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Verfahren zum Besprühen der.Verdichtungswerkzeuge von Maschinen
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zur Herstellung von Formlingen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zum Besprühen der Verdichtungswerkzeuge, beispielsweise bestehend aus Ober- und
Unterstempel und Matrize, von Maschinen zur Herstellung von Formlingen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß gelöste, geschmolzene t oder suspendierte Schmiermittel
mittels eines intermittierend und kurzzeitig sprühenden DUsensystems, in der Regel
vor jedem Verdichtungsvorgang, gezielt auf die Werkzeugoberflächen aufgebracht werden.
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Beispielsweise beim Tablettieren ist es üblich, dem zu tablettierenden
Gemisch (Haufwerk) neben anderen Hilfs- und Trägerstoffen auch sog. Schmiermittel
(auch Gleit- oder Trennmittel genannt) zuzufügen, sowie gegebenenfalls die Mischung
hiermit zu besprühen. Diese haben generell den Zweck, die Reibung der sich auf und
ab bewegenden Stempel in der Matrizenbohrung und zum anderen die Gleitreibung zwischen
Tablettensteg und Matrizenwand zu vermindern, außerdem müssen sie eine Trenn- oder
Antiadhäsionswirkung erzeugen, damit sich die Preßlinge einwandfrei von den Formwerkzeugen
lösen.
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Durch das Untermischen oder Aufsprühen der Schmiermittel treten eine
Reihe hinlänglich bekannter Nachteile auf. Die eintretende Lipophilisierung (wasserabstossende
Wirkung) der Oberflächen der einzelnen Teilchen bedingt bei der Tablettenherstellung
in der Regel neben einer schlechteren Verpreßbarkeit eine Erhöhung des Zerfalls
der Formlinge. Resultierende niedrige Bruchfestigkeiten der Formlinge müssen durch
den erhöhten Einsatz teurer Bindemittel wieder aufgebessert werden. Bei Wirkstoff-Preßlingen
muß durch die Lipophilisierung der Oberflächen und durch den erhöhten Einsatz von
Bindemitteln mit einer Reduzierung der Bioverfügbarkeit gerechnet werden. Da die
negativen Auswirkungen der Schmiermittel außerordentlich von den Herstellbedingungen
(Ansatzgröße, Art des Granuliergerätes, Mischertyp usw.) abhängig sind, müssen bei
Einsatz dieser Stoffe auch die negativen Auswirkungen auf die Bioäquivalenz einzelner
Fertigungschargen in Betracht gezogen werden. Schließlich beeinflußt bei einer Reihe
von Wirkstoffen die Untermischung der Schmiermittel (z.B. von Magnesiumstearat)
die Wirkstoff-Stabilität negativ, hinzu kommt, daß die Schmiermittel bei bestimmten
Anwendungen die Ursache für den schlechten Geschmack der Preßlinge abgeben.
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Man hat daher bereits versucht, auf das Zumischen von Schmiermitteln
ganz zu verzichten und statt dessen die (durch die Matrizenbohrung sowie die aktiven
Teile des Ober- und Unterstempels) gebildete Preßform bzw. Preßkammer, in welcher
die Tablette bzw. der Formling gepreßt wird, mit Schmiermitteln auszukleiden. Hierbei
ist insbesondere für die Herstellung sog. Brausetabletten, bei denen es auf schnelle
Zerfallbarkeit und klares Lösen ankommt, ein Verfahren entwickelt worden, bei welchem
nach jedem Preßvorgang das Preßwerkzeug durch Verpressen eines sog. 11Schmiergranulates11
(Leergranulat) beschichtet wird (s. DT-OS 24 40 383). Dieses Verfahren hat jedoch
den Nachteil eines höheren Zeitaufwands wegen der Notwendigkeit, das Schmiergranulat
herzustellen sowie einer erheblichen Kapazitätsminderung der Tablettiermaschine.
Außerdem eignet sich dieses Verfahren ausschließlich für doppelseitig arbeitende
Tablettenpressen.
