 bis 2 g oder 0,5 bis 2 g) des Isomalto-Oligosaccharidgemischs sowie 4 bis 8 g Dextran 70 oder Dextran 60 enthalten. Hierbei kann die Lösung pro
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100 ml weniger als 0,5 g, vorzugsweise weniger als O3H g, insbesondere weniger als 0,3 g (z.B. weniger als 0a2 g) Moleküle im Molekulargewichtsbereich von 3.000 bis 10.000 enthalten. Derartige verbesserte Dextranlösungen haben eine geringe Tendenz zur Flockenbildung.
Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Lösung pro 100 ml O3Ol bis 10 g, wie z.B. 0,02 bis 5 g (insbesondere 0,1 bis 3 g, wie z.B. 0,2 bis 2 g, 0,3 bis 2 g oder 0,5 bis 2 g) des. Isomalto-Oligosaccharidgemisches sowie 8 bis 12 g Dextran kO enthalten. Hierbei kann die Lösung pro 100 ml auch weniger als 0,5 g, vorzugsweise weniger als 0,4 g, wie z.B weniger als 0j3 g (z.B. weniger als 0,2 g) Dextranmoleküle im Molekulargewichtsb ereich von 3.000 bis 10.000 enthalten. Derart verbesserte Dextranlösungen zeigen eine geringe Neigung zur Flockenbildung. (Dextran 70, Dextran 60 und Dextran 1K) sind die Bezeichnungen für Dextranpräparate gemäß Arzneimittelbuch, welche Molekulargewichtswerte M von etwa 70.00O3 etwa 60.000 bzw. etwa 40.000 aufweisen.)
Die zuvor genannten erfindungsgemäßen Lösungen können auch andere Substanzen enthalten, welche bei einer parenteralen Verabreichung physiologisch brauchbar sind, wie z.B. Glucose und Natriumchlorid. Die Lösung kann pro 100 ml beispielsweise 0,1 bis 1 g Natriumchlorid und/oder 0,1 bis 10, z.B. 0,1 bis 5j g Glucose enthalten.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können hergestellt werden, indem das weiter oben definierte Isomalto-Oligosaccharidgemisch und gegebenenfalls ferner bei der Herstellung von Lösungen zur parenteralen Verabreichung übliche Zusätzea wie z.B. Natriumchlorid, Glucose oder klinisches Dextran^ mit Wasser in solchen Mengenverhältnissen vermischt wird bzw. werden, daß der Gehalt, nachdem die Substanzen in Lösung sind;an dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch innerhalb der
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weiter oben angegebenen Grenzen liegt, wonach die Lösung filtriert und in Behälter für Lösungen zum parenteralen Gebrauch abgefüllt werden, wie z.B. in Glasflaschen oder Plastikbeutel (beispielsweise mit einem Volumen von 10 bis 1.000 mlj; die Behälter werden sodann verschlossen und in der Hitze sterilisiert. Die Gehalte an Zusätzen, falls solche vorliegen, liegen innerhalb der Grenzen, welche herkömmlicherweise bezüglich der jeweiligen Substanz in Lösungen zur parenteralen Verabreichung angewandt werden, beispielsweise innerhalb der weiter oben genannten Grenzen.
Das kohlehydrathaltige Substanzgemisch gemäß der Erfindung, welches zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen sterilen wässrigen Lösungen zur parenteralen Verabreichung (in erster Linie Lösungen zur Injektion oder Infusion) bestimmt ist, zeichnet sich dadurch aas, daß es aus einem Gemisch von Isomalto-Oligosacehariden besteht oder, dieses enthält, welches umfaßt:
(a) 0 bis 15 Gew.-35 Isomaltose,
(b) 20 bis 653 vorzugsweise 20 bis 60, Gew.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wobei jedes dieser Oligosaccharide in einer Menge von zumindest 5 Gew.-? und höchsten 25 Gew.-? vorliegt,
(c) 20 bis 65, vorzugsweise 20 bis 60, Gew.-? Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von mindestens 5 Gew.-? und höchstens 25 Gew.-JS vorliegt, und die Gesamtmenge von Isomaltooctaose und Isomaltononaose zumindest 5 Gew.-? und höchstens 25 Gew.-? beträgt,
(d) 0 bis 30, vorzugsweise 0 bis 25, Gew.-? Isomalto-Oligosaccharide mit 10 bis 20 Glucoseexnheiten, wobei 0 bis 10 Gew.-? Isomalto-Oligosaccharide mit 15 bis 20 Glucoseexnheiten sind;
die Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtgewicht des Gemische aus Isomalto-Oligosacchariden.
