DE2810297A1 - Feste steroidzusammensetzung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Feste steroidzusammensetzung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2810297A1
DE2810297A1 DE19782810297 DE2810297A DE2810297A1 DE 2810297 A1 DE2810297 A1 DE 2810297A1 DE 19782810297 DE19782810297 DE 19782810297 DE 2810297 A DE2810297 A DE 2810297A DE 2810297 A1 DE2810297 A1 DE 2810297A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
steroid
parts
granules
starch glycolate
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782810297
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Merrill John
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE2810297A1 publication Critical patent/DE2810297A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1029?
Case 4602
DSTIG IKC, New York, ΪΓ.Τ., USA
Feste Steroidzusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung "betrifft eine neue Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch aktives Steroid für die orale Verabreichung enthält, bei der die Auflösungsgeschwindigkeit bzw. Zerfallsgeschwindigkeit des Steroids nach der Einnahme verbessert ist.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, die 5 bis 80 Gew.-$ eines pharmazeutisch aktiven Steroids, 1 bis 8 Gew.-^ Natriumstärkeglykolat und als Rest herkömmliche Excipienten enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung, bei dem man das Steroid mit herkömmlichen Excipienten feucht granuliert, das Granulat trocknetjbis es weniger als 1Gsw-$Wasser enthält >und das Granulat mit einer Mischung von Hatriumstärkeglykolat und herkömmlichen Excipienten mischt.
Batriumstärkeglykolat, das im Handel unter den Bezeichnungen Primogel und Explotafa erhältlich ist, wurde als Auflösungs- ■bzw- den Zerfall begünstigendea Mittel für Tablettenformulierun- gen empfohlen. Fatriumstärkeglykolat wurde als Adjuvans in Aspirintabletten [Cid et al., J. Pharm. BeIg. 26(1), 38-48 (1971)] und in Phenobarbitaltabletten [Jaminet et al., Pharm. Acta HeI- Tetiae 44, 418-432 (1969)] verwendet.
2810237
Die Erfindung ist auf jedes Steroid anwendbar, das pharmazeutisch, verwendbar ist, insbesondere auf derartige Steroide mit hormonaler oder endocrinologischer Aktivität bei der oralen Verabreichung an Säugerorganismen. Derartige Steroide umfassen Östrogene, ζ. B. Östron, Östradiol etc.; Androgene, ζ. Β. Testosteron, Dihydrotestosteron etc.; Progestine, z. B. Progesteron, Äthiny!testosteron etc.; Corticoide, z. B. Cortison, Prednisolon etc..
Besonders bevorzugte Steroide sind die folgenden: 4,4,17-Trimethylandrosta-2,5-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol (I) (Hemmittel,US-Patentschriften 3 135 743 und 3 966 926); 17-Methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol (II) (Stanazolol, anabolisches Mittel, US-Patentschrift 3 704 295); 17-Äthinylandrosta-2,4-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17b-ol (III) (Danazol, pituitärer Gonadotrophininhibitor, US-Patentschrift 3 135 743) und 4a,5-Epoxy-17ß-hydroxy-3-oxo-5a-anärostan-2a-carbonitril (IV) (Adrenalinhibitor, US-Patentschrift 3 296 255). Die Strukturformel! dieser Steroide sind wie folgt:
t · · «Cxi·
• · .CH-
«09838/0753
28 ίΟ297
*<Λ
III
Das Steroid kann in der !Formulierung in Mengen vorliegen, die im Bereich von ca. 5 "bis ca. 80 Gew.-$ der Gesamtformulierung in Abhängigkeit von der "biologischen Wirksamkeit und der beabsichtigten Verwendung des Steroids liegen.
Das Natriumstärkeglykolat kann in der Formulierung in Mengen vorliegen, die im Bereich von ca. 1 bis ca. 8 Gew.-$ der Gesamtformulierung liegen und ist von der Menge des vorliegenden Steroids unabhängig.
Ein spezieller Aspekt der Erfindung betrifft eine Kapselmischung, die 5 bis 65 Gew.-56 eines pharmazeutisch aktiven Steroids, 1 bis 8 Gew.-^ Natriumstärkeglykolat und als Rest herkömmliche Excipienten enthält. Die bevorzugten herkömmlichen Excipienten, die in der Kapselmischung verwendet werden, umfassen Stärke, lactose, abgerauchtes Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat.