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Es wurde nun gefunden, daß man eine gleichmäßige Besprühung der Preßwerkzeuge
ohne die genannten Nachteile erreichen kann, wenn man das gelöste, geschmolzene
oder suspendierte Schmiermittel vor dem Preßvorgang jeweils mittels eines intermittierend
und kurzzeitig sprühenden Düsensystems auf die Oberflächen der Preßwerkzeuge gezielt
aufbringt. Auf diese Weise werden lediglich die am Preßvorgang beteiligten Oberflächen
des Preßwerkzeuges, nicht aber die am Preßvorgang nicht beteiligten Teile desselben
benetzt. Bei einem ungerichteten Aufbringen des Schmiermittels, beispielsweise bei
einem einfachen Aufnebeln oder Aufsublimieren desselben, entsteht eine starke Verschmutzung
der Maschine und des zu verpressenden Granulats.
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Das Verfahren ist anwendbar für alle Maschinen, die Massen unterschiedlicher
Zusammensetzung zu Formlingen verdichten, beispielsweise im pharmazeutischen Bereich
für die Herstellung von Kapseln oder Tabletten, im Lebensmittelbereich für die Herstellung
von Komprimaten oder für die Herstellung von Formlingen aus keramischen Massen oder
von Katalysatormassen. Für sogenannte Schnellläufer mit einem Ausstoß von 250000
Preßlingen pro Stunde (bei einer Preßstelle, Einfachwerkzeug) ist das Verfahren
gut geeignet.
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Das Aufbringen des Schmiermittels erfolgt durch einen gerichteten
Sprühstrahl. Der gerichtete Sprühstrahl kommt vorzugsweise aus Flüssigkeitsdruckdüsen
(Einstoffdüse)' bei denen das unter Druck stehende Schmiermittel ohne weitere Hilfsmittel
zerstäubt wird, oder aus Zweistoffdüsen, welche das Schmiermittel mit Hilfe von
Preßluft, Dampf oder Gas als Treibmedium zerstäuben. Die Zerstäubung kann auch mit
Hilfe eines kleinen Ultraschallschwingers, dem das flüssige Schmiermittel zugeführt
wird, erreicht werden.
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Das intermittierende Sprühen läßt sich zum Beispiel durch, den DUsen
vorgeschaltete, mechanisch, elektromagnetisch, pneumatisch oder hydraulisch arbeitende
Ventile erzielen, wobei diese Ventile entweder die dosierte oder nicht dosierte
Vorgabe des Schmiermittels oder die dosierte oder nicht dosierte Zufuhr des das
Versprühen
besorgenden Vehikels (z.B. Luft) regeln.
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Das intermittierende Besprühen kann auch dadurch erreicht werden,
daß ein kontinuierlicher Sprühstrahl durch eine von einem Synchronmotor angetriebene
Lochscheibe in einzelne Sprühstöße geteilt wird.
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Schließlich werden Sprühstöße in sehr kurzen Zeitabständen realidosiert,
indem man kontinuierlich ein Schmiermittel einem intermittierend arbeitenden Ultraschallschwinger
zuführt.
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Bevorzugte Ausführungsformen bedienen sich beispielsweise: a) eines
mechanisch oder elektromagnetisch betriebenen Ventils, das den Luftstrom dosiert
und unterbricht, wobei das Schmiermittel permanent zur Verfügung steht, beispielsweise
in einem Zerstäuberrohr oder in einer Zweistoffdüse, die von dem Luftstrahl durchflossen
wird; oder b) eines hydraulisch, elektromagnetisch oder mechanisch intermittierend
arbeitenden Ventils (z.B. Diesel-Einspritzventil mit Düse) in Verbindung mit speziellen
Düsen (Prinzip Einstoffdüse), beispielsweise mit Hohlkegeldüsen (hollow cone nozzles)
oder Exzenterdüsen (eccentric spray nozzles), oder c) einer kontinuierlichen Versprühung
des Schmiermittels nach dem Prinzip der Einstoff- oder Zweistoffdüse, wobei die
intermittierende Funktion durch die Benutzung einer synchron arbeitenden Lochscheibe
erreicht wird. Synchron bedeutet, daß der Sprühstrahl durch die Lochscheibe dann
freigegeben wird, wenn das zu besprühende Preßwerkzeug sich an der dafür vorgesehenen
Stelle befindet, oder d) eines intermittierend arbeitenden Ultraschallschwingers,
dem dosierte Mengen des Schmiermittels zugeführt werden; die exakte Ausrichtung
zur Aufbringung des zerstäubten Schmiermittels kann unter Zuhilfenahme eines gerichteten
Luftstrahls oder mittels Leitbleche unterstützt werden, oder e) eines elektromagnetisch
betriebenen Ventils, dessen dosierte Luftstöße ein weiteres Ventil (Servoventil)
betStigen, das das Schmiermittel dosiert und intermittierend zur Versprühung freigibt
(zu empfehlen bei t2Hot-melt"-aggregaten).