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Das Isomalto-Oligosaceharidgemisch enthält vorzugsweise höchstens 10 Gew.-% Isomaltose, beispielsweise 2 bis 10
Zweckmäßigerweise bestehen zumindest 55 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaosea beispielsweise 25 bis 55 Gew.~%t wie 25 bis 50 Gew.-5S9 bzw. mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-ft.
Zweckmäßigerweise bestehen zumindest 25 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, beispielsweise 25 bis 60 Gew.-/S, wie z.B. 25 bis 55 Gew.-ft, wie mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-^. Vorteilhafterweise beträgt die Gesamtmenge an Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose mehr als 15 (z.B. mehr als 20) Gew.-% des Olxgosaccharidgemisches.
Vorzugsweise liegen Isomaltopentaose und Isomaltotetraose jeweils in einer größeren Menge,als die jeweilige Menge an Isomaltotriose und Isomaltose y vor. Vorzugsweise liegen · Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer größeren Menge VOrx als die jeweilige Isomaltononaose- und Isomaltodecaosemenge.
Zweckmäßigerweise bestehen mehr als 60 Gevr.-%3 wie z.B. mehr als 65 Gew.-% (z.B. mehr als 70 oder 75 Gew.-?) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomalto-Oligosacchariden mit 3 bis 9 Glucoseeinheiten.
Beispielsweise können mehr als 50 Gew.-#, wie z.B. mehr als 55 oder 60 Gew.-#, des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomalto-Oligosacchariden mit 4 bis 8 Glucoseeinheiten bestehen.
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Zweckmäßigerweise bestehen O bis 20, wie z.B. 5 bis 20 oder 5 bis 15, Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomalto-Oligosacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 1O3 vorzugsweise 0 bis 7 oder 0 bis 5, Gew.-% aus Isomalto-Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten bestehen.
Beispiele für geeignete Isomalto-Oligosaccharidgemische gemäß der Erfindung sind solche Gemische, die 0 bis 12 (wie z.B. 2 bis 10) Gew.-% Isomaltose, 25 bis 55 (wie z.B. 30 bis 50) Gew.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, 25 bis 55 (wie z.B. 30 bis 50) Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, 5 bis 20 (wie z.B. 5 bis 18 oder 5 bis 15) Gew.-% Isomalto-Oligosaccharide mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten umfassen, wobei 0 bis 7 Gq\i.-% aus Isomalto-Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten bestehen.
Das Molekulargewicht M (Gewichtsmittel) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches ist vorzugsweise weniger als ll80, wie z.B. weniger als 1.150, 1.120 oder 1.100. Beispielsweise ist es höher als 720, wie z.B. höher als 750 oder 800. In der Regel ist es höher als 85Ο, wie z.B. höher als 900. Beispielsweise liegt es im Bereich von 1.000 bis 1.100.
Das Molekulargewicht M (Zahlenmittel) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches ist zweckmäßigerweise höher als 670, wie z.B. höher als 68Ο oder 700. Beispielsweise kann es weniger als 1.000, wie z.B. weniger als 900, 85Ο, 840 oder 820 sein.
Das kohlehydrathaltige Substanzgemisch gemäß der Erfindung kann auch andere Substanzen, welche bei einer parenteralen Verabreichung physiologisch brauchbar sind, wie z.B. Glucose, Natriumchlorid und klinisches Dextran, enthalten. Das Isomalto-Oligosaceharidgemisch kann pro 1 Gewichtsteil beispielsweise
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0 bis 1 Gewichtsteile Glucose, wie z.B. 0,01 bis 0,1 (oder 0,01 bis 0,05) Gewichtsteile Glucose enthalten. Das Oligosaccharidgemisch kann pro 1 Gewichtsteil beispielsweise 0 bis 0,1 (wie z.B. 0 bis 0,03 oder 0,001 bis 0,01) Gewichtsteile Natriumchlorid enthalten.
