SE432523B - Forfarande for besprutning av pressverktyg hos maskiner for tillverkning av lekemedelspresskroppar och tablettformiga livsmedelspreparationer - Google Patents

Description

7804474-0 även de negativa effekterna i avseende på bioekvivalensen hos enskilda tillverkningssatser tas med i beräkningen. Slutligen påverkar hos nâgra verksamma ämnen inblandningen av Smörjmedel (exempelvis av magnesiumstearat) det verksamma ämnet i negativ riktning och en ytterligare olägenhet ligger däri att smörjmedel vid bestämda användningar ger upphov till dålig smak hos de pres- sade ämnena.

Man har följaktligen redan försökt att helt avse från en inblandning av smörjmedel och att i stället kläda den (genom ma- trisborrningen samt över- och understämpelns aktiva delar) bil- dade pressformen respektive presskammaren, i vilken tabletten respektive presskroppen pressas, med smörjmedel. Härvid har man särskilt vid framställning av s k brustabletter, där det gäller att åstadkomma snabbt sönderfall och klar lösning utvecklat ett förfarande, vid vilket efter varje pressprocess pressverktyget överdras genom pressning av ett s k "smörjgranulat" (tomgranu- lat) (jämför tyska Offenlegungsschrift 24 40 383). Detta för- farande medför emellertid nackdelen med större tidsförbrukning till följd av nödvändigheten att tillverka smörjgranulatet samt en avsevärd kapacitetminskning hos tabletteringsmaskinen. Dess- utom lämpar sig detta förfarande uteslutande för dubbelsidigt arbetande tablettpressar.

Det har nu visat sig att man kan uppnå en likformig be- sprutning av pressverktygen utan ovannämnda olägenheter, ifall man påför det lösta, smälta eller suspenderade smörjmedlet före pressningsprocessen i varje fall med hjälp av ett intermittent och kortvarigt sprutande munstyckssystem med inriktning på press- verktygens ytor. På detta sätt fuktas endast de vid pressnings- processen medverkande ytorna på pressverktyget men icke de delar därav som icke medverkar vid pressningsprocessen. Vid icke riktad påföring av smörjmedlet, exempelvis enkel påstoftning eller på- sublimering uppträder en kraftig nedsmutsning av maskinen och av det för pressning avsedda granulatet.

Förfarandet är användbart för alla maskiner som hoppressar massor med olika sammansättning till presskroppar, exempelvis i det farmaceutiska området för tillverkning av kapslar eller ta- bletter, inom livsmedelsområdet för tillverkning av komprimat eller för tillverkning av presskroppar av keramiska massor eller av kata- 7804474-0 lysatormassor. För snabbt löpande maskiner med en avverkning av 250 000 presskroppar per timme (vid ett presställe, enkelt verk- tyg) lämpar sig förfarandet mycket väl.

Smörjmedlets påföring sker genom en riktad sprutstråle.

Den riktade sprutstrâlen tillföres företrädesvis av vätsketryck- munstycken (ettämnesmunstycke), hos vilka det under tryck befint- liga smörjmedlet förstoftas utan andra hjälpmedel eller av tvâ- ämnesmunstycken, vilka förstoftar smörjmedlet med hjälp av press- luft, ånga eller gas såsom drivmedium. Förstoftning kan även upp- nås med hjälp av en liten ultraljudsvängningsanordning som till- föres det flytande smörjmedlet.

Den intermittenta sprutningen kan uppnås exempelvis med hjälp av framför munstyckena anordnade, mekaniskt, elektromagne- tiskt, pneumatiskt eller hydrauliskt arbetande ventiler, varvid dessa ventiler reglerar antingen den doserade eller icke doserade inmatningen av smörjmedlet eller den doserade eller icke doserade tillförseln av det bärämne, exempelvis luft som åstadkommer för- stoftningen.