Die Formulierung wird durch Granulier- und Verdichtungsverfahren hergestellt. Wird eine feuchte Granulierung des Steroids und der herkömmlichen Excipienten verwendet, so ist es wesentlich, daß das Granulat sorgfältig getrocknet wird, bis das Granulat
809838/0751
weniger als 1 Gew-$ Wasser enthält, bevor das Natriumstärkeglykolat zugegeben wird, da anderenfalls eine Mischung von sehr porösen Körnchen mit niedriger Dichte erhalten wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
Eine Mischung von:
250 Teilen 4,4,17-Trimethylandrosta-2,5-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol,
47 Teilen Stärke (USP),
50 Teilen lactose (wasserhaltig, USP) und 3 Teilen angerauchtem Siliciumdioxid (Cab-o-Sil) wird zweimal durch ein Sieb Nr. 24 passiert und dann 5 Minuten in einem Mischer gemischt. Man bringt langsam in die Mischung 200 Teile Wasser ein, bis sich eine feuchte Masse gebildet hat. Das Material wird dann durch ein Sieb Nr. 4 passiert und man gibt 18 Teile weiteres Wasser zu. Die Mischung wird auf einer Schale ausgebreitet und man läßt sie trocknen, bis weniger als 1 ew-$ Wasser vorhanden sind (über Nacht bei 500C). Zu dem erhaltenen trockenen Granulat gibt man eine Mischung von: 20 Teile Natriumstärkeglykolat (Explotab; Edward Mendell Co., Inc., Carmel, N.Y.),
10 Teile Lactose (wasserhaltig, USP),
19 Teile Stärke (USP) und
1 Teil Magnesiumstearat (USP),
mischt die gesamte Mischung und bringt sie in Gelatinekapseln ein, die 400 mg je Kapsel enthalten (250 mg Steroid je Kapsel).
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Kapseln wurden hinsichtlich der Zerfallszeit durch Eintauchen in 250 ml 1/10 normale Salzsäure bei 370C unter Bedingungen eines milden Rührens untersucht. Der Inhalt der Kapseln zerfiel rasch in 6 bis 8 Minuten. Demgegenüber zerfielen Kapseln, die gemäß dem vorstehenden Verfahren hergestellt worden waren, wobei jedoch das Natriumstärkeglykolat weggelassen wurde, in ein 1/10 nor-
809838/0753
maler Salzsäure bei 370C nicht. Es konnte beobachtet werden, daß sich die Gelatinekapsel auflöste, wobei ein teigiger Materialpfropfen Terblieb, der nicht zerfiel.
Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Kapseln wurden einem Stabilitätstest unterzogen. Kach 3 Monaten bei 250C und 500C zeigte die Dünnschidrtehromatographie weniger als 2 # Zersetzung des Steroids und 3 Monate bei 250C aufbewahrte Kapseln zeigten eine Zerfallszeit von 14 bis 17 Minuten.
Das 4,4,17-Trimethylandrosta-2,5-dieno --[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol in Beispiel 1 kann durch andere pharmazeutisch wirksame Steroide ersetzt werden, wie beispielsweise 17-Methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol, 17-Äthinylandrosta-2,4-dieno-[2,3-d ]-isoxazol-17ß-ol und 4a»5-Epoxy-17ß-hydroxy-3-oxo-5a-androstan-2<t—carbonitril, um die entsprechenden Kapselmischungen zu erhalten.
Beispiel 2
Ein Granulat hergestellt aus:
30 Teilen 4,4,17-Trimethylandrosta-2,5-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol,
245 Teilen Stärke (USP),
245 Teilen lactose (wasserhaltig, USP) und 5 Teilen abgerauchtem Siliciumdioxid (Cab-o-Sil) wird gemischt mit einer Mischung von
30 Teilen Natriumstärkeglykolat,
15 Teilen Lactose (wasserhaltig, USP), 28,5 Teilen Stärke (USP) und
1,5 Teilen Magnesiumstearat (USP)
gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 und in Gelatinekapseln eingebracht, die 600 mg je Kapsel enthalten (30 mg Steroid je Kapsel) .
Die gemäß Beispiel 2 hergestellten Kapseln zeigten eine Zerfallszeit von 6 Minuten.
Man nut erstickte die Kapselmischungen der Beispiele 1 und 2 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit "bei der Schwangerschaftsunterbrechung an weiblichen Ratten im Vergleich zu dem Steroid allein gemäß dem in der TTS-PS 3 966 926 beschriebenen Verfahren. Sie Ergebnisse zeigten, daß das Steroid allein und die beiden Kapselmischungen hinsichtlich der Schwangerschaftsunterbrechung bei der Ratte bei einer Dosis von 12 bis 24 mg je kg Steroid gleich vrirksam waren.