Dieses Isomalto-Oligosaccharidgemisch kann mit klinischem Dextran vermischt werden, welches ein Molekulargewicht M (Gewichtsmittel) von 30.000 bis 80.000 aufweist, (d.h. mit Dextran 70, Dextran 60 bzw. Dextran 40). ^Vorzugsweise liegen weniger als 8 (insbesondere weniger als 6, wie z.B. weniger als 5a 4 oder 3) Gew.-% des klinischen Dextrans im Molekulargewichtsbereich unter 10.000, d.h., bevor es mit dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch vermischt wird.7 Beispielsweise kann 1 Gewichtsteil· des Isomalto-Oligosaccharidgemisches mit 0,5 bis 500, vorzugsweise 1 bis 300, insbesondere 1 bis 100, beispielsweise 1 bis 60, 1 bis 50 oder 3 bis 30, Gewichtsteilen des klinischen Dextrans vermischt werden. Das kohlehydrathaltige Substanzgemisch kann beispielsweise aus 0,3 bis 50, wie z.B. 0,5 bis 40, 1 bis 30, 3 bis 30, 5 bis 20 oder 5 bis 10, Gew.-$ des Isomalto-Oligosaccharids bestehen, wobei der Rest Dextran und gegebenenfalls geringe Mengen an Glucose und Natriumchlorid (z.B. 0 bis 5S 0 bis 2 oder 0 bis
1 Gew.-/O ist. Das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden und klinischem Dextran kann vorteilhafterweise weniger als 8, vorzugsweise weniger als 6, insbesondere weniger als 5S z.B. weniger als M oder 3 Gew.-#, an Molekülen innerhalb des Molekulargewichtsbereiches von 3.000 bis 10.000 enthalten.
Das spezielle Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden, aus dem die erfindungsgemäßen sterilen Lösungen hergestellt werden können, kann erhalten werden, indem man die einzelnen Oligosaccharide in solchen Mengenverhältnissen vermischt, daß das gewünschte Gemisch erhalten wird. Praktisch und wirtschaftlich
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am besten wird es jedoch aus partiellen Hydrolysaten von Dextran hergestellt, welche z.B. durch saure oder enzymatische Hydrolyse erhalten wurden, wobei Isomalto-Oligosaccharide enthaltende Hydrolysate durch fraktioniertes Ausfällen und/ oder fraktionierte Auflösung (z.B. in Gemischen aus Wasser und einem Fällungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Aceton) und/oder gelchromatographische Trennung und/oder adsorptive Trennung und/oder Ultrafiltration fraktioniert werden, wonach die derart getrennten Fraktionen auf eine solche Weise vereint werden, daß das spezielle erwünschte Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden erhalten wird. Eine derartige Fraktion kann auch hinsichtlich ihrer Zusammensetzung durch Zugabe von einem oder mehreren der einzelnen Oligosaccharide eingestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des kohlehydrathaltigen .Substanzgemisches mit einem Gehalt an dem speziellen, xveiter oben definierten Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden. Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß Dextran zu einem oder mehreren Hydrolysaten partiell hydrolysiert wird, welche ein Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden im Bereich von 2 bis 20 Glucoseeinheiten enthalten, und daß von derartigen Hydrolysaten durch Fraktionierung — Isomalto-Oligosaccharide enthaltende Fraktionen abgetrennt werden, welche gegebenenfalls in Mengenverhältnissen miteinander vereint werden, die zufiem Isomalto-Oligosaccharidgemisch der zuvor genannten Zusammensetzung führen.
Vorteilhafterweise kann das Dextran mittels Leuconostoc ines ent eroides, Stamm NRRL B-512,hergestellt werden. Als Ausgangsdextran für die zuvor genannte partielle Hydrolyse können Dextranfraktionen mit Werten des Molekulargewichtes
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M im Bereich von beispielsweise 5.000 bis 30.000, insbesondere 10.000 bis 30.000 oder 13.000 bis 22.000,vorteilhafterweise verwendet werden. Die partielle Hydrolyse des Dextrans wird vorteilhafterweise in einer oder mehreren Stufen soweit fortschreiten gelassen, daß das Hydrolysat einen vergleichsweise geringen Anteil an Isomalto-Oligosacchariden mit 10 und mehr Glueoseeinheiten (beispielsweise weniger als 20, 15, 10 oder 5 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrolysats) enthält, so daß später eine Fraktion, welche bei der Ausfällung mit Ethanol zuerst ausfällt, gewonnen und weiter verwendet werden kann. Die Durchführung der erforderlichen Fraktionierung der Hydrolysate erscheint technisch mittels einer Ausfällung durch Ethanol und einer Behandlung mit Aktivkohle möglich. (Di£Adsorption der Isomaito-Oligosaccharide an der Kohle hängt vom Molekulargewicht ab.) Durch Vereinigung geeigneter, derart erhaltener Fraktionen in geeigneten Anteilen zum kohlehydrathaltigen Substanzgemisch mit einem Gehalt an dem Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden der zuvor genannten Zusammensetzung kann im großtechnischen Maßstab ein reproduzierbares Produkt hergestellt werden.
Vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Verbesserung von klinischem Dextran mit einem Molekulargewicht (Gewichtsmittel) M im Bereich von 30.000 bis 80.000 bezüglich Nebenwirkungen bei der parenteralen Verabreichung, welches sich dadurch auszeichnet, daß das klinische Dextran mit einem Gemisch aus Isomalto-Qligosacchariden der zuvor definierten Zusammensetzung vermischt wird, wobei die Gewichtsverhältnisse von dem Oligosaccharidgemisch zum klinischen Dextran 1 Gewichtsteil des Gemischs zu 0,5 bis 500, vorzugsweise 1 bis 300, insbesondere 1 bis 100, Gewichtsteile klinisches Dextran betragen.
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Anstelle der bevorzugten parenteralen Verabreichung des zuvor genannten "verbesserten Dextrans kann man auch unmittelbar vor oder gleichzeitig mit der bekannten Verabreichung des klinischen Dextrans des zuvor genannten MoIekulargewicht^sbereiches an ein Säugetier oder den Menschen eine sterile wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung verabreichen, welche O3I bis 35 g(pro 100 ml Lösung)des zuvor definierten Gemischs'tsomalto-Oligosacchariden enthält, und zwar in einer solchen Menge, die zur Blockierung von gegen Dextran gerichtetenAntikörpern^ welche im Säugetier oder Menschen auftreten, ausreicht.
Vorzugsweise wird jedoch dieses Gemisch gleichzeitig mit dem Dextran und in der gleichen Lösung verabreicht.
Es ist klar, daß die Isomalto-Oligosaceharide mit dem Urin ausgeschieden werden. Aus diesem Grunde sollte, wenn die Lösung des Isomalto-Oligosaccharidgemisches vor der Lösung des klinischen Dextrans verabreicht wird, der Zwischenraum zwischen diesen beiden Verabreichungen nicht zu ausgedehnt sein; zweckmäßigerweise sollte er 1 Stunde nicht überschreiten. Vorzugsweise liegt er im Bereich von 10 bis 0 Minuten.
In der Regel beträgt die Menge des zu diesem Zweck parenteral verabreichten Isomalto-Oligosaccharidgemisches 0,01 bis 0,3 g, vorzugsweise 0,05 bis 0,1, insbesondere 0,01 bis 0j°5, g pro kg Körpergewicht.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
(A)IO,5 1 einer 8,6 η HCl wurden zu 1.000 1 einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 400 kg einer Dextran-Fraktion des Molekulargewxchtes (Gewichtsmittel) M von 17.000 (erhalten aus nativem Dextran mit Leuconostoc mesenteroides, Stamm NRRL B-512, durch Hydrolyse und Fraktionierung) bei 850C zugegeben. Man ließ die Hydrolyse 30 Stunden bei 850C fortschreiten, wonach die Lösung abgekühlt und durch Zugabe einer wässrigen Natronlauge neutralisiert wurde. Durch Zugabe von 4.300 1 90 #igen Ethanols bei etwa 20°C wurde eine 1. Fraktion ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde aufgefangen und in Wasser bis zu einem Lösungsvolumen von 500 1 aufgelöstjund die Lösung wurde sodann mit 10 kg Aktivkohle filtriert. Aus dem so erhaltenen Filtrat wurde bei 200C durch Zugabe von 2.000 1 90 #igen Ethanols eine neue Fraktion ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde in V/asser bis auf ein Lös ungs volumen von 420 1 gelöst, und die Lösung wurde mit 20 kg Aktivkohle filtriert. Nach Filtrieren und Sprühtrocknen wurden etwa 100 kg Substanz in Form eines weißen Pulvers erhalten.
(B) 1.000 1 einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 265 kg einer Dextranfraktion eines Molekulargewxchtes Mw von 17.000 (Gewichtsmittel) wurden bei 880C mit 10,5 1 einer 8,6 η HCl versetzt. Man ließ die Hydrolyse bei 880C 24 Stunden fortschreiten, wonach die Lösung abgekühlt und durch Zugabe von Natronlauge neutralisiert wurde. Die Lösung wurde sodann mit 10 kg Aktivkohle filtriert und auf ein Volumen von 440 1 eingeengt. Eine erste Fraktion wurde bei etwa 20°C durch Zugabe von I.75O 1 90 #igen Ethanols ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde gesammelt und in Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 550 1 gelöst und sodann mit 5 kg
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Aktivkohle filtriert. Die Lösung wurde sodann auf ein Volumen von 325 1 eingeengt, und eine neue Fraktion wurde bei etwa 200C durch Zugabe von 1.300 1 90 #igen Ethanols ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde gesammelt und in Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 270 1 aufgelöst. Durch Zugabe von I.O8O 1 90 %±gen Ethanols wurde eine neue Fraktion ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde gesammelt und in Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 500 1 gelöst, wonach die Lösung mit 5 kg Aktivkohle filtriert wurde. Nach Filtration und Sprühtrocknen xwirden etwa 100 kg Substanz in Form eines weißen Pulvers erhalten.
(C) Eine Substanz wurde analog zum Verfahren (B) gewonnen, wobei jedoch 25 Stunden bei 880C hydrolysiert wurde. Nach der letzten Filtration und dem Sprühtrocknen wurden etwa 100 kg Substanz in Form eines weißen Pulvers erhalten.
(D) Jeweils 1 Gewichtsteil der nach (A)3 (B) und (C) erhaltenen Substanzen wurde sorgfältig zu einem homogenen Substanzgemisch vermischt. Eine Analyse zeigte, daß pro 100 g Substanz das Gemisch aus 96 g eines Isomalto-Oligosaccharidgemisches, 3 g Glucose und 1 g Natriumchlorid bestand. Eine chromatographische Analyse zeigte, daß das Isomalto-Oligosaccharidgemisch aus 7 % (dieser Prozentsatz sowie die weiter unten angegebenen Prozentsätze sind Gewichtsprozente, bezogen auf das Gesamtgewicht des Isomalto-Oligosaccharidgemisches) Isomaltose, 11 % Isomaltotriose, 15 % Isomaltotetraose, 16 % Isomalt opentaose, 14 % Isomaltohexaose, 11 % Isomaltoheptaose, 7 % Isomaltooctaose, 5 % Isomaltononaose und l4 % Isomalto-Oligosacchariden mit 10 und mehr Glucoseeinheiten bestand (wobei 12 % aus Oligosacchariden mit 10 bis I1J Glucoseeinheiten, und 2 Gew.-% aus Oligo-
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sacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten bestanden). Das Molekulargewicht (Gewichtsmittel) M des Isomalto-Oligosaccharidgemischs betrug 1.020, wie aufgrund einer gelchromatographxschen Analyse geschätzt wurde.
Beispiel 2
Eine Lösung mit einem Gehalt an 15 g Kohlehydrate und 0,6 g Natriumchlorid pro 100 ml wurde durch Auflösen entsprechender Mengen des kohlehydrathaltxgen Substanzgemisches des Beispiels .1 (D) und Natriumchlorid in destilliertem pyrogenfreien Wasser bei 90°C hergestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Glasflaschen von 10 ml und 500 ml abgefüllt, die sodann verschlossen und während 35 Minuten bei 120 C sterilisiert wurden.
Beispiel 3
(A) Es wurde eine Lösung mit einem Gehalt an 6 g Dextran 70, 0,8 g Natriumchlorid und 0,6 g Kohlehydrat des Beispiels 1 (D) pro 100 ml hergestellt, indem entsprechende Mengen des kohlehydrathaltxgen Substanzgemisches des Beispiels 1 (D), Natriumchlorid und Dextran 70 in destilliertem pyrogenfreien Wasser aufgelöst wurden. Die Lösung wurde filtriert und in Glasflaschen von 100 ml und 500 ml abgefüllt, die sodann verschlossen und bei 120°C 35 Minuten sterilisiert wurden.
(B) Eine Lösung wurde wie in (A) beschrieben hergestellt, jedoch mit 0,3 g anstelle 0,6 g Kohlehydrat des Beispiels 1 (D) pro 100 ml.
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Beispiel 4
0,6 Gewichtsteile des gemäß Beispiell(D) hergestellten Kohlehydratsub stanzgemisch'es/wurden sorgfältig mit 6 Gexiichtsteilen Dextran 70 in Pulverform vermischt. Das erhaltene Sübstanζgemisch ist zur Herstellung von Infusionslösungen geeignet. Eine derartige Lösung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 6,6 kg des Substanzgemisches und 0,8 kg Natriumchlorid werden in destilliertem pyrogenfreien Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 100 aufgelöst. Die Lösung wird sodann filtriert und in 500 ml-Glasflaschen abgefüllt, die verschlossen und bei 120 C während 35 Minuten sterilisiert werden.
Beispiel 5
Es wurde-eine wässrige Lösung hergestellt, welche 24 g Dextran 40 und 1,2 g des gemäß Beispiel 1 (D) hergestellten Kohlehydratsubstanzgemisches pro 100 ml Lösung enthielt. Die Lösung wurde filtriert und sprühgetrocknet. Das so erhaltene Pulver ist zur Herstellung von Infusionslösungen geeignet. Eine derartige Lösung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 10,5 kg des Pulvers und 0,8 kg Natriumchlorid werden in destilliertem pyrogenfreien Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 100 1 gelöst. Die Lösung wird filtriert und in 500 ml-Glasflaschen abgefüllt, v/elche sodann verschlossen und bei 120°C während 35 Minuten sterilisiert werden.
Für: Pharmacia AB
Uppsala, Schweden
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Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

Claims (1)

  1. BESL, WOLFF & BEIL
    RECHTSANWÄLTE
    ADELONSTRAGoE 53
    FRAHKFURTAM MAiN SO
    Patentansprüche:
    1. Kohlehydrathaltiges Substanzgemische insbesondere für die Herstellung wässriger Lösungen zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden, welches
    (a) O bis 15 Gew.-% Isomaltose,
    (b) 20 bis 65, vorzugsweise 20 bis 6o, Gew.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wobei jedes dieser Oligosaccharide in einer Menge von zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% vorliegt,
    (c) 20 bis 65, vorzugsweise 20 bis 60, Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomalt ononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von zumindest 5 Gevt.-% und höchsten 25 Gew.-% vorliegen, und die Gesamtmenge an Isomaltooctaose und IsomaItononaose zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-,? beträgt,
    (d) O bis 30, vorzugsweise O bis 25, Gew.-% Isomalto-Oligosaecharide mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 10 Gew.-# Isomalto-Oligosaccharide mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten sind, umfaßt,
    besteht oder dieses enthält, wobei die Prozentangaben sich auf das Gesamtgewicht des Gemisches der Isomalto-Oligosaccharide beziehen.
    2. Substanzgemisch gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden 2 bis 10 Gew.-% Isomaltose umfaßt.
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    ORIGINAL INSPECTED
    2315967
    3. Substanzgemisch gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden 25 bis 55 Gew.-# Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose umfaßt.
    k. Substanzgemisch gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden 25 bis 55 Ge\i.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononacse umfaßt.
    5. Substanzgemisch gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden 5 bis 20 Gew.-% solcher mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten umfaßt, wobei 0 bis 7 Gew.-% des Oligosaccharidgemischs aus Isomalto-Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten besteht.
    6. Verfahren zur Herstellung des Substanzgemisches gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Dextran zu einem oder mehreren Hydrolysaten mit einem Gehalt an einem Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden im Bereich von 2 bis 20 Glucoseeinheiten partiell hydrolysiert wird, die isomalto-oligosaccharidhaltigen Fraktionen aus diesen Hydrolysaten durch Fraktionierung isoliert und gegebenenfalls in entsprechenden Mengen miteinander vereint werden, um das gewünschte Isomalto-Oligosaccharidgemisch zu ergeben.
    7. Sterile wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung mit einem Gehalt an einem kohlehydrathaltigen Substanzgemisch, dadurch gekennzeichnet, daß es das Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer Menge von 0,01 bis 35 g pro 100 ml Lösung enthält. .
    809843/0754
    8. Sterile wässrige Lösung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden in einer Menge von 0,02 bis 30 g pro 100 ml Lösung enthält.
    9. Sterile Lösung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden in einer Menge von 0,2 bis 30 g pro 100 ml Lösung enthält.
    10. Sterile Lösung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden in einer Menge von 0,3 bis 20 g pro 100 ml Lösung enthält.
    11. Sterile wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich 2 bis 12 g klinisches Dextran pro 100 ml der Lösung enthält, wobei das klinische Dextran ein Molekulargewicht M (Gewichtsmittel) von 30.000 bis 80.000 aufweist.
    12. Sterile wässrige Lösung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 0,01 bis 10 g des Gemischs aus Isomalto-Oligosacchariden pro 100 ml Lösung enthält.
    13· Sterile wässrige Lösung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 10 g des Gemischs aus Isomalto-Oligosacchariden pro 100 ml Lösung enthält.
    14. Sterile wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger als 0,1I g Dextranmoleküle im Molekulargewichtsbereich von 3·000 bis 10.000 pro 100 ml der Lösung enthält.
    15. Verfahren zur Verbesserung von klinischem Dextran mit einem Molekulargewicht (GewicWsmittel) im Bereich von
    809843/Ό754
    30.000 bis 80.000 bezüglich Nebenwirkungen bei einer parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man das klinische Dextran mit einem Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer solchen Menge vermischt, daß das Verhältnis von diesem Gemisch zum klinischen Dextran 1 Gewichtsteil Gemisch zu O35 bis 500, vorzugsweise 1 bis 300, Gewichtsteilen klinisches Dextran beträgt.