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In der Regel werden bei der Versprühung mit der Zweistoffdüse Luft
(z.B. ungetrocknet, getrocknet, gekühlt, erhitzt, befeuchtet), Wasserdampf oder
Inertgase verwendet. Die Förderung des Schmiermittels zur DUse kann über eine Vielzahl
von Pumpen (beispielsweise Kolben-, Zahnrad- oder Preßluftpumpen) oder über einen
Druck behälter erfolgen.
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Damit beispielsweise Tablettenpressen nicht ohne Schmierung arbeiten,
sind in der Regel im Schmiermittel- und Luftstrom Strömungswächter eingesetzt, die
notfalls einen Impuls zum Ausschalten der Maschine abgeben.
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Beispielsweise durch die Anbringung mehrerer Düsen kann auf Tablettenpressen
auch mit Mehrfachwerkzeug gefahren werden.
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Durch die relativ hohe Aufprallgeschwindigkeit können Teile des Schmiermittels
verloren gehen bzw. sich an unerwünschten Stellen absetzen. Dies kann aber gewünschtenfalls
durch die Anbringung eines oder mehrerer Absaugköpfe unterbunden werden. Eine Kontrollmöglichkeit
über die pro Schuß aufgebrachte Menge des Schmiermittels ist z.B. dadurch gegeben,
daß man jeweils ein Stück saugfähiges Papier auf den durch Matrizenbohrung und aktiven
Teil des Unterstempels gebildeten Becher legt, dieses nacheinander mit 100 bzw.
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1000 Schuß des Schmiermittels besprüht, auswiegt und durch 100 bzw.
1000 dividiert.
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Das Schmiermittel wird in gelöster oder geschmolzener oder suspendierter
Form eingesetzt. Es kommen daher insbesondere leicht in diese Form zu bringende
Substanzen wie Fettsäuren und ihre Salze, die sog. Metallseifen, beispielsweise
Magnesiumstearat, ferner Fettsäureester, insbesondere solche mit Polyolen, wie Glycerin,
sowie höhere aliphatische Alkohole, Polyäthylenglykole aber auch Formtrennmittel,
wie Paraffin oder Silikonöl, infrage. Als Lösungsmittel hierfür verwendet man zweckmäßig
niedere aliphatische Alkohole wie ethanol oder Isopropanol.
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In manchen Fällen ist der Einsatz geschmolzener Gleitmittel durch
ein mit dem Düsensystem verbundenes sogO "Hot-melt"-aggregat empfehlenswert, wobei
ein "Hot-melt"-aggregat aus einem oben be restes beschriebenen Sprüsystem jedoch
in Verbindung mit einer Heizvorrichtung, die die Schmelze im Vorratsbehälter und
in der Zuleitung im geschmolzenen Zustand aufrechterhält, besteht, Man ver wendet
vornehmlich niedrig schmelzende sogO "plastische" Gleit mittel wie Glycerinmonostearat
(GMS) oder Gemische dieser Substanz mit Glyeerindi- oder tristearat.
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Das zum Aufbringen des Schmiermittels verwendete Sprühsystem kann
grundsätzlich überall vor der Stelle des eigentlichen Preß- bzw.