Beispiel 3
Man mischt eine Mischung von:
500 Teilen 4,4,17-Trimethylandrosta-2,5-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol,
100 Teilen Dicalciumphosphat (USP) und 25 Teilen Stärke (USP) und
granuliert feucht mit 20 Teilen Stärke in !Form einer 15 prozentigen wäßrigen Paste und entsprechend den Erfordernissen mit Wasser, trocknet das Granulat und reduziert durch Oszillation zu einem Material mit einer Korngröße von 1,19 mm (16 mesh) Zu dem letzteren fügt man eine Mischung von: 15 Teilen Natriumstärkeglykolat,
7 Teilen Stärke (USP) und
3 Teilen Magnesiumstearat
und mischt die gesamte Mischung, um eine Formulierung zu bilden, die für die Kompression zur Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von ca. 670 mg, die 500 mg Steroid enthalten, geeignet ist.
«09838/0753

Claims (1)

  1. Dr. F. Zum stein se.i. - Dr. E, A-ssmann - Or. R DipL-Phys. R. Holzhauer - Dipt.-tng. F. Xfincfseisen; - Dr. F. Zumsfeirt jurt.
    P AT E ISf TA M WA LT E
    80001«(2η«*βπ! 2 - BräuStaussiFaße 4 - Terefon Sarnmef-NE 22534* - Tebgrsmms Ztimpat - Tefex 52SS73
    Gase 4602-4.
    Patentanspräcie
    1* Feste pharmazeutische Zusammensetzung ,c enthaltend 5 "bis 80 Sew,-$ eines pharmazeutisch, aktiven Steroids y t "bis 8 Gew«-?£ liatrltiiHstärireglykolat waä herkömmliche Esrcipienten als Rest»
    2« ZtEsammensetzxing gemäß Äns>pruch 1 T die für die Yerwen- &wßg In einer Eapsel geeignet 1st,, dadurch gekennzeichnet, daß 5 Ms 65 Gew*-?£ eines pharmazeutisch aktiven Steroids vorliegen.,
    5. ZTisammensetzTing gemäß Anspruch Z1 dadurch gekennzeichnet, daß die herkömmlichen Exeipienten Stärke* Lactose, abgerauchtes Siliciumdioxid und/oder Magnesiumstearat umfassen»
    4. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid 4y4,17=Trimethylandrosta-2, 5-dleno-[2,3-ä ]-dIsoxazol-17ß-ol,. 17-Methy landrostano-[3,2-c]-pyrazol-17ß-olr 17-Äthinylandrosta-2,4=dieno-[2,5-d]-isoxazol-1'7ß~ol oder 4«,5-Epoxy-17ß~hydroxy-3~oxo~ 5a-androstan—2a-cartionltril 1st.
    5. Verfahren zur· Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid mit herkömmlichen Exeipienten granuliert y das Granulat trocknet,Ms es veniger als 1 Gew-$ Wasser enthält, und das Granulat mit einer Mischung von Fatriumstärkeglykolat und herkömmlichen Exeipienten mischt.
DE19782810297 1977-03-14 1978-03-09 Feste steroidzusammensetzung und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2810297A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/777,317 US4115563A (en) 1977-03-14 1977-03-14 Pharmaceutical steroid formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2810297A1 true DE2810297A1 (de) 1978-09-21

Family

ID=25109919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782810297 Withdrawn DE2810297A1 (de) 1977-03-14 1978-03-09 Feste steroidzusammensetzung und verfahren zu deren herstellung

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4115563A (de)
JP (1) JPS53115811A (de)
AT (1) AT361633B (de)
AU (1) AU3364978A (de)
BE (1) BE864666A (de)
CA (1) CA1082598A (de)
DE (1) DE2810297A1 (de)
DK (1) DK102978A (de)
FI (1) FI780725A (de)
FR (1) FR2383664A1 (de)
GB (1) GB1578850A (de)
IL (1) IL54073A0 (de)
IN (1) IN148150B (de)
IT (1) IT1094181B (de)
LU (1) LU79203A1 (de)
NL (1) NL7802525A (de)
NO (1) NO780799L (de)
PT (1) PT67748A (de)
SE (1) SE7802724L (de)
ZA (1) ZA78969B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1227336B (it) * 1987-09-11 1991-04-08 Squibb & Sons Inc Composizione farmaceutica contenente un carico elevato di medicamento e procedimento per la sua preparazione
JP2590358B2 (ja) * 1988-03-01 1997-03-12 正雄 五十嵐 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤
GB2292079B (en) * 1994-08-12 1998-07-15 Flexpharm Ltd Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease
IL136307A (en) * 1997-12-12 2004-03-28 Akzo Nobel Nv Packing for holster ring
FR2772617B1 (fr) * 1997-12-19 2001-03-09 Besins Iscovesco Lab Comprime de progesterone et son procede de preparation
US7491263B2 (en) 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135743A (en) * 1960-06-29 1964-06-02 Sterling Drug Inc Steroido[2. 3-d]isoxazoles and preparation thereof
NL237293A (de) * 1959-02-16
US3296255A (en) * 1963-11-29 1967-01-03 Sterling Drug Inc 2-cyano steroids
DE1228029C2 (de) * 1964-05-09 1973-05-17 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
DE2259646C2 (de) * 1972-12-06 1984-11-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1043259A (en) * 1972-12-08 1978-11-28 Geoffrey F. Thompson Medicament preparations and vehicles therefor
GB1460302A (en) * 1973-05-23 1977-01-06 Wellcome Found Tablet formulation
GB1499672A (en) * 1974-02-14 1978-02-01 Wellcome Found Tablet formulation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS53115811A (en) 1978-10-09
SE7802724L (sv) 1978-09-15
LU79203A1 (fr) 1978-11-27
CA1082598A (en) 1980-07-29
DK102978A (da) 1978-09-15
GB1578850A (en) 1980-11-12
BE864666A (fr) 1978-09-08
US4115563A (en) 1978-09-19
FR2383664A1 (fr) 1978-10-13
IN148150B (de) 1980-11-08
IT7820975A0 (it) 1978-03-07
ATA145978A (de) 1980-08-15
FI780725A (fi) 1978-09-15
NL7802525A (nl) 1978-09-18
PT67748A (en) 1978-04-01
IL54073A0 (en) 1978-04-30
ZA78969B (en) 1979-01-31
NO780799L (no) 1978-09-15
IT1094181B (it) 1985-07-26
AT361633B (de) 1981-03-25
AU3364978A (en) 1979-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60114467T2 (de) Zubereitungen enthaltend ein steroidhormon und ein stabilisierungsmittel in nicht-kristalliner form
DE60206883T2 (de) Mit einem tensid co-mikronisiertes progestin, pharmazeutische zusammensetzung dieses enthaltend, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung
CH634749A5 (de) Arzneimittelzubereitung mit verbesserter resorptionseigenschaft und verfahren zu deren herstellung.
RU2166936C2 (ru) Способ получения дозировочных единиц путем мокрой грануляции
DE2224534B2 (de) Pharmazeutisches praeparat mit langsamer wirkstoffabgabe
EP0642784B1 (de) Brausemischung mit Alkalisalzen oder Lysinaten saurer, unlöslicher oder schwer löslicher Wirkstoffe
DE2545973A1 (de) Digoxinarzneimittel in form von einzelnen kapseln und verfahren zu seiner herstellung
HUE025350T2 (en) Tablets containing dehydroepiandrosterone (DHEA)
EP0687464A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten und Brausetabletten
EP0275468B1 (de) Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2810297A1 (de) Feste steroidzusammensetzung und verfahren zu deren herstellung
EP1094841A1 (de) Pharmazeutische levothyroxinzubereitung
US4436738A (en) Stabilized estradiol cream composition
DE69721314T2 (de) Hormonzusammensetzung welche ein östrogenes mittel und ein progestatives mittel enthält
DE60003943T2 (de) Trimegestone enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19740983A1 (de) Verfahren zur Erschwerung der Extraktion von Wirkstoffen aus Tabletten
DE69907495T2 (de) (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5-(10)-en-20-yn-3-on als reine verbindung
US3608077A (en) Stabilization of metal steroid alcohol sulfates
EP0969849A1 (de) Stabile, feste zubereitung enthaltend vitamin d3 und tricalciumphosphat
DE2042323A1 (de) Blutbildendes Präparat
US5478571A (en) Process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions
DE3733540A1 (de) Eine pharmazeutische zusammensetzung mit verzoegerter freigabe des wirkstoffes
DE2148391A1 (de) Arzneimittel mit verlängerter Wirk stoffabgabe
EP0735862B1 (de) Verfahren zur trockenmischungkompression von arzneimitteln
DE19650352A1 (de) Oral wirksames Kombinationspräparat zur Kontrazeption für den Mann

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee