DE2754742A1

DE2754742A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten cephalosporansaeureestern

Info

Publication number: DE2754742A1
Application number: DE19772754742
Authority: DE
Inventors: Eric M Gordon; William H Koster; William A Slusarchyk
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1976-12-08
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1978-06-15
Also published as: AU511186B2; US4129731A; NL7712900A; BE861639A; CA1087169A; AU3038677A; FR2373549A1; FR2373549B1; IE46175B1; JPS5373597A; IE46175L; GB1591460A; JPS6118554B2; DE2754742C2; CH626089A5

Description

"Verfahren zur Herstellung von substituierten Cephalosporansäureestern"

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die "niederen Alkylreste" sind verzweigte oder unverzweigte Kohlenv/asserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe. Die "niederen Alkoxyreste" weisen ebenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe. 25

Spezielle Beispiele für die leicht abspaltbare Esterschutzgruppe R sind die tert.-Butyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe. 30

D°r Rest R^ weist die λ. -Konfiguration auf und bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.

Die Bezeichnung "Het" bezieht sich auf die folgenden Reste 35

809824/0^25

Γ Π

N —N

^{1 1}N N^ ^R2

R₂

N'

wobei Rp ein Wasserstoff atom oder einen C^^-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf solche, auf dem Gebi°t der Cephalosporine bekannte Seitenketten, die der Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV widerstehen können und die entweder als solche oder nach einer leicht durchzuführenden Modifizierung Seitenketten darstellen, die in Verbindung mit dem Cephalosporinkern antibakteriell wirksame Verbindungen ergeben, oder die leicht abgespalten werden können, wobei die entsprechenden 7S-AnUnO-?⁰*-- methoxy- oder 7ß-Amino-7oL-H-3-substituierten Cephalosporansäureester erhalten werden.

Spezielle Beispiele für verwendbare Acylreste sind die Reste O Ο

nieder-Alkyl-C-, NC-CH₂-S-CH₂-C-,

O O 0

Π Π Il , R. ~»t_e2' CH-C- und R₄ 4 S ι ⁴

R₅ ^R5

wobei R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, einen nied°ren Alkylri?st, vorzugsweise ein° Methyl- oder Äthylgruppe,

809824/0825

oder einen niederen Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxy- oder A'thoxy gruppe, R,₊ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- odei Äthylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom od°r eine mit einer

5 Schutzgruppe versehene Aminogruppe der Formel

-N-R • 6

oder eine mit einer Schutzgruppe verseh°ne Hydroxylgruppe der Formel
10 -0-R_?

bedeuten, vvobei R^ eine tert .-Butyloxycarbonyl-, eine gege-

benenfalls am Benzolring mit einem Ghlor- oder Bromatom, einer Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituierte Benzyloxycarbonyl-, eine Trichloräthyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Succinyl-, Phthaloyl- oder Formylgruppe, vorzugsweise eine tert.-Butyloxycarbonyl-, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthyloxycarbonylgruppe und R₁₇ eine

20 Trimethylsilyl- oder Dichloracetylgruppe darstellen.

X bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoni, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, einen niederen Alkoxycarbonylthiorest, vorzugsweise eine Methoxycarbonylthiogruppe, eine Phthalimido- oder Succiniinidogruppe oder einen Sulfonylrest der Formel 0

-S-Z 0

in der Z einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Broinatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgrupp^ darstellt.

Umsetzung der J-Methylenverbindung der allg°raeinen 7ormel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III od°r IV wird in einem inerten organischen Lösungsmittel und in

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Γ Π

Gegenwart von einem oder zwei Äquivalenten einer Alkalimetallbase oder einer organischen Base etwa 5 Minuten bis etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa -SO bis etwa +20⁰C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon als Schutzgas,durchgeführt.

Spezielle Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Acetonitril, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid.

Spezielle Beispiele für geeignete Alkalimetallbasen sind Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-N-cyclohexylisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilan.

Geeignete organische Basen sind 1,5-Diazabicyclo/5,^,o7-undec-5-en und 1,5-DisLzabicyclo/i,3»()7non-5-en. 20

Die substituierten Cephalosporansäureester der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Verbindungen, die auf verschiedene V/eise erfolgen kann. Wenn die Acyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel I bereits die gewünschte Acyl-Seitenkette der antibakteriell wirksamen Verbindung ist, d.h. wenn Acyl beispielsweise eine Phenylacetyl- oder eine (2-Thienyl)-acetylgruppe darstellt, dann besteht der einzige zusätzlich erforderliche Verfahrensschritt in der Abspaltung der Esterschutzgruppe in bekannter Weise durch saure oder basische Hydrolyse.

Wenn die Acyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel I eine mit einer Schutzgruppe versehene Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, dann besteht die Weiterverarbeitung in der Abspaltung dieser Schutzgruppen und der Esterschutzgruppe

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Γ Π

-ιοί nach bekannten Verfahren; vgl. U3-PSen 3 641 021, 3 796 801, 3 932 393 und 3 855 213« Die erhaltene λ. -Amino-Verbindung kann dann mit einem Alkalimetallcyanat oder mit einem Erdalkalimetallcyanat gemäß US-PGeη 3 973 051 und 3 939 697 zu der 5 entsprechenden λ -Ureido-Verbindung oder gemäß US-P3 3 925 368 oder 3 956 292 zu verschiedenen α -acylierten Ureido-Verbindungen umgesetzt werden.

In anderen Fällen, beispielsweise wenn Acyl den Rest nieder-10 Alkyl-C- bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel I vorzugsweise nach bekannten Verfahren desacyliert. Der erhaltene entsprechende 7ß-Amino-7^f>i'-niethoxy- oder 7ß-Amino-7oc_H-3-substituierte Cephalosporansäureester kann dann nach bekannten Verfahren zur Einführung einer anderen Seitenkette ¹⁵ in der 7ß-Stellung acyliert werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-/7Ji-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-3-oxo-7ß- ^rphenylacetyl)-amino7-5-thia-1-azabicyclo/i,2,07oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Lösung von 166 mg (0,5 mMol) 3-Methylen-8-oxo-7ß-ZTphenylacetyl )-amino7-5-thia-1-azabicyclo/5,2,O7oct-2-en-2-car-

²⁵ bonsäure in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 14-9 yul (0,6 mMol) bis-(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und danach mit 230 mg (^mMoI) (i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl )-disulf id versetzt.

Sodann wird das Gemisch auf -7O⁰C abgekühlt und mit 83 /ul (0,5 mHol) 1,5-Diazabicyclo^5,4-,Q7undec-5-en versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde bei -7O⁰C gerührt und danach im Verlauf von 30 Minuten auf 0⁰G erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat und V/asser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlosung auf 7,5 eingestellt. Sodann wird die wäSrige Schicht zweimal mit

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- 11 -

Äthylacetat extrahiert und danach mit frischem Äthylacetat überschichtet. Durch Zugabe von 1n Salzsäure wird der pH-Wert auf 2,0 eingestellt, danach wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten sauren Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 277 mg der rohen Titelverbindung. Das NMR-Spektrum in DCCl -CD,OD zeigt folgende Signale :

Anzahl Protonen Aufspaltung Art der Protonen

3,62	2	Singulett	Ar-CH₂-
3,70	2	Singulett	C-Atom 2 *
3,97	X	Singulett	N-CH
4,37	2	Singulett	C-Atom 3¹
5,03	1	Dublett	C-Atom 6
		J= 5Hz
5,73	1	Dublett	C-Atom 7
		J= 5Hz
η ix	5	Singulett	aromatische Proto

Das Rohprodukt wird chromatographisch an drei 20 χ 20 χ 0,1 cm 20

Kieselgelplatten mit einem Gemisch von Aceton und Essigsäure im Verhältnis 16:1 als Laufmittel gereinigt. Durch Eluieren der Bande mit dem R„-Wert =0,6 mit einem Gemisch von Aceton und Methanol im Verhältnis 3:1 und anschließende Entfernung des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser aufgenommen wird. Sodann wird der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Nach dem Extrahieren wird die wäßrige Schicht mit frischem Äthylacetat bedeckt und der pH-

Vert durch Zugabe von 1n Salzsäure auf 2 eingestellt. Nach 30

mehrmaliger Extraktion mit Äthylacetat werden die vereinigten sauren Äthylacetatextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 88 mg der Titelverbindung. Das NMR-

Sp^ktrum in DCCl v/eist folgende Signale auf:

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S Anzahl Protonen Aufspaltung Art der Protonen

3,65 2 Singulett Ar-CH₂

3,70 2 Singulett C-Atom 2

3,83 3 Singulett N-CH,

4,32 2 breites Singulett C-Atom 3'

4,97 1 Düblett C-Atom 6

J=SHz

5,90 1 Quartett C-Atom 7

J= 5Hz

J= 8Hz

~^CH~K2/

10 6,97 1 Singulett

7,33 5 breites Singulett aromatische Protonen

Beispiel 2

3-/7Ji-Me.thyl-1H-tetrazol-5-yl )-thia7-methyl7-8-oxo-73-Z"(phenylacetyl)-aminQ7-5-thia-1-azabicyclo/4,2,Q7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Eine Lösung von Lithium-N-cyclohexylisopropylamid (hergestellt aus 0,36 ml 2,4 m n-Butyllithium in Hexan und 0,147 ml N-Cyclohexylisopropylamin in 4 ml Tetrahydrofuran) wird unter Rühren bei -70⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 200 mg (0,4 mMol) 3-Methylen-8-oxo-7ß-/(phenylacetyl )-amino7-5-thia-1-azabicyclo</4,2,0/oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 1 ml Tetrahydrofuran und 15 Sekunden später mit einer Lösung von 184 mg (0,8 mMol) (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-disulfid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei -7O°C gerührt und danach in eine Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,6 und Äthylacetat gegossen. Nach wiederholter Extraktion mit Äthylacetat werden die vereinigten Äthylacetatextrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 278 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird dünnschichtchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 39 mg der Titelverbindung.

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- 13 Beispiel3

/Tphenylacetyl )-amino7-5-thia-^yI-azabicyclo^i, 2,07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Eins Lösung von O₁5 mMol 3-Methylen-8-oxo-7ß-Zrphenylacetyl)-arnino7-5-thia-1-azabicyclo/^/>-_i 2, Q/oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester und 1 mMol (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-disulfid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -75°C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,5 mMol 1,5-Diazabicyclo/5,4,07undec-5-en versetzt. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden bei -75°C gerührt, danach auf O⁰C" erwärmt und mit 0,3 ml Essigsäure und anschließend mit Äthylacetat und Wasser versetzt. Der pH-V/ert wird durch Zugabe von 1n Salzsäure auf 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wird mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vom pH-Wert etwa 7 gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 265 mg Rohprodukt erhalten, das dünnschichtchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 als Laufaittel gereinigt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4-3-/Z£i-I'Iethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-7ß- /rphenylacetyl)-amino7-5-thia-1-azabicyclo/4,2,Q7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Eine Lösung von 6 mMol Lithium-N-cyclohexylisopropylamid in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -7O⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 3 mMol 3-Methylen-8-oxo-7ß-/^phenylacetyl )-amino,7-5-thia-1-azabicyclo-/5,2,o7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 15 ml Tetrahydrofuran und nach 15 Sekunden mit 6 mMol (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiotosylat in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 3O Minuten bei -7O⁰C gerührt und hierauf in eine Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,6 und Äthylacetat gegossen. Nach mehrmaliger Extraktion mit

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- 14 -

Äthylacetat werden die vereinigten Äthylacetatextrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 342 mg Rohprodukt, das dünnschichtchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 als Laufmittel gereinigt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 5 bis 36

Nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Disulfid der allgemeinen Formel II oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten. Die Bedeutung der Reste Acyl, R_x,, R, X und Het ist in nachstehender Tabelle zusammengestellt. In den Beispielen 12, 21, 22, 28 und wird als Verbindung der allgemeinen Formel I ein Silylester eingesetzt. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV wie in Beispiel 1 in Form der freien Säure, d.h. R bedeutet ein Wasserstoffatom, erhalten,da der Silylester während der Extraktion hydrolytisch gespalten wird.

Acyl-

COOR

Het-S-S-Het (ID

oder

X-S-Het (III)

(D

CH₂-S-Het

OOR

(IV)

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ro ο

cn

Tabelle I

Beispiel 5

Acyl

-λ -H

Cl

Het

CH.

Cl

-H

-CH,

r@

f@H

Br

-CH₂-^O)-OCH₃ CH₃-S-

CH

I I

ο Il CH₂-C-

-OCH, -CH

-S-

CH₂CCl₃

H₃CKDVs-

N N

CH.

ω in

ro

Beispiel 10

Acyl

Hot

O ^H3

11

13

Il I₂-C- -OCH₃

CH₂-(O)"^N02 CH₃-O-C-S-

12 H₃C

-H -Si(CH₃)₃ Cl

H₅C₂O

Il

Br

Xf'

Ν"

14

S-CH₂-C-

-H -CH-

0 Il

CH,-S-Il 0

15

0 Ii 0-CH₂-C-

CH.

ω co μ

cn o cn

ro ο

cn

Beispiel

Acyl Het

16 NC-CH₂-S-CH₂-

-H

17

18

19

20

NC-CH₂-S-CH₂-C-

C₂H₅-C-

C₃H₇-C-

NH

C(CH₃)

-OCH.

-och

-H -CH

-H -CH₅-(O)-NO.

■Ν

Ji

CH.

H₃C

N-

H.

N ¹N

CH.

- 13 -

	I	ro
	cn	X
	I	U
CQ	Orru ι	ro
	O	ro
	I	X
	U
	•H
	cn
ro	I
ro
X
U
υ
ro ι ro
u—cn—u I

o-tn-o

ro X U

ro

O=D

I O (N

X X Il X

λ-2-U-O—U

cn

•H PP

X I

ro

O Il

—2—U-O

ro CN

fN

809824/0825

— \ κ

ζ—:

ro

Xl

OQ

OTW=O

«η

O=W=O

ro

i-l

U O

es S U

ro

ro S O

w ι

30

O)

35

X U O

or:u

X X )—Z-U-O

X O U

in

OI

I	(M
O=U	S
I	O U
SC	X Il I
U-	Z—U—O

ro S U O

ro

vo

8SUi U-Z-U—O

O U SH I U—Z-U-O

OO

l_

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cn

Beispiel

29

30

31

32

Cl

Acyl O

NH

C=O

O-C(CH₃)₃

NH t C=O

0-C(CH₃)

NH I C=O

0-CH.

;o>ch-c-

NH I C=O

ocH

-OCH.

-H

-OCH-

-OCH.

Br

-CH-KO)) 2 H₃C-O-C-S-

Cl

Het

N N

ι il

I CH.

¹ Ji

•r

CH,

Ν" N

CH

CH.

no ο

GJ

ro ο

Beispiel Acyl

Het

33

CH-C-i

Si (CH₃)

-H

-Si(CH₃J₃ CH,-

N N

Ai

CH.

34

Cl-

CH-C-

X(CH₃)

-CH-C-0

-CHCl.

-OCH

-H

-CH-KD)J₂ Cl

Br

CH-

CH

ro

36

0 Si

i(CH₃J₃

-H

H₃C-O-C-S-

Claims

VQSSlUS ■ VOSSIUS · ΗΙϋΤ^;56«ϊ1ΟΗ4ί^ΕΑ.-->ΙΕυΝΕΜΑΝΝ

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE A · 8OOO MÖNCHEN ββ PHONE: (Οβθ) 47 4Ο7Β 1 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX β-29 45 3 VOPAT D

5 u.Z.: M 424 (Vo/Ra/H) 8. Dezember 1977

Case: T-748 426-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A.

"Verfahren zur Herstellung von substituierten Cephalosporan säureestern"

Priorität: 8. Dezember 1976, V.St.A., Nr. 748 426

15

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von substituierten Cephalosporan-20 säureestern der allgemeinen Formel I

Acyl-,

-CH -S-flet ^^I)

25 J

COOR

in der R eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe bedeutet, R^ die <x-Konfiguration aufweist und ein Wasserstoff-30 atom oder eine Methoxygruppe darstellt, Het einen der Reste

35 R₂

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bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, und Acyl einen der Reste

nieder-Alkyl-C-, NC-CH₂-S-CH₂-C- j

'OVO-CH₂-C- ,

-S-CH₂-C-

oder F

R₅ R₅

bedeutet, wobei R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, R^ ein Wasserstoff-,Chlor- oder Bromatom oder einen niederen Alkylrest und R₁. ein Wasserstoff atom oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Acyl-N

COOR

in der R, R«. und Acyl die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Alkalimetallbase oder einer organischen Base bei einer Temperatur von -80 bis +20⁰C 5 Minuten bis

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3 Stunden entweder mit einem Disulfid der allgemeinen Formel III

Het-S-3-Het (III)

in der Het die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder

⁵ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

X-S-Het (IV)

in der Het die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxycarbonylthiorest, eine Phthalimido- oder Succinimidogruppe oder den Rest

Il

-S-Z

It

O
bedeutet, wobei Z einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III bzw. IV verwendet, in denen R eine tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, R« ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, R^ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Hr ein Wasserstoffatom, eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe der allgemeinen Formel

30 "^N"^R6

oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei R_g eine tert.-Butyloxycarbonyl-, eine gegebenenfalls am Benzolring mit einem Chlor- oder Bromatom,

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¹ einer Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituierte

Benzyloxycarbonyl- oder eine Trichloräthyloxycarbonylgruppe und R₇ eine Trimethylsilyl- oder Dichloracetylgruppe darstellen.
5

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daii man als inertes organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Acetonitril, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, als Alkalimefcallbase Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-IT-cyclohexylisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilan bzw. als organische Base 1,5-Diazabicyclo/5,^/4-,Q7undec-5-^cin oder 1,5-Diazabicyclo/5,3,07non-5-en verwendet.

-. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der Acyl einen der Reste η

NC-CH₂-S-CH₂-C-,

O O

R₅ ^R5 ^R5

25 bedeutet, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder einen der Reste

~\~^L 6 ⁰^-°^r "-¹ 7

darstellt, in denen R, ein° tert.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Trichloräthyloxycarbonylgruppe und Rr₇ eine Trimethylsilyl- oder Dichloracetylgruppe bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch ^t-, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base 1, 5-DIaZQbICyCIoZ^rS 07undec-5-en und/ oder als Alkalimetallbase Lithium-N-cyclohexylisopropylamid verwendet.

^L 809824/082 5 ^J

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der Het den Rest _N—_N

CH₃

bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet,

15 in der Acyl den Rest _Q

und R eine Diphenylmethylgruppe bedeuten.

Q. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der Acyl den Rest _Q

-CH₂-C-

und R eine Trimethylsilylgruppe bedeuten.

10. Verfahren nach Ansprach 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der, R_x. eine Methoxygruppe bedeutet.

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