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Verdichtungsvorganges installiert werden0 Der gerichtete Sprüh strehl
kann grundsätzlich in alle Richtungen des Raumes abgegeben werden Beispielsweise
sprüht man von oben in den aus Matrizenbohrang und aktiver Fläche des Unterstempels
gebildeten "Becher" sowie von unten auf die aktive Fläche des (angehobenen) Oberstempels
einer Tablettenpresse oder bei einer Kapselmaschine ausschließlich in das Füllrohr.
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Um das Steuersignal für die Auslsösung des intermittierenden und gerichteten
Sprühstrahls zu erhalten (um ihn dann zur Verfügung xu haben, wenn das zu besprühende
Werkzeug sich an der dafür vor gesehenen Stelle befindet), kann man sich der verschiedensten
Methoden bedienen, so können z.B. von bewegen Teilen der Maschine mechanisch oder
über Photozellen bzw0 über induktive oder kapazitive Annäherungsschalter oder nach
dem Prinzip der Fluidtechnik die notwendigen Steuersignale erhalten werden beispielsweise
bei einer Tablettenpresse durch Abgriff am Ober- oder Unterstempel.
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Das erfindungsgemäße Verfahren hat den besonderen Vorteil» daß durch
das gezielte, konzentrierte Aufbringen des Schmiermittels an den beanspruchten Teilen
des Formwerkzeuges eine Reduzierung des Schmiermittelverbrauches auf 1/10 bis 1/100
der üblichen Menge (ca. 0,5 bis 5% der Gasamtmischung) möglich wird. Es ist
bekannt,
daß besonders bei eckigen Preßlingen (z.B. viereckig) oder beim Verpressen von Katalysator-
oder keramischen Massen mit einem erhöhten Verschleiß an Preßwerkzeugen gerechnet
werden muß. Auch hier reduziert die gerichtete Schmiermittelaufbringung an den besonders
beanspruchten Teilen des Formwerkzeuges in Verbindung mit einer besonders konstruierten
Kurvenbahn für den Unterstempel den Werkzeugverschleiß. Weiterhin bringt das gerichtete
Sprühen Vorteile bei Werkzeugen mit komplizierten Gravuren, wo bisher nur durch
Erhöhung des Schmiermittelanteiles der Mischung ein Kleben an den Preßwerkzeugen
verhindert werden konnte. Betriebliche Störungen, z.B. Kleben an den Preßwerkzeugen
durch hohe Luftfeuchte, abweichende Korngrdßenverteilung der Mischung, usw., die
früher eine änderung des Schmiermittelanteiles in der Gesamtmischung bedingten,
können jetzt sofort z.B. durch eine Erhöhung der Sprühzeit eines Ventils behoben
werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren hat aber den ganz besonderen Vorteil,
daß dem zu verdichtenden Material kein Schmiermittel mehr untergemischt werden muß.
Damit wird die Voraussetzung geschaffen, Preßlinge mit höheren Bruchfestigkeiten
und geringerem Abrieb herzustellen, teuere, gut verpreßbare Hilfsstoffe einzusparen
und damit die Tablettengröße zu minimieren. Besonders im Pharma-Bereich bringt die
Verbannung der meist hydrophoben Schmiermittel von der Gesamtoberfläche der Mischung
eine Reduzierung der Zerfalls zeiten der Preßlinge, eine raschere Durchfeuchtung
des verdichteten Pulverbettes aus Kapseln, eine allgemein raschere Benetzung des
Wirkstoffes aus beiden Formen. Diese Punkte schaffen Vorausuetzungen für eine Steigerung
der Bioverfügbarkeit bei kritischen Wirkstoffen und für eine Verbesserung der Bioäquivalenz
einzelner Fertigungschargen. Durch die Untertassung der Zumischung von Schmiermittel
in dem Zu verdichtenden Pulverbett vermeidet man zahlreich bekannte Wirkstoff-Schmiermittel
Inkompatibilitäten (insbesondere mit Magnesiumstearat) und vermeidet durch Schmiermittel
verursachte Geschmackeprobleme bei Komprimaten.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu be s
chränken.
