DE2754735A1

DE2754735A1 - Nortropin-3-carbazat-8-carbonsaeureester, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2754735A1
Application number: DE19772754735
Authority: DE
Inventors: Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky; Gyula Dr Mikite; Lujza Dr Petoecz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1976-12-08
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1978-06-15
Also published as: FR2373540B1; ATA876577A; AU511948B2; AU3129977A; HU174431B; FR2373540A1; PL202752A1; NL7713489A; DK544477A; SU906373A3; US4127576A; JPS575236B2; PL106519B1; AT358746B; JPS5371097A; YU288277A; GB1555268A; SE7713864L; FI773691A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 806·) DACHAU BEI MÖNCHEN PATENTANWALT ,/< AM HE^eI? ? 5 4 7 3

OACHAU 4371

P Λ 051

B e src hgyg !bung zur Patentanmeldung

EGYT GYOGTSZERVEGYESZETI GTAB Budapest, Ungarn

betreffend

Nortropin-S-carbazat-e-carbonsäureester, > solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue Nortropin-3-carbazat-8~ -carbonsäureester, solche enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Es sind Nortropinon-8-phenoxyoarbonyl- beziehungsweise Nortropinon-8-alkoxycarbonylderivate bekannt (J. Chem. Soc. 1967, 2 017 und ungarische Patentschrift 161 067). Ein Teil dieser Verbindungen ist gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Nortropinderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere die Narkose potenzierenden Wirkungen, Arzneimittel mit einem Gehalt an ihnen sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß eine, gegebenenfalls substituierte, Hydraζinocarbonyloxygruppe in der 3-Stellung aufweisende neue Nortropinderivate biologisch hochwirksam sind und insbesondere eine überlegene die Narkose potenzierende Wirkung haben.

Gegenstand der Erfindung sind daher Nortropin-3-carbazat- -8-carbonsäureester der allgemeinen Formel

N-C-O-R.

809824/0823

worin

R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Halogenphenylrest steht,

Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen AcyIrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenoxycarbonylrest oder einen im Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden AlkoxycarbonyIrest bedeutet und

R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder

Rg und Rz gemeinsam eine durch eine Doppelbindung an das Stickstoffatom gebundene Alkylidengruppe (Alkylengruppe) mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen,

sowie ihre Säureadditionssalze und durch einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom gebildeten quaternären Ammoniumderivate.

Der Substituent in der 3-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann räumlich in der of- oder ß-Stellung vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die diesen Substituenten in der o<-Steilung als auch die diesen Substituenten in der ß-Stellung aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest

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275473b

beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ , Rg und/oder R* stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Halogenphenylrest, für den R/j stehen kann, ein Ghlorphenylrest ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Acylrest beziehungsweise die Acylreste, für den beziehungsweise die R2 und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyoarbonylrest, für den Rp stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylidengruppe, die Rp und R, gemeinsam darstellen können, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit pharmazeutisch brauchbaren organischen oder anorganischen Säuren sein.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.

- 5 -809824/0823

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine die Narkose potenzierende Wirkung.

Die Toxizität und die die Narkose potenzierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten mit Gewichten von 120 bis 150 g untersucht. Bei der Bestimmung der Toxizität war die Beobachtungsdauer 7 Tage. Die die Narkose potenzierende Wirkung wurde an Hand der Steigerung der Wirkung von 5-(1'-0yclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] in einer Dosis von 50 mg/kg untersucht. Diese Dosis der 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbituraäure wurde intravenös verabreicht und es wurde die Dauer des durch sie hervorgerufenen Schlafes gemessen. Bei der Auswertung wurden diejenigen Tiere als positiv reagierend gewertet, deren Schlafdauer um mehr als 150% höher lag als die der Tiere der Blindversuche- beziehungsweise Kontrollgruppe. Die Zahl der Tiere mit positiver Reaktion wurde auf die Gesamtanzahl der behandelten Tiere bezogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Als Vergleichssubstanzen wurden N-(3'- -Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin ([Chlorpromazin] 4-p-Chlorphenyl-1-(3·-p-fluorbenzoylpropyl)-piperidin-4-ol {4-(4-[4-Chlorphenylj-4-hydroxypiperidyl)-4'-fluorbutyrophenon] (Haloperidoll und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-4-on [Diazepam] verwendet·

- 6 -809824/0823

- 6 Tabelle I

Die Narkose mit 5-O '-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure potenzierende Wirkung an Ratten

Untersuchte Verbindung

Bezeichnung Beispiel
Nr.

Peroraler c

in
mg/kg

Peroraler ED^-Wert

in mg/kg

C B-(Äthoxycarbonyl)-3-ot-_α -(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropanhydrochlorid 000

0,54

B-(Phenoxycarbonyl)-3-e<-(hydrazinocarbonyloxy)-nortropan 000

3,00

B-( Phe noxy c arb ο ny 1) - 3 - o(- -(2¹,2'-[diacetyl]-hydrazinocarbonyloxy ) -nortropan 200'

1,00

Fortsetzung der Tabelle I

Untersuchte Verb. Bezeichnung	Lndung Beispiel Nr.	Peroraler LDcQ-Wert in mg/kg	Peroraler EDc₀-Wert in mgAg
ä-(3'-Dimethylaminopropyl)-3- Xchlorphenothiazin <j\|chlorpromaz itfj	Vergleichssubstanz	210	4,7
qfc-p-Chlorphenyl-1-(3'-p- ^fluorbenzoylpropyl)-piperidin- JU-Ol ^ς fHaloperidol]	Vergleichssubstanz	450	2,8
^-Chlor-i-methyl-S-phenyl-i,3- -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- -4-on QDiazepanQ	Vergleichssubstanz	710	5,0

⁺ Die angegebenen Werte liegen unterhalb des Bei diesen Dosen trat noch kein Verenden ein.

cn

Ii

Aus der obigen Tabelle I geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch nicht toxisch sind} mit 8-(Äthoxycarbonyl)-3-c*-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropanhydrochlorid (Verbindung des Beispieles 1) konnte nicht einmal die den Tod eines Tieres herbeiführende Dosis erreicht werden. Andererseits sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits in sehr kleinen Dosen wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen die Motilität beziehungsweise Bewegungsfähigkeit nicht. Die Wirkung des 8-(Phenoxycarbonyl)-3-o<r-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropanes auf die Motilität von Mäusen wurde mit Hilfe des Verfahrens von Borsy und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn. 124 [196Oj, 1 bis 2) untersucht. Die peroral verabreichte Verbindung beeinflußte im untersuchten Dosisbereich von 20 bis 80 mg/kg die Motilität der Tiere nicht.

Nach dem gleichen Verfahren wurde untersucht, inwiefern das 8-(Phenoxycarbonyl)-3-(rt-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropan die durch 2-Amino-1-phenylpropan (Amphetamin) ausgelöste Hypermotilität beziehungsweise übermäßige Bewegung beeinflußt. Das 2-Amino-1-phenylpropan wurde den Mäusen in einer Dosis von 7»5 mg/kg subkutan verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

- 9 -809824/0823

- 9 Tabelle II

Hemmung der durch 2-Amino-1-phenylpropan ausgelösten Hypermotilität

an Mäusen

Unters Bezeichnung	uchte Verbindur Beispiel Nr.	Dosis	Art der Verab reichung	2-Amino-1- Dosis	phenylpropan Art der Ver abreichung •	Durchschnitt der Licht unterbrechung
«-(Phenoxycarbony1)-3- Jc«C-(hydrazinocarbonyl- fexy)-nortropan	3	40 mgAg	peroral	7,5 mg/kg	subkutan	270
-(Phenoxycarbonyl)-3- T"o(- (hydraz inocarbonyl- oxj* )-nortropan	3	Ä) mg/kg	peroral	7,5 mg/kg	subkutan	175
5%-ige Carboxymethyl- sellulose	Blindversucbs- substanz	20 cn?/kg	peroral	7,5 mg/kg	subkutan	583
5%-ige Garboxymethyl- sellulose	BlindVHTSxxäis- substanz	20 ciÄlcg	peroral	-		318

- 10 -

2ο

Wie es aus der obigen Tabelle II hervorgeht, verhindert die erfindungsgemäße Verbindung in beiden untersuchten Dosen die Entwicklung der lokomotorisch erregenden beziehungsweise stimulierenden Wirkung des 2-Amino-1-phenylpropanes völlig.

Es wurde die Wirkung des 8-(Phenoxycarbonyl)-3-o<-(hydrazinocarbonyloxy)-nortropanes auf die durch 2-Amino- -1-phenylpropan ausgelöste Hypermotilität auch an Ratten nach dem Verfahren von Janssen (Fhsychopharmacologia 1_, [i960], Seite 389 bis 392) untersucht. Der Erregungszustand des Zentralnervensystemes wurde ebenfalls durch eine subkutan verabreichte Dosis von 7»5 mg/kg 2-Amino-1-phenylpropan hervorgerufen. Zu den Versuchen wurden Gruppen von je 10 Ratten verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

- 11 -

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Tabelle III Hemmung der durch 2-Amino-1-phenylpropan ausgelösten Hypermotilität

an Ratten

O CD 00

00 ro

Unters Bezeichnung	uchte Verbind Beispiel Nr.	ung Dosis	Art der Verab reichung	2-Amino-1- Dosis	phenylpropan Art der Ver abreichung	Die"das Verhal der Tiere chai risierenden Dv schnittswert	richten	ten akte- irch- e Feirri
			peroral			Dreieck	21,5
5-(Phenoxyc arbonyl)- -3-ol-(hydrazino- •arbonyloxy)-nortropan	3	40 mg/kg	peroral	7,5 mg/kg	subkutan	14,5	28,6	0,6
),9#-ige Salzlösung	Blindversuchs substanz	20 cm^qg	peroral peroral	7,5 mg/kg	subkutan	28,5	11,8	2,7
),9#-ige Salzlösung J-(Phenoxycarbonyl)- ■3-o(-(hydrazino- • arb ο nyloxy) —PüL'U^ym	substanz 3	tZ\J CDI/KK 40 mg/kg	peroral	7,5 mg/kg	subkutan	16,1	18,5	3,3
),9%-ige Salzlösung	Bündversuchs- substanz	20 cnrAg	-	-	18,3	7,6

co cn

- 12 -

Zl

Aus den Daten der obigen Tabelle III geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung bereits in einer peroralen Dosis von 40 mg/kg die Ausbildung der Hypermotilität hemmt.

Auf Grund der pharmakologischen Untersuchungen ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits in kleiner Dosis die Wirkung von Narkosemitteln an Ratten bedeutend potenzieren. Die spontane Motilität der Tiere wird von den erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen nicht beeinflußt, die Reizwirkung des 2-Amino-1-phenylpropanes jedoch gehemmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, wie Träger- und Streckmitteln, in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die peroral, subkutan beziehungsweise intravenös verabreichbaren Arzneimittelpräparate (wie Tabletten, Kapseln, Dragees und Injektionslösungen) enthalten in einer Zubereitungseinheit im allgemeinen 1 bis 1 000 mg Wirkstoffe) nach der Erfindung. Die Zubereitung der Arzneimitte lpräparate kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Nortropin^-carbazat-e-carbonsäureester der allgemeinen Formel I können in der Weise hergestellt werden, daß substituierte 3-Carbonyloxynortropan- -8-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

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- R,

worin &, wie oben festgelegt lot und Q für Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen öder einen Phenoxyrest steht, mit Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel

N- HH,

III

worin IL, und R, wie oben festgelegte sind, umgesetzt werden.

Ferner können die erfindungsgemäSen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Weise hergestellt werden, daß die substituierten J-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel II mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat zur Umsetzung gebracht werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rp und Rz für Wasserstoff stehen, in einer weiteren Reaktionsstufe zu N-mono- od§r H,N-disubstituierten Carbazatderivaten umgesetzt werden.

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" Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) substituierte J-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

N-C-O-R,

0 - 0 - Q

worin Ryj und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel

N-NH.

worin Rp und R, wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden oder

b) zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei. welchen R₂ für einen Alkylrest

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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R-

und R, gleiche

Wasserstoff bedeutet oder

Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellen, substituierte 3-Carbonyloxynortropan- -8-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

N-C-O-R/

0 - 0 - Q

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ und R, für Wasserstoff stehen, mit Alky!halogeniden der allgemeinen Formel

worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Hai Halogen bedeutet, alkyliert werden oder

- 16 -

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it.

c) zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen R2 für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und R, Wasserstoff bedeutet, substituierte 3-Carbonyloxynortropan-8-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

N-C-O-R,

0 - 0 -

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^ und R, für Wasserstoff stehen, mit höchstens U- Kohlenstoff atome aufweisenden aliphatischen Aldehyden oder Ketonen kondensiert und gleichzeitig damit oder anschließend reduziert werden oder

d) zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen R~ für einen Acylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und R, Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituierte 3- -Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate

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- 17 -

der allgemeinen Formel

N-O-O-R₁

Il

0 - 0 - Q

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ und R, für Wasserstoff stehen, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel

- 18 -

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VI - Hal

oder

R₅-C

VII ,

worin Rr für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Hai Halogen bedeutet, acyliert werden oder

e) zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen R₂ für einen im Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkoxycarbonylrest oder einen Phenoxycarbonylrest steht und R, Wasserstoff bedeutet, substituierte S-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureeeterderivate der allgemeinen Formel

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N-C-O-R

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ und R, für Wasserstoff stehen, mit Chlorameieeneaureestern der allgemeinen Formel

Il

Cl-C-O-R₆

VIII

worin Rg für einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlen· stoffatomen oder einen Phenylrest steht, umgesetzt werden oder

f) zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen Rg und Rz gemeinsam eine durch eine Doppelbindung an das

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Stickstoffatom gebundene Alkylidengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, substituierte J-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

Il

N-C-O-R,

0 - 0 - Q

worin R,, und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 und R, für Wasserstoff stehen, mit höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Aldehyden oder Ketonen kondensiert werden,

worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder ihre durch einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom gebildeten quaternären Ammoniumderivate überführt werden.

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Bei der Umsetzung der substituierten 3-Carbonyloxynortropan-8-carbonsäureesterderivate der Formel II mit den Hydrazinverbindungen der Formel III ist als Reaktionsmedium jedes organische Lösungsmittel, das mit keinem der Reaktionsteilnehmer in Reaktion tritt, geeignet. Im Falle, daß von einem substituierten J-Carbonyloxynortropan-e- -carbonsäureesterderivat der allgemeinen Formel II, bei welchem Q für einen Alkoxy- oder Fhenoxyrest steht, ausgegangen wird, wird als Lösungsmittel zweckmäßig ein aliphatischer Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder Isopropanol, verwendet. Im Falle von substituierten 3- -Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivaten der allgemeinen Formel II, bei welchen Q für Halogen steht, als Ausgangsverbindungen werden als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol oder Toluol, oder aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Sichlormethan oder Chlorbenzol, eingesetzt. Es kann auch in Lösungsmittelgemisohen, zum Beispiel in Gemischen von Benzol und Chloroform, Benzol und Äthanol oder Chloroform und n-Butanol, gearbeitet werden·

Die Umsetzung der substituierten 3-Carbonyloxynortropan- -e-carbonsäureesterderivate der Formel II mit den Hydrazinverbindungen der Formel III des erfindungsgemäßen Verfahrene wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 1CX)⁰C durchgeführt. In manchen Fällen kann auch bei Baumtemperatur gearbeitet werden.

Die Alkylierung der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, durchgeführt.

Bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrene

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3J.

wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen, daß die Kondensationsreaktion unter reduktiven Bedingungen durchgeführt wird. Vorzugsweise wird die Reduktion durch katalytisches Hydrieren bewerkstelligt.

Bei der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird, je nachdem, ob die Herstellung des erfindungsgemäßen monoacylierten Produktes der Formel I oder die des erfindungsgemäßen diacylierten Produktes der Formel I gewünscht wird, das Acylierungsmittel in äquimolarer Menge zusammen mit einem säurebindenden Mittel oder aber in reichlichem Überschuß eingesetzt. Die Acylierung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Dabei kann jedes inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Als säurebindende Mittel können organische oder anorganische Basen verwendet werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumderivate werden zweckmäßig entsprechende Alkylhalogenide, vorzugsweise Alkyljodide, verwendet.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten substituierten 3-CaΓbonyloxynortΓopan-8-caΓbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel II können aus Tropinon oder Tropin beziehungsweise Pseudotropin hergestellt worden sein. Wenn vom Tropin ausgegangen wird, werden Verbindungen mit der räumlichen (^-"Konfiguration erhalten, während vom Pseudotropin ausgehend Verbindungen mit der ß-Konfiguration erhalten werden.

Im Falle, daß von Tropinon ausgegangen wird, wird dieses mit den passenden Chlorameisensäureestern zu den entsprechenden 8-(Alkoxycarbonyl)- beziehungsweise 8-(Aryloxycarbonyl)- -nortropinonen umgesetzt und aus diesen durch Reduktion, zweckmäßig durch katalytische Hydrierung, Nortropin-8-carbonsäureester der allgemeinen Formel

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N-C-O-R₁

OH

worin R^. wie oben festgelegt ist, erhalten. Durch Umsetzen dieser Verbindungen mit Phosgen werden die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren substituierten J-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel II, bei denen Q für Chlor steht, erhalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindendes Mittel wird vorzugsweise eine organische Base, zum Beispiel Pyridin, Triethylamin oder Picolin, verwendet. Das Chloratom der erhaltenen substituierten J-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel II kann in an sieh bekannter Weise gegen ein anderes Halogenatom, zum Beispiel ein Bromatom, ausgetauscht werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren substituierten 5-Carbonylnortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel II, bei denen Q für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyrest steht, können durch Umsetzen von Nortropin-8-carbonsäureestern der allgemeinen Formel IV mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel 0

Cl-O-O-Bn , worin R_n für einen Alkylreet mit

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275Λ735

1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, erhalten worden sein. Diese Verbindungen können auch durch Umsetzen von Tropin mit einem Chlorameisensäureester der all-

Il

gemeinen Formel Cl-C-O-R_x] , worin R^ wie oben festgelegt ist, erhalten worden sein. In diesem Falle wird der Chlorameisensäureester in 2-fachem molarem Überschuß eingesetzt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden zum wie unten beschrieben in F_Orm eines hellgelben Öles erhaltenen 8-(Äthoxycarbonyl)-3-<*-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan 10 cur Äthanol und 2 g (0,04- Mol) Hydrazinhydrat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 cm* Chloroform aufgenommen und mit 4- χ 10 cnr destilliertem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cnr Äthanol gelöst und zur Lösung wurden 4 cnr einer 22%-igen äthanolischen Chlorwasserstofflösung und so viel Diäthyläther zugegeben, daß die alkoholische Lösung gerade noch nicht zu opalisieren begann. Die Lösung wurde über Nacht in einen Eisschrank gestellt. Dann wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Das Produkt wurde in Äüianol gelöst und mit Diäthyläther

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gefällt. So wurden 3,2 g [4-0% der Theorie, bezogen auf das für die Herstellung des Äusgangsstoffee 8-(Äthoxycarbonyl)- _3_o^-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan als Ausgangsstoff eingesetzte 8-(A"thoxycarbonyl)-nortropin} 8-(lthaxycarbonyl)-3- -d<-(hycLrazinocarbonyloxy)-nortropanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 18? bis 187°C erhalten.

Analyse: Für C₁₁H₂₀N₃O₄Gl

berechnet: C - 45,00%, H - 6,81%, N - 14,31%, Cl - 12,10%; gefunden: C - 44,64%, H - 7,01%, N - 14,30%, Cl - 12,32%.

Sas als Ausgangsstoff verwendete 8-(Äthoxycarbonyl)-3- -C(-(phenoxyoarbonylo3cy)-nortropan ist wie folgt erhalten worden.

Ee wurden 5,0 g (0,027 Mol) 8-(Äthoxycarbonyl)-nortropin [bezüglich seiner Herstellung siehe zum Beispiel Tetr. Letters 1971 (1), 57] in 10 cm⁵ Toluol gelöst. Diese Lösung wurde unter Erhitzen zum Sieden einem Gemisch aus 8 g (0,051 Hol) Chlorameisensäurephenylester und 10 oar Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Bückfluß zum Sieden erhitzt. Bann wurden das Lösungsmittel unter einem Druck von 100 Torr und der Überschuß des Ghlorameisensäurephenylesters unter einem Druck von 5 Torr abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 cm* Xthanol versetzt und unter Vakuum eingedampft. Ale Rückstand verblieb 8-(Äthoxycarbonyl)-3-ot-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan in ?orm eines hellgelben Öles.

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Beispiel 2

Es wurden etwa 40 cm* der wie unten beschrieben erhaltenen Lösung von 8-(Äthoxycarbonyl)-3-ol-(chlorcarbonyloxy)- -nortropan langsam unter ständigem Rühren und bei einer Temperatur unter 10⁰C zu einem Gemisch aus 10 g (0,20 Mol) Hydrazinhydrat, 5O cnr Benzol und 30 cnr Äthanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 onr Chloroform aufgenommen und mit Wasser mehrmals (bis zum Erreichen der neutralen Reaktion ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 20 cm* Äthanol aufgenommen und zur Lösung wurden 10 cnr einer 22%-igen äthanolischen Chlorwasserst off lösung und so viel Diäthyläther zugegeben, daß die Lösung gerade noch nicht zu opalisieren begann. Sie wurde über Nacht in einem Eisschrank stehengelassen, worauf das schneeweiße kristalline Produkt abfiltriert und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umkristallisiert wurde. So wurden 9»8 g [57% der Theorie, bezogen auf das für die Herstellung des Ausgangsstoffes 8-(Äthoxycarbonyl)-3-0(-(chlorcarbonyloxy)-nortropan als Ausgangsstoff eingesetzte e-(Äthoxycarbonyl)-nortropin) 8-(£.thoxycarbonyl)-3-Ä- -(hydrazinocarbonyloxy)-nortropanhydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187⁰C, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt völlig identisch war, erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-(Äthoxycarbonyl)-3- -ot-(chlorcarbonyloxy)-nortropan ist wie folgt erhalten worden.

Es wurden 30 g Phosgen von 100 cnr absolutem Benzol
absorbieren gelassen. Die erhaltene Lösung wurde auf -5°C gekühlt und dann innerhalb 1 Stunde mit 10,70 g (0,058 Hol) 8-(Äthoxycarbonyl)-nortropin in 7*9 g (0,10 Hol) absolutem

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Pyridin und 100 cnr absolutem Benzol versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches unter O⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde bei 20°G gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann in 200 g Eiswasser eingegossen und in einem Scheidetrichter 30 Minuten lang geschüttelt. Nachdem sich die Phasen voneinander getrennt hatten, wurde der ganze Arbeitsgang noch 1-mal wiederholt. Die das 8-(Äthoxycarbonyl)-3-<3(-(chlorcarbon7loxy)-nortropan enthaltende benzolische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 40 cm* eingedampft.

Beispiel 3

Es wurden 30 g (0,082 Mol) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-ol·- -(phenoxycarbonyloxy)-nortropan und 6 g (0,12 Mol) Hydrazinhydrat bei 30 bis 60⁰C in 100 cnr absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 22,90 g (91,5% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-A- -(hydrazinocarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 178°C erhalten. Durch Umkristallisieren aus der 10-fachen Menge Äthanol wurden 21,50 g (86,00% der Theorie) reines 8-(Fhenoxycarbonyl)-3-d-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropan mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184-⁰C erhalten.

Analyse: Pur

berechnet: C - 59,10%, H - 6,35%, N - 13,79%; gefunden: C - 59,36%, H - 6,35%, N - 13,76%.

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Das als Ausgangsstoff verwendete 8-(Phenoxycarbonyl)-3- -ot-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurde eine Lösung von 90 g (0,64 Mol) wasserfreiem Tropin in 100 cm* absolutem Benzol unter Rühren beziehungsweise Schütteln langsam einem siedenden Gemisch aus 300 g (1,91 Mol) Chlorameisensäurephenylester und 200 cm* absolutem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Rückflußkühler wurde mit einem Gasblasenaufsatz versehen und dieser wurde mit Benzol gefüllt. Am Beginn der Reaktion zeigte das lebhafte Entweichen von Blasen die Bildung und das Entweichen von Methylchlorid beziehungsweise Chlorwasserstoffgas an. Anfänglich schied sich ein wenig kristalline Substanz aus, die später jedoch wieder in Lösung ging. Nach 24 Stunden langem Sieden wurde aus der hellbraunen Lösung zuerst das Lösungsmittel und dann der überschüssige Chlorameisensäurephenylester abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene braune öl wurde mit 200 car Äthanol versetzt und über Nacht in einem Eisschrank stehengelassen. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol bis zur Erreichung der weißen Farbe gewaschen und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. So wurden 177>00 g (76% der Theorie) rohes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-0t-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104⁰C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 155»7 g (67% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-oC-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108⁰C erhalten.

Analyse:
Für C₁₄H₁₇N₃O₃

berechnet: C - 68,65%, H - 5»75%» N - 3,82%; gefunden: C - 68,62%, H - 6,45%, N - 4,01%.

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Beispiel 4

Es wurde wie unten beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-5-o(-(chlorcarbonylo3qr)-nortropan analog wie im Beispiel 2 beschrieben mit Hydrazinhydrat umgesetzt. So wurden 13,5 β {92% der Theorie, bezogen auf das für die Herstellung des Ausgangsstoffes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-<V- -(chlorcarbonyloxy)-nortropan als Ausgangsstoff eingesetzte TropinJ 8-(Phenoxycarbonyl)-3-«4-(bydrazinooarbonyloxy)- -nortropan erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-(Phenoxyoarbonyl)- -3-o(-(chlorcarbonyloxy)-nortropan 1st wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurden 70,60 g (0,30 Mol) wasserfreies Tropin in 100 cnr Benzol gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln einem Gemisch aus 156,5 g OtOO Mol) Chlorameisensäurephenylester und 200 ca* absolutem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisoh wurde 3 Stunden lang bei 20°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, auf dem Pilter zunächst mit Benzol und dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet und aus Benzol umkristailisiert wurde. So wurden 54,6 g (44,5% der Theorie) 8-(Phenoxyearbonyl)- -nortropin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153⁰C erhalten·

Dann wurden 12,0 g (0,48 Mol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 8-(Phenoxycarbonyl)-nortropines in 100 cm* Chloroform gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln unter O⁰C einer Lösung von 30 g Phosgen in 150 cnr Chloroform zugetropft. Im übrigen wurde analog wie im Beispiel 2 beschrieben die Herstellung des dort verwendeten Ausgangsstoffes betreffend gearbeitet. So wurde

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8-(Phenoxycarbonyl)-3-e(-( chlorcarbonyloxy)-nortropan erhalten.

Beispiel 5

Es wurden 45,0 g (0,14 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-o⁽r-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropan unter schwachem Erwärmen (bei 40 bis 50⁰C) in 50 cnr einer 22%-igen äthanolischen Chlorwasserstofflösung gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert, auf 20⁰C gekühlt und mit so viel Diethylether versetzt, daß sie gerade noch nicht opalisierte (dazu waren etwa 150 cm* erforderlich). Die erhaltene Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. So wurden 38,00 g (79% der Theorie) 8-(Phenoxyoarbonyl)-3-(X-(hydrazinocarbonyloxy)-nortropanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219⁰C erhalten. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Zugabe von Äther wurden noch 6,00 g (12,5% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl) -3-o(r(bydrezinocarbonyloxy) -nortropenhydroohloridprodukt mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219⁰C erhalten.

Analyse:

^Für °ΐ5^Η20^Ν3^σΐ04

berechnet: C - 53,00%, H - 5,89%, N - 12,31%, Cl - 10,40%; gefunden: C - 52,74%, H - 6,20%, N - 12,24%, Cl - 9*94%.

Beispiel 6

Es wurden 6,1 g (0,02 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-<*-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropen in einem Gemisch eus 10 cm* Äthanol und 2,2 g

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einer 48%-igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und bis zum Beginn des Opalisierens mit Äther versetzt. Das erhaltene Produkt wurde durch Kühlen mit Eiswasser kristallisiert, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Mutterlauge wurde in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Insgesamt wurden 7,40 g (96% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl) -3-<*-(hydrazinocarbonyloxy) -nortropanhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 216°C erhalten.

Analyse:

berechnet} C « 46,60%, H - 5,18%, N - 10,88%, Br - 20,62%; gefunden: G - 46,53%» H - 5,41%, N - 10,85%, Br - 20,84%.

Beispiel 7

Es wurden 6,10 g (0,02 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoacycarbonyl)-3-Ä-(bydrazinooarbonyloxy)- -nortropan in einem Gemisch aus 10 cm* Äthanol und 2,2 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und dann filtriert. Das Salz wurde durch Zugabe von Äther gefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. So wurden 7,9 g (98% der Theorie) 8-( Phenoxycarbonyl) -3- ot-(hydrazinocarbonyloxy) -nortropansulfat mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 171»5°C erhalten.

Analyse: Für

berechnet: C- 44,80%, H - 5,24%, N- 10,45%, S - 7,94%; gefunden: C - 44,44%, H - 5,51%, N - 10,08%, S - 7,85%.

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Beispiel 8

Es wurden 3,50 g (0,11 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-°<-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropan in einem Gemisch aus 10 cm* Äthanol und 2,5 g einer 80%-igen Phosphorsäure gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 4,5 g (97% cLer Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-<X- -(hydrazinocarbonyloxy)-nortropanphosphat mit einem Schmelzpunkt von 194,2 bis 198,5⁰C erhalten.

Analyse: Pur C₁₅H₂₂N₅O₈P

berechnet: C - 44,75%, H - 5,50%, N - 10,45%, P - 7,67%; gefunden: C - 44,67%, H - 5,54%, N - 10,30%, P - 7,29%.

Beispiel 9

Es wurden 6,1 g (0,02 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-<*-(hydrazinocarbonyloxy)-

-nortropan in einem Gemisch aus 20 cur Methanol und 5,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gelöst. Dieses Gemisch wurde in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 8,00 g (84% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-°^ -(hydraζinocarbonyloxy)-nortropan-p-tοluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 109,8 bis 114,4⁰C erhalten.

Analyse: Pur C₂₂H₂₇N₅O₇S

berechnet: C - 55,48%, H - 5,70%, N - 8,78%, S - 6,70%; gefunden: C - 53,66%, H - 6,08%, N - 8,40%, S - 6,50%.

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Beispiel 10

Es wurde wie unten beschrieben erhaltenes J8-(Fhenoxyoarbonyl)-3-o<-(chloroarbonyloxy)-nortropan analog wie in Beispiel 2 beschrieben alt QydrazinhTdrat umgesetzt. So wurde 8-(Pheno3t7<jarbonyl)-3-<*Kßy^<ira»inooarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 184-⁰O erhalten·

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-(Phenoxyoarbonyl)-3- -<*-(chlorcarbonyloxy)-nortropan ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurden 14-,1 g (0,1 Mol) wasserfreies Tropin in 30 car Chloroform gelöst. Die Lösung wurde beim Siedepunkt des Chloroformes während 30 Minuten einer Lösung von 19»0 g (0,122 Mol) Chlorameiseneäurephenylester in 20 car Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rüokfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare Lösung reagierte nicht alkalisch. Sie wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit wenig Methanol versetzt und erneut eingedampft. Die als Rückstand verbliebene gelbliohweiße kristallin· Substanz wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus Benzol und Petroläther im Volumverhältnis von 1 : 2 gewaschen· So wurden 20,6 g (83,5# der Theorie) kristallines 8-(Fhenoxycarbonyl)-nortropin mit einem Schmelzpunkt von 14-9 bis 150°C erhalten. Zur Umkristallisation wurde das Produkt in der 3-fachen Menge Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und noch warm bei 30⁰O mit Wasser versetzt, bis sie trübe wurde und kristallisierte. So wurden 18,0 g (73# der Theorie) 8-(Fhenoacycarbonyl)-nortropin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C erhalten. Daraus wurde in der im Beispiel 4- beschriebenen Weise die Herstellung des verwendeten Ausgangsstoffes betreffend das 8-(Phenoxycarbonyl) -3-d-( chlorcarbonyloxy)-nortropan hergestellt ·

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Beispiel 11

Es wurden 18,3 g (0,05 Mol) wie im Beispiel 3 die Herstellung von dessen Ausgangsstoff betreffend beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-dr(phenoxycarbonyloxy)-nortropan in 30 cm* Chlorbenzol gelöst. Diese Lösung wurde mit 9,2 g (0,2 Mol) Methylhydrazin versetzt und 7 Stunden lang auf 120⁰C zum Sieden erhitzt. Die auf 20°C abgekühlte Lösung wurde in einem Scheidetrichter durch Schütteln mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Der organischen Phase wurde ein Gemisch aus 6 onr konzentrierter Salzsäure und 30 cnr Eiswasser zugemischt und die erhaltene Emulsion wurde unter gelegentlichem Schütteln 2 Stunden lang auf O⁰C gehalten. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Eiswasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es wurden 12,10 g schneeweiße Kristalle erhalten. Zum Umkristallisieren wurden diese warm in 40 cnr Benzol gelöst und die Lösung wurde geklärt, bis zum eintretenden Opalisieren vorsichtig mit Benzin versetzt und dann gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Benzin gewaschen. So wurden 7i6 g (47»8% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl) -3-ol-(2' - [methyl] -hydrazinooarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 98°C erhalten.

Analyse:
Pur C₁₆H₂₁N₃O₄

berechnet: C - 60,17%, H - 6,63%, N - 13,16%; gefunden: C - 59,60%, H - 6,%%, N - 13,63%.

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Beispiel 12

Es wurden 29,4 g (0,08 Mol) wie im Beispiel 3 die Herstellung von dessen Ausgangsstoff betreffend beschrieben erhaltenes 8-( Phenoxycarbonyl) -3-0(-( phenoxycarbonyloxy) -nortropan unter Erwärmen in 70 car Chlorbenzol gelöst. Nach Zugabe von 7,6 g (0,15 Mol) Hydroxyathylhydrazin wurde das Reaktionsgemisch 7 Stunden lang bei 120⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann gekühlt, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und unter einem Druck von 10 Torr eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Ol wurde in ein Gemisch aus 10 cnr konzentrierter Salzsäure und 70 onr Eiswasser aufgenommen. Die erhaltene klare Lösung wurde 3-mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde in einen Eisschrank gestellt, in welchem sich das Produkt kristallin ausschied. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Es wurden 15,30 g einer weißen kristallinen Substanz erhalten. Diese wurden zur Reinigung in 25 car Äthanol gelöst und die Lösung wurde geklärt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 cm* einer wäßrigen η Salzsäure versetzt und zum Kristallisieren in einen Eisschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. So wurden 8,5 g (30,4% der Theorie) 8-(Ehenoxycarbonyl)-3-o(-{2^l-[2^l ·- -(hydroxy)-äthyl]-hydrazinocarbonyloxy]-nortropan in Form eines weißen kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 196°C erhalten. *

Analyse:
Für C₁₇H₂₅N₃O₅

berechnet: C - 58,44%, H - 6,63%, N - 12,03%; gefunden: C - 58,40%, H - 6,56%, N - 12,00%.

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Beispiel 13

Es wurden 11,7 g (0,038 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-ut-(hydrazinocarbonyloxy)- -nortropan in 25 cnr Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 2»5 g (0,056 Mol) Acetaldehyd versetzt und 5 Minuten lang bei 20⁰C geschüttelt. Die erhaltene klare Lösung wurde über Nacht bei O⁰G stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge eines Gemisches aus Methanol und Wasser im Volumverhältnis von 1 : gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 12,20 g (93,13% der Theorie) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C erhalten. Dieses wurde heiß in 50 cnr Methanol gelöst und die Lösung wurde geklärt und filtriert. Zur noch warmen Lösung wurden 10 cnr Wasser zugegeben und dann wurde langsam abgekühlt. Die Lösung wurde zum Kristallisieren in einen Eisschrank gestellt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. So wurden 11,10 g (87,4-1% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-c^-(2 · - [äthylidenj -hydrazinocarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148⁰C erhalten.

Analyse:
Für C

berechnet: C - 61,62%, H - 6,39%, N - 12,68%; gefunden: C - 61,47%, H - 6,43%, N - 12,98%.

Beispiel 14

Es wurden 15»26 g (0,05 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 8-(Phenoxycarbonyl)-3-c(-(hydrazinocarbonyloxy)· -nartropan mit 20 cnr Acetylchlorid vermischt und langsam

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gerührt beziehungsweise geschüttelt. Während des Löeens stieg die Temperatur auf 40⁰G an. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag lang bei 20⁰C stehengelassen, dann wurde der Acetylchloridüberschuß abgedampft und der Rückstand ttit Benein verrieben und das erhaltene kristalline Produkt abfiltriert. Es wurden 14 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174⁰C erhalten. Diese wurde zur Reinigung heiß in Äthanol gelöst, die Lösung wurde geklärt und filtriert und das Produkt wurde dur'oh Zusatz von Benzin gefällt. So wurden 12 g (61,6% der Theorie) e-iPhenoxycarbonyl)-^-^-^¹,2'- -[diacetyl] -hydrazinocarbonyloxy)-nortropah erhalten.

Analyse:

Fur	C₁₉H₂₃N₃O₆	C -	58	,60%, H -	5,95%,	N -	10	,79%;
	berechnet:	C -	58	,50%, H -	6,03%,	N -	10	,76%.
	gefunden:			Beispiel	15

Es wurden 12,24 g (0,033 Mol) 8-(Phenoxycarbonyl)-3- -ß-(pheno3cycarbonyloxy)-nortropan und 2,0 g (0,04 Mol) Hydrazinhydrat unter Erhitzen zum Sieden in 100 oar Äthanol gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht bei 20⁰C stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 50 cnr Chloroform aufgenommen und die so erhaltene Lösung wurde durch mehrmaliges Ausschütteln mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 50 cnr Benzin gelöst und für 2 Tage in einen Eisschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, in 20 onr Benzol heiß gelöst, die Lösung wurde geklärt und filtriert und das

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te

Produkt wurde durch Zugabe von Petroläther unter Kühlen gefällt. So wurden 9 g (86% der Theorie) 8-(Phenoacycarbonyl)- -3-ß-(hydrazinocarbonyloxy)-nortropan mit einem Schmelspunkt von 88 bis 90⁰C erhalten.

Analyse: Für C₁₅H

berechnet: C - 59,10%, H - 6,35%, N - 13,79%; gefunden: C - 59,5^%, H - 6,50%, N - 13,68%.

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-(Phenoacycarbonyl)-3- -ß-(phenoxycarbonyloxy)-nortropan ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurde eine Lösung von 14,1 g (0,1 Mol) Tropan-3-ß-ol (Pseudotropin) in 60 cm* absolutem Benzol unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen mit Wasser einem Gemisch aus 31,3 g (0,2 Mol) Chlorameisensäurephenylester und 100 cm* absolutem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch 6 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abfiltriert, mit Benzol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 19,00 g (63,8% der Theorie) 3-ß-(Phenoxycarbonyloxy)-tropanhydrochlorid erhalten.

Die vorstehend erhaltene kristalline Substanz wurde in 50 our Wasser gelöst und der geringe unlösliche Anteile wurde abfiltriert. Aus dem gelösten Salz wurde die Base durch Zugabe der berechneten Menge (5,22 g) Natriumbioarbonat freigesetzt. Das Gemisch wurde 3-mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. So wurden 14,72 g (91% der Theorie) 3-ß-(Phenoxycarbonyloxy)-tropan in Form eines viskosen Öles erhalten·

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Die vorstehend erhaltene Base wurde mit 25 cnr Benzol vermischt und es wurde ihr unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Erhitzen zum Sieden eine Lösung von 13 cm* Chlorameisensäurephenylester in 25 cnr Benzol zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung (etwa 1 Stunde) unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20⁰C wurde das wenige ausgeschiedene quaternäre Ammoniumsalz abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Zu den als Eindampfrückstand erhaltenen 22,4· g gelbem Ol wurden 30 cm* Äthanol zugegeben. Durch Anreiben begann die Kristallisation. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang in einem Kühlschrank auf 0°C gehalten und dann filtriert. Das Produkt wurde 2-mal mit 8 car Äthanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 14,80 g (71»7% der Theorie) 8-(Phenoxycarbonyl)-3-ß-(phenoxycarbonylojqO-nortropan mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128⁰C erhalten.

Patentansprüche 809824/0823

Claims

Patentansprüche

für einen Alky Ire st mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Halogenphenylrest steht,

Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylreet mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Phenoxycarbonylrest oder einen im Alkoxy teil 1 bis 4- Kohlenstoffatome aufweisenden Alkoxyoarbonylrest bedeutet und

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OWGlNAL

R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder

Ro und R, gemeinsam eine durch eine Doppelbindung an das Stickstoffatom gebundene Alkylidengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen,

sowie ihre Säureadditionssalze und durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom gebildeten quaternären Ammoniumderivate.
2.) Nortropin-3-carbazat-8-carbonsäureester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R_x. , Ro und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
3.) Nortropin-J-carbazat-e-carbonsäureester nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenphenylrest, für den R^ stehen kann, ein Chlorphenylrest ist.
4.) Nortropin-J-carbazat-e-carbonsäureester nach Anspruch 1 bis 3? dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest, für den Ro stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
5·) Nortropin-3-carbazat-8-carbonsäureester nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest beziehungsweise die Acylreste, für den

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beziehungsweise die Rg und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
6.) Nortropin-3-carbazat-e-carbonsäureester nach Anspruch bis 3 oder 5t dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxjrcarbonylrest, für den U^ stehen kann, ein solcher alt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist.
7.) Nortropin^-carbazat-e-carbonsäureeeter nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylidengruppe, die Rp und R* gemeinsam, darstellen können, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
8.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 ale Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) substituierte 3-Carbonylox3^nortropan-8-carbonsäureeeterderivate der allgemeinen formel

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275^735

O - O - Q

worin R,, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt ist und Q für Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyrest steht, mit Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel

N-NH.

III

und R, wie in den Ansprüchen 1, 2

worin ₂

oder 4 bis 7, festgelegt sind, umsetzt

oder

b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» bei welchen Ro für einen Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen steht und R₂ Wasserstoff bedeutet oder R₀ und R_x gleiche Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, substituierte

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3-Carbonyloxynortropan-8-carbonsäureeeterderivate der allgemeinen Formel

Il

N-O-O-R,

Il

0 - 0 - Q

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat tunsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen IU und R, für Wasserstoff stehen, mit Alky!halogeniden der allgemeinen Formel

R₄HaI

worin R^ für einen Alky Irest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Hai Halogen bedeutet, alkyliert oder

c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, bei welchen R₂ für einen AlkyIreot mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomon steht und Η, Wasserstoff bedeutet, substituierte

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J-Carbonyloxynortropan-e-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

Il

N-C-O-R,

Il

0 - C - Q

worin R^. und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ und R* für Wasserstoff stehen, mit höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Aldehyden oder Ketonen kondensiert und gleichzeitig damit oder anschließend reduziert oder

d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 oder 5» bei welchen Rp für einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R, Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituierte 3-Carbonyloxynortropan-e- -carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

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-»το

Il

H-O-O-

O - O - Q

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, alt Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei denen Rp und H, für Wasserstof stehen, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel

VI

-G- Hai

oder

VII

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worin Rc für einen AlkyIrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht lind Hai Halogen bedeutet, acyliert oder

e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 oder 6, bei welchen R₂ für einen im Alkoxyteil 1 bis 4· Kohlenstoffatome aufweisenden Alkoxycarbonylrest oder einen PhenoxycarbonyIrest steht und R, Wasserstoff bedeutet, substituierte J-Carbonyloxynortropan-8-carbonsäureeeterderivate der allgemeinen Formel

Il

N-C-O-R

worin R₁ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ bei denen R₂ und R, für Wasserstof stehen, mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel

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Il

Cl-C-O-R₆

VIII ,

worin Rg für einen Al ky Irest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, umsetzt oder

f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 oder 7» bei welchen R2 und R, gemeinsam eine durch eine Doppelbindung an das Stickstoffatom gebundene Alkylidengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, substituierte 3-Carbonyloxynortropan-8- -carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

N-O-O-R

worin R^ und Q wie oben festgelegt sind, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und die

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erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei denen Rp und R* für Wasserstoff stehen, mit höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Aldehyden oder Ketonen kondensiert,

worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder ihre durch einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom gebildeten quaternären Ammoniumderivate überführt.

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