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SE (1) SE443509B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061738A2 (de) * 1981-04-01 1982-10-06 Laboratorien Hausmann AG Verfahren zur Herstellung eines hohen Anteil an Isomaltopentaose und Isomaltohexaose aufweisenden Gemisches
FR2515486A1 (fr) * 1981-11-02 1983-05-06 Hayashibara Biochem Lab Produits a l'usage oral et procede pour leur preparation a l'aide des produits anti-cariogenes, de preference certains saccharides

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE427983B (sv) * 1980-02-15 1983-05-30 Pripps Bryggerier Ab Dryckesprodukt
JPS61227777A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Showa Sangyo Kk ビフイズス菌生育活性剤
JPS63143505U (de) * 1987-03-11 1988-09-21
DK0928222T4 (da) * 1995-09-12 2007-06-11 M & J Ind As Findelingsmaskine
JPH11100401A (ja) * 1997-07-30 1999-04-13 Kikkoman Corp 環状オリゴ糖及びそれを含むレトロウイルス性疾患の予防または治療剤
US20030203072A1 (en) * 2002-04-26 2003-10-30 Team Nrg, Inc. Rehydration beverage
SI2411053T1 (sl) * 2009-03-25 2017-04-26 Pharmacosmos Holding A/S Stabilna spojina železovega oligosaharida
GB201020300D0 (en) 2010-11-30 2011-01-12 Vitrolife Sweden Ab Product

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2708174A (en) * 1952-11-15 1955-05-10 Commercial Solvents Corp Clinical dextran composition

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Experimental Immunochemistry, 2. Aufl., 1961, S. 241-267 *
Fachinformationsblatt der Firma Knoll zu Promit
GRÖNWALL, A.: Dextran and its use in colloidal infusion solutions, Kap. 3, S. 32-53, Almquist u. Wiksell, Stockholm, 1957
HEENE, R., SWINEFARD, O., QUELCH, S.: In J. Allergy, Bd. 32, S. 381-91, 1961 *
KABAT, E.A., BEZER, A.E.. Archivs of Biochem. and Biophys., Bd. 78, S. 306-318, 1958 *
LAUBENTHAL, H.: Dextrananaphylaxie, Pathomechanismus und Prophylaxe, Springer-Verlag 1986, Berlin, S. 60, 118-9
RICHTER, W.: In Int. Arch. Allergy, Bd. 41, S. 826-44, 1971 *
RICHTER, W.: In Int. Arch. Allergy, Bd. 43, S. 252-268, 1972 *
RICHTER, W.: In Int. Arch. Allergy, Bd. 45, S. 930-36, 1973 *
RICHTER, W.: In Klinische Anästhesieologie, Bd. 9, S. 48-57, 1975 *
Rote Liste, 1975, Präparate Nr. 56206B, 56207B, 56208B, 56209B, 56211B, 56212B, 56513B, 56215B, *
Rote Liste, 1975, Präparate Nr. 56206B, 56207B, 56208B, 56209B, 56211B, 56212B, 56513B, 56215B, 56217B
TEICHMANN, B.: In J. Prakt. Chem., Bd. 313, S. 861-74, 1971 *
WEIGERT, M. et al.: In J. Exp. Med., Bd. 139, S. 137-147, 1974 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061738A2 (de) * 1981-04-01 1982-10-06 Laboratorien Hausmann AG Verfahren zur Herstellung eines hohen Anteil an Isomaltopentaose und Isomaltohexaose aufweisenden Gemisches
DE3113035A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-21 Laboratorien Hausmann AG, 9001 St. Gallen Verfahren zur herstellung eines hohen anteil an isomaltopentaose und isomaltohexaose aufweisenden gemisches, dessen verwendung und es enthaltende sterile waessrige loesung
EP0061738A3 (en) * 1981-04-01 1983-06-15 Laboratorien Hausmann Ag Process for preparing a mixtrure containing a high proportion of isomaltopentose and isomaltohexose, their use and an aqueous solution containing them
FR2515486A1 (fr) * 1981-11-02 1983-05-06 Hayashibara Biochem Lab Produits a l'usage oral et procede pour leur preparation a l'aide des produits anti-cariogenes, de preference certains saccharides

Also Published As

Publication number Publication date
BE866092A (fr) 1978-10-18
DK158627C (da) 1990-11-19
FR2387653B1 (de) 1980-08-01
NL188387B (nl) 1992-01-16
JPS542314A (en) 1979-01-09
IT7809419A0 (it) 1978-04-18
FR2387653A1 (fr) 1978-11-17
DE2815967C2 (de) 1986-07-31
AT370114B (de) 1983-03-10
NL188387C (nl) 1992-06-16
CA1094452A (en) 1981-01-27
DK169378A (da) 1978-10-20
US4201772A (en) 1980-05-06
NL7804147A (nl) 1978-10-23
IT1103077B (it) 1985-10-14
SE443509B (sv) 1986-03-03
JPS6237007B2 (de) 1987-08-10
ATA268678A (de) 1980-09-15
ES468867A1 (es) 1979-09-16
SE7803404L (sv) 1978-10-20
CH641353A5 (de) 1984-02-29
DK158627B (da) 1990-06-25
GB1594697A (en) 1981-08-05

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