Den intermittenta påsprutningen kan även åstadkommas där- igenom att en kontinuerlig sprutstråle delas genom en av en syn- kronmotor driven hålskiva i enskilda sprutstötar. Slutligen åstad- kommes sprutstötar på mycket korta tidsavstånd, genom att smörj- medel kontinuerligt tillföres en intermittent arbetande ultra- ljudsvängningsanordning.

Föredragna utföringsformer använder exempelvis: a) en mekaniskt eller elektromagnetiskt driven ventil som doserar luft och avbryter luftströmmen, varvid smörjmedlet står permanent till förfogande, exempelvis i ett förstoftningsrör el- ler i ett tvåämnesmunstycke som genomströmmas av luftstrålen; eller b) en hydrauliskt, elektromagnetiskt eller mekaniskt inter- mittent arbetande ventil (exempelvis dieselinsprutningsventil med munstycke) i förbindelse med speciella munstycken (enligt princip för ettämnesmunstycke), exempelvis med ihåliga konmunstycken el- ler excentermunstycken, eller c) en kontinuerlig förstoftning av smörjmedlet enligt prin- cipen för ettämnes- eller tvåämnesmunstycken, varvid den inter- mitterande funktionen uppnås genom användning av en synkront ar- 7804474- Ü betande hålskiva. Synkront betyder att sprutstrålen friges genom hålskivan i det ögonblick då det för pâsprutning avsedda press- verktyget befinner sig vid det därför avsedda stället, eller d) en intermittent arbetande ultraljudsvängningsanordning som tillföres doserade mängder av smörjmedlet; den exakta in- riktningen för påföring av det förstoftade smörjmedlet kan främ- jas genom användning av en riktad luftstråle eller med hjälp av styrplâtar, eller e) en elektromagnetiskt driven ventil vars doserade luftstö- tar manövrerar ytterligare en ventil (servoventil) som doserar smörjmedlet och friger det intermittent för utsprutning (att re- kommendera hos “Hot-melt"-aggregat).

I regel användes vid utsprutning med tvåämnesmunstycken luft (exempelvis otorkad, torkad, kyld, uppvärmd, fuktad), vatten- ånga eller inerta gaser. Smörjmedlets transport till munstycket kan ske över ett flertal pumpar (exempelvis kolv-, kugghjuls- eller pressluftpumpar) eller över en tryckbehållare.

För att exempelvis tablettpressar icke skall arbeta utan smörjning är i regel i smörjmedels- och luftströmmen strömnings- övervakningsorgan inbyggda vilka i nödfall avger en impuls för maskinens frånkoppling.

Genom exempelvis anordnandet av flera munstycken kan man arbeta även med multipelverktyg på tablettpressar.

Genom den relativt höga nedslagshastigheten kan delar av smörjmedlet gå förlorade respektive avsätta sig vid icke önsk- värda ställen. Detta kan emellertid, om så önskas, förhindras genom anordnandet av ett eller flera avsugningshuvuden. En kon- trollmöjlighet i avseende på den vid varje stöt påförda mängden smörjmedel erhålles exempelvis därigenom att man i varje fall placerar ett stycke sugkraftigt papper på den genom matrisborr- ning och understämpelns aktiva del bildade bägaren, besprutar papperet i följd med 100 respektive 1000 stötar av smörjmedlet, väger papperet och dividerar med 100 respektive 1000.

Smörjmedlet användes i löst eller smält eller suspenderad form. Man kan således framför allt använda lätt i detta tillstånd överförbara substanser, såsom fettsyror och dessas salter, de s k metalltvålarna, exempelvis magnesiumstearat, dessutom fett- syraestrar, särskilt sådana med polyoler, såsom glycerin, samt 7804474- 0 högre alifatiska alkoholer, polyetenglykoler, men även formskilje- medel, såsom paraffin- och silikonolja. Såsom lösningsmedel för dessa använder man lämpligen lägre alifatiska alkoholer såsom etanol eller isopropanol.