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Beispiel 1 3,5 kg Ephedrin . HCl, 16,4 kg Milchzucker, 19,4 kg Maisstärke,
1,4 kg kolloidale Kieselsäure und 0,6 kg Polyvinylpyrrolidon werden nach intensiver
Durchmischung in der üblichen Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung von
1,0 kg löslicher Stärke einsetzt. Das Granulat wird ohne jeden Gleitmittelzusatz
in einer üblichen Rundläufermaschine, deren Preßwerkzeuge mittels einer intermittierend
arbeitenden Sprühvorrichtung mit einer 5%igen Magnesiumstearatsuspension in Paraffinöl
besprüht werden, zu 100 000 Preßlingen à 425 mg verpreßt. Die Suspension wird unter
einem Druck von 40 bar einer Einstoffdüse zugeführt, das Ventil wird mechanisch
zum exakten Zeitpunkt geöffnet und innerhalb ca.
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lms geschlossen. Die aufgesprühte Schmiermittelmenge beträgt ca.
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0,1 mg. Gegenüber der üblichen Arbeitsweise (Untermischung von 1%
Magnesiumstearat) erhöht sich die maximal erreichbare Bruchfestigkeit um 40 %.
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Der gesamte Geschwindigkeitsbereich der eingesetzten Maschine (Kilian
NRD 33 H, 240 000 Tabletten/h) wird beherrscht.
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Beispiel 2 100 kg Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon, 100 kg Phenacetin,
30 kg Coffein 40 kg Maisstärke und 45 kg eines Trockenklebstoffs, zB. mikrokristalliner
Cellulose, werden ohne vorheriges Granulieren in einer üblichen "Schnellläufer"-Tablettenpresse,
verpreßt. Hierbei wird eine 5Xige alkoholische Stearinsäurelösung über zwei Zweistoffdüsen
vor jedem Preßvorgang-auf die Formwerkzeuge aufgebracht. Den intermittierenden Luftstrom
erzeUgt man über ein elektromagnetisch arbeitendes Luftventil. Er wird mit einem
88 Mikrosekunden dauernden Spannungsimpuls von 125 V betätigt und schließt nach
ca. 2ms wieder.
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Das Schmiermittel gelangt selbstansaugend oder durch Druck unterstützt
zur DUse. Die aufgesprühte Menge Stearinsäure beträgt bei einem biplanen 13 mm-Formling
ca. 0,06 mg. Die erforderliche Luftmenge liegt bei ca. 2,5 cm3 (4 bar ueberdruck)
pro Sprühstoß. Gegenüber der üblichen Arbeitsweise (Untermischung von 1% Stearinsäure)
haben bei gleichem Preßdruck die Tabletten eine um 30S höhere Bruchfestigkeit. Der
Zerfall in Wasser reduzierte sich von 3 Minuten auf 15 Sekunden; die Abriebfestigkeit
ist deutlich verbessert.
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Beispiel 3 Aus 25 kg eines Wirkstoffes A, 80 kg Milchzucker, 43,5
kg Maisstärke und 1,5 kg kolloidaler Kieselsäure wird eine Mischung ftlr 1 Million
Kapseln A 150 mg hergestellt. Die Innenoberfläche des Füllrohres einer Zanasi-Kapselmaschine
wird vor jeder Befüllung und Verdichtung mit einem Schmiermittelsprühstoß (5%ige
Magnesiumstearatsuspension) in Paraffinöl benetzt. Der intermittierende Luftstrom
(2,5 bar Überdruck) aus einem mechanisch arbeitenden Luftventil reißt aus einem
Zerstäuberrohr ca. 0,1 mg Suspension pro Sprühstoß mit. Bei dem bisher üblichen
Verfahren mußte dem Pulver a,5X Magnesiumstearat zugemischt werden. Da sich durch
das neue Verfahren jetzt nur noch winzige Mengen Magnesiumstearat auf der Oberfläche
des in die Kapsel eingelegten verdichteten Pulverkörpers befinden, konnte infolge
der besseren Benetzbarkeit des Pulvers die Wirkstoff-Preigabe entscheidend verbessert
werden (Methode USP XIX, Medium 0,1 n HC1).
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Beispiel 4 Zur Herstellung von Brausetabletten werden 78 kg Natriumbicarbonat,
175 kg Zucker, 96 kg Weinsäure, 50 kg Ascorbinsäure und 1 kg Trockenessenz zusammengemischt.
Die Mischung wird auf einer normalen Tablettenpresse, die mit einer Sprüheinrichtung
ausgerüstet ist, zu 4 g schweren Formlingen abgepreßt. Zwei intermittierend arbeitende
Zweistoffdüsen besprühen die Matrizenwand, die Preßfläche des Unterstempels und
die des Oberstempels mit einer 10%igen
Lösung von Polyäthylenglykol
6000 in 1,1,1-TrichlorSthan. Ein neben den Unterstempeln angebrachter induktiver
Annäherungschalter sorgt dafür, daß das elektromagnetisch arbeitende Luftventil
die Luftstöße zum richtigen Zeitpunkt abgibt.
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Brausetabletten lassen sich nach diesem Verfahren reibungslos herstellen.
Man benötigt weder Stempel mit einer Spezialoberfläche, noch Filzpackungen an den
Unterstempeln, die durch eine Matrizenbohrung aus einem Vorratsbehälter mit der
Schmiermittellösung gesättigt werden.
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Beispiel 5 Saccarose eines bestimmten Teilchengrößenspektrums (93,9%)
werden mit 4% Glucosesirup granuliert. Nach dem Trocknen und Sieben mischt man 1%
Aromastoffe zu. Vor jedem Preßvorgang werden die Formwerkzeuge mit Glycerinmonostearat
besprüht, so daß pro Formling ca. 0,1X Schmiermittel aufgetragen werden. Das Besprühen
erfolgt mittels einer intermittierend arbeitenden Einstoffdüse, wobei das geschmolzene
Monostearat aus einem Hot-melt-Gerät über eine beheizte Leitung dem Ventil zugeführt
wird. Gegenüber der üblichen Herstellweise bringt das neue Verfahren eine Einsparung
von 1,9% Schmiermittel (bezogen auf die Gesamtmischung). Außerdem erreicht man durch
die Schmiermittel-Minimierung eine Geschmacksverbesserung und Haltbarkeitsverlängerung
(Auswirkung des Ranzigwerdens wird infolge der Schmiermittelreduzierung vermindert).
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Beispiel 6 79% Acetylsalicylsäure (40 Mesh), 12% mikrokristalline
Cellulose, 7% Kartoffelstärke und 1% kolloidale Kieselsäure werden 20 Minuten gemischt
und zu 12 mm biplanen Formlingen verpreßt. Die Tablettenpresse ist mit einer Vorrichtung
zum intermittierenden Besprühen der Formwerkzeuge ausgerüstet. Über einen Zahnkranz
unter dem Matrizenteller wird eine Einspritzpumpe (Prinzip: Diesel-Einspritzung)
synchron gesteuert. Die von der Kolbenpumpe ausgehenden
Druckst8ße
in dem Schmiermittel Paraffinöl/Silikonöl 9:t öffnen exakt die Einspritzdüse (hydraulisch
arbeitendes Ventil mit Einstoffdse) zu dem Zeitpunkt, an dem sich das Formwerkzeug
an der vorgeschriebenen Stelle befindet. Die Düse besitzt zwei Spritzlöcher, so
daß gleichzeitig die Preßfläche des Unterstempels mit der Matrizenwand bzw. die
Preßfläche des Oberstempels besprüht werden. Am Matrizenteller und am Oberstempel
sind kleine Absaugvorrichtungen angebracht. Der jeweilige Sprühvorgang benötigt
weniger als 2ms.
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Der 33-stempelige Doppelrundläufer arbeitet mit einer Leistung von
200 000 Preßlingen/h.
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Unter standardisierten Verhältnissen hergestellte Preßlinge mit 1%
untergemischter Stearinsäure zeigen gegenüber den nach dem Beispiel hergestellten
Tabletten nach 6 Monaten (Feuchte, Temperatur, Packmittel gleich) eine dreimal höhere
Verseifung zu Salicylsäure infolge der Inkampatibilität Wirkstoff/Schmiermittel.