I vissa fall kan det vara lämpligt att använda smälta glidmedel med hjälp av ett med munstyckssystem förbundet s k "Hot-melt"-aggregat, varvid ett “Hot-melt"-aggregat består av ett ovan redan beskrivet sprutsystem, dock i förbindelse med en uppvärmningsanordning, som håller smältan i förrådsbehållaren och i tillförselledningen i smält tillstånd. Man använder främst lågt smältande, s k "plastiska" glidmedel såsom glycerinmono- stearat (GMS) eller blandningar mellan denna substans och glyce- rindi- eller -tristearat.

Det för påföring av smörjmedlet använda sprutsystemet kan principiellt installeras överallt framför stället för den egent- liga pressnings- resp komprimeringsprocessen. Den riktade sprut- strålen kan principiellt utmatas i samtliga riktningar. Exempel- vis sprutar man uppifrån in i den av matrisborrningen och under- stämpelns aktiva yta bildade "bägaren" samt nerifrån på den ak- tiva ytan hos den upplyfta överstämpeln i en tablettpress eller hos kapselmaskiner uteslutande in i påfyllningsröret.

För erhållande av styrsignalen för utlösande av den inter- mittenta och riktade sprutstrålen (som skall stå till förfogande så snart det för sprutning avsedda verktyget befinner sig vid det därför avsedda stället), kan man använda olika metoder; så kan exempelvis de nödvändiga styrsignalerna härledas från rörli- ga delar av maskinen på mekanisk väg eller över fotoceller resp över induktiva eller kapacitiva närmandeströmställare eller en- ligt fluidtekniska principer, exempelvis hos en tablettpress ge- nom uttagning vid över- eller understämpeln.

Förfarandet enligt uppfinningen har den särskilda förde- len att den riktade, koncentrerade påföringen av smörjmedlet vid den använda delen av formverktyget möjliggör en minskning av smörjmedelsförbrukningen till l/lO upp till l/100 av den vanliga mängden (omkring 0,5 till 5 % av den totala blandningen). Det är känt att särskilt vid kantiga presskroppar (exempelvis fyrkanti- ga) eller vid pressning av katalysator- eller keramikmassor en ökad nötning av pressverktygen måste tas i beräkningen. Även här CJ 7804474- 6 reduceras verktygsnötningen genom den riktade smörjmedelspåfö- ringen vid de särskilt för påkänning utsatta delarna av formverk- tyget i förbindelse med en särskilt konstruerad kurvbana för un- derstämpeln. Dessutom medför den riktade utsprutningen fördelar hos verktyg med komplicerade gravyrer, där hittills endast genom en ökning av smörjmedelsandelen i blandningen en fastklistring vid pressverktygen kunde förhindras. Driftsstörningar, exempel- vis fastklistring vid pressverktygen på grund av hög fukthalt i luften, avvikande kornstorleksfördelning i blandningen, etc som tidigare krävde en ändring i smörjmedelsandelen i den totala blandningen kan nu omedelbart avhjälpas, exempelvis genom en ök- "ning av spruttiden hos en ventil.

Förfarandet enligt uppfinningen har emellertid den sär- skilt viktiga fördelen att icke något smörjmedel längre behöver inblandas i det för pressning avsedda materialet. Därmed skapas förutsättningen till att kunna tillverka presskroppar med högre brotthållfasthet och mindre nötningsbenägenhet, att inbespara dyrbara, lätt pressbara hjälpämnen och att därigenom minimera tablettstorleken. Särskilt på det farmaceutiska området medför eliminering av de mest hydrofoba smörjmedlen från blandningens totala yta en minskning av presskropparnas sönderfallstider, en snabbare genomfuktning av den hoppackade pulverbädden ur kapslar, en i största allmänhet snabbare fuktning av det verksamma ämnet i båda formerna. Dessa punkter utgör förutsättningen för en ök- ning av den biologiska tillgängligheten hos kritiska verksamma ämnen samt för en förbättring av bioekvivalensen hos enskilda tillverkningssatser. Genom att inblandning av smörjmedel i den för pressning avsedda pulverbädden uteblir, undviker man ett stort antal kända fall av oförenlighet mellan det verksamma ämnet och smörjmedlet (särskilt med magnesiumstearat) och undviker de genom smörjmedlen orsakade smakproblemen hos komprimat.

Följande exempel förklarar uppfinningen utan inskränk- ning av dess räckvidd.

Exempel l 3,5 kg efedrin . HCl, 16,4 kg mjölksocker, 19,4 kg majs- stärkelse, 1,4 kg kolloidal kiselsyra och 0,6 kg polyvinylpyrro- lidon granuleras efter intensiv blandning på vanligt sätt, var- vid man använder en vattenhaltig lösning av 1,0 kg löslig stär- 7804474-0 kelse. Utan varje glidmedelstillsats kommer granulatet i en van- lig rundlöpningsmaskin, vars pressningsverktyg besprutas med hjälp av en intermittent arbetande sprutanordning med en 5 %-ig magnesiumstearatsuspension i paraffinolja, att pressas till 100 000 presskroppar ä 425 mg. Suspensionen tillföres ett ett- ämnesmunstycke under ett tryck av 40 bar, ventilen öppnas meka- niskt vid den exakta tidpunkten och stänges inom omkring l ms.

Den påsprutade smörjmedelsmängden uppgår till omkring 0,1 mg.

I jämförelse med det vanliga arbetssättet (inblandning av l % magnesiumstearat) ökas den maximalt uppnåeliga brotthållfast- heten med 40 %.

Hela hastighetsområdet för den använda maskinen (Kilian NRD 33 H, 240 000 tabletter/h) kan utnyttjas.

Exempel 2 100 kg dimetylaminofenyl-dimetylpyrazolon, 100 kg fen- acetin, 30 kg koffein, 40 kg majsstärkelse och 45 kg av ett torrklisterämne, exempelvis mikrokristallin cellulosa, pressas utan föregående granulering i en vanlig snabblöpande tablettpress, Härvid påföres en 5 %-ig alkoholisk stearinsyralösning över två tvåämnesmunstycken för varje pressningsprocess på formverktygen.

Den intermittenta luftströmmen alstras med hjälp av en elektro- magnetiskt arbetande luftventil. Den manövreras med en spänningsim- puls av 125 V och en varaktighet av 88 mikrosekunder och avstän- ges åter efter omkring 2 ms.

Smörjmedlet införes genom självsugning eller med hjälp av tryck i munstycket. Den påsprutade mängden stearinsyra uppgår hos ett av två plana ytor begränsat 13 mm format ämne till om- kring 0,06 mg. Den erforderliga luftmängden ligger vid omkring 2,5 cm3 (4 bar övertryck) per sprutstöt. I jämförelse med det vanliga arbetssättet (inblandning av 1 % stearinsyra) har vid samma presstryck tabletterna en 30 % högre brotthållfasthet.

Sönderfallet i vatten reduceras från 3 minuter till 15 sekunder; rivhållfastheten är klart förbättrad.

Exempel 3 Av 25 kg av ett verksamt ämne A, 80 kg mjölksocker, 43,5 kg majsstärkelse och 1,5 kg kolloidal kiselsyra tillverkas en bland- ning för l miljon kapslar ä l50 mg. Innerytan av fyllröret hos en Zanasi-kapselmaskin fuktas före varje fyllning och pressning 7804474-0 med en smörjmedelssprutstöt (5 %-ig magnesiumstearatsuspension i paraffinolja). Den intermittenta luftströmmen (2,5 bar över- tryck) från en mekaniskt arbetande luftventil medrycker ur ett förstoftningsrör omkring 0,1 mg suspension för varje sprutstöt.

Vid det hittills vanliga förfarandet var det nödvändigt att i pulvret inblanda 2,5 % magnesiumstearat. Eftersom till följd av det nya förfarandet nu endast obetydliga mängder magnesiumstearat befinner sig på ytan av den i kapseln inlagda, hoppackade pulver- kroppen, kunde till följd av förbättrad fuktbarhet hos pulvret frigöringen av det verksamma ämnet förbättras på avgörande sätt.

(Metod USP XIX, medium 0,1 n HCl).

Exemgel 4 För tillverkning av brustabletter hopblandas 78 kg natrium- bikarbonat, 175 kg socker, 96 kg vinsyra, 50 kg askorbinsyra och 1 kg torressens. Blandningen pressas på en normal tablettpress som är utrustad med en sprutanordning, till presskroppar med en vikt av 4 g. Två intermittent arbetande tvåämnesmunstycken spru- tar på matrisväggen, understämpelns pressyta och pressytan på överstämpeln med en 10 %-ig lösning av polyetenglykol 6000 i l,l,l-trikloretan. En intill understämpeln anordnad induktiv närmandeströmställare verkar så att den elektromagnetiskt arbe- tande luftventilen avger luftstötarna i rätt tidpunkt.

Brustabletter kan enligt detta förfarande tillverkas utan _friktion. Man behöver varken stämplar med en specialyta eller filtpackningar vid understämpeln, vilka genom en matrisborrning mättas med en smörjmedellösning från en förrådsbehâllare.

Exemgel 5 Sackaros med ett bestämt partikelstorleksspektrum (93,3 %) granuleras med 4 % glykossirap. Efter torkning och siktning in- blandas l % aromämnen. Före varje pressprocess besprutas form- verktygen med glycerinmonostearat, så att för varje format ämne omkring 0,1 % smörjmedel påföres. Påsprutningen sker med hjälp av ett intermittent arbetande ettämnesmunstycke, varvid det smälta monostearatet tillföres ventilen ur ett Hot-melt-aggregat över en uppvärmd ledning. I jämförelse med det vanliga tillverk- ningssättet medför det nya förfarandet en besparing av 1,9 % smörjmedel (i förhållande till den totala blandningen). Dessutom uppnår man genom smörjmedelsminimeringen en smakförbättring och 7804474-0 förlängning av hållbarheten (härskningens effekt minskas till följd av minskningen i avseende på smörjmedelsmängden).

Exempel 6 79 % acetylsalicylsyra (40 Mesh), 12 % mikrokristallin cellulosa, 7 % potatisstärkelse och l % kolloidal kiselsyra blan- das under 20 minuter och pressas till 12 mm presskroppar med två plana ytor. Tablettpressen är utrustad med en anordning för inter- mitterande pâsprutning på formverktygen. över en kuggkrans under matristallriken styres en insprutningspump (princip: dieselin- sprutning) synkront. De från kolvpumpen utgående sprutstötarna i smörjmedlet paraffinolja/silikonolja 9:1 öppnar insprutnings- munstycket (hydrauliskt arbetande ventil med ettämnesmunstycke) exakt vid den tidpunkt vid vilken formverktyget befinner sig vid det föreskrivna stället. Munstycket har två spruthâl så att pâ- sprutning samtidigt sker mot understämpelns pressyta med matris- väggen respektive överstämpelns pressyta. Vid matristallriken och överstämpeln är små avsugningsanordningar anordnade. Varje sprutprocess kräver mindre än 2 ms.

Den med 33 stämplar utrustade dubbelrundlöparen arbetar med en avverkning av 200 000 presskroppar/h.

Under standardiserade förhållanden tillverkade presskrop- par med l % inblandad stearinsyra uppvisar gentemot de enligt exemplet tillverkade tabletterna efter 6 månader (fukt, tempe- ratur, förpackning identiska) en tre gånger högre förtvålning till salicylsyra till följd av oförenligheten mellan det verk- samma ämnet och smörjmedlet.

Claims (14)

7804474-6 10 PATENTKRAV

1. l. Förfarande för besprutning av pressverktygen hos maski- ner för tillverkning av läkemedelspresskroppar och tablettfor- miga livsmedelspreparationer med lösta, smälta eller suspende- rade smörjmedel, k ä n n e t e c k n a t av att smörjmedlet före den enskilda pressningsprocessen med hjälp av ett inter- mittent och kortvarigt sprutande munstyckssystem riktat påföres de vid pressningsprocessen deltagande ytorna av pressverktygen.

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att smörjmedlet genom riktad påsprutning påföres de vid press- ningsprocessen deltagande ytorna av pressverktygen och att sprutstrålen alstras med hjälp av ettämnesmunstycken.

3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att smörjmedlet genom riktad sprutning påföres de vid press- ningsprocessen deltagande ytorna av pressverktygen med hjälp av tvâämnesmunstycken vilka förstoftar smörjmedlet med hjälp av tryckluft, ånga eller gas såsom drivmedium.

4. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att smörjmedlet genom riktad sprutning pâföres de vid press- ningsprocessen deltagande ytorna av pressverktygen med hjälp av en ultraljudsvängningsanordning.

5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att en kontinuerlig sprutstråle uppdelas i enskilda sprutstötar genom en av en synkronmotor driven hålskiva.

6. Förfarande enligt något av kraven l - 4, k ä n n e - t e c k n a t av att den intermittenta påsprutningen åstad- komes med hjälp av framför munstyckena anordnade, mekaniskt respektive elektromagnetiskt respektive pneumatiskt respektive hydrauliskt arbetande ventiler, att dessa ventiler reglerar an- tingen den doserade eller icke doserade inmatningen av smörj- medlet eller den doserade eller icke doserade tillförseln av det förstoftningen åstadkommande bärmediet och att signalerna för manövrering av ventilerna från rörliga delar i pressnings- maskinen härledes mekaniskt respektive fotoelektriskt respekti- ve med hjälp av induktiva eller kapacitiva närmandeströmställa- re respektive med hjälp av fluidtekniken. 7804474-0 ll

7. Förfarande enligt kraven l och 3, k ä n n e t e c k - n a t av att en mekaniskt respektive elektromagnetiskt driven ventil doserar och avbryter luftströmmen och att smörjmedlet tillföres kontinuerligt.

8. Förfarande enligt kraven l och 2, k ä n n e t e c k - n a t av att en hydrauliskt respektive elektromagnetiskt respektive mekaniskt respektive pneumatiskt intermittent arbe- tande ventil står i förbindelse med ettämnesmunstycken.

9. Förfarande enligt kraven l - 3 och 4, k ä n n e t e c k - n a t av att smörjmedlet transporteras kontinuerligt in i ett ettämnes- respektive tvâämnesmunstycke i och för förstoftning och att en synkront arbetande hålskiva åstadkommer avbrott i sprutstrålen på sådant sätt att vid utsprutning pressverktyget just befinner sig vid det därför avsedda stället.

10. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att en intermittent arbetande ultraljudsvängningsanordning till- föres doserade smörjmedelsmängder och att eventuellt den riktade smörjmedelspâföringen främjas genom en riktad luftstråle och/el- ler genom styrplåtar.

11. ll. Förfarande enligt något av de föregående kraven, k äßn - n e t e c k n a t av att en elektromagnetiskt driven ventil genom doserade luftstötar manövrerar ytterligare en ventil som doserar smörjmedlet och friger det intermittent för utsprutning.

12. Förfarande enligt något av de föregående kraven, k ä n - n e t e c k n a t av att smörjmedlets transport till munstycket sker med hjälp av en pump, eventuellt i förbindelse med en tryck- behållare, och att en strömningsväktare i smörjmedels- och/eller luftströmmen vid bortfall av smörjningen frånkopplar maskinen.

13. Förfarande enligt något av kraven l - ll, k ä n n e - t e c k n a t

14. n e t e c k n a t av att sprutsystemet är uppvärmningsbart. Förfarande enligt något av de föregående kraven, k ä n - av att multipelpressverktyg besprutas genom ett motsvarande antal munstycken.