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B e s c h r e i b u n g DepotarzneimittelDräparate Die Erfindung betrifft
geachmackfreie Depotarzneimittelpräparate von 1 oder mehr basischen Stickstoff enthaltenden
Wirkstoffen mit einem Gehalt an 1 oder mehr Copolymeren der Methacrylsäure.
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In den letzten 15 Jahren hat in der Pharmazie die Anwendung von Arzneimittelpräparaten
mit geregelter Wirkstoff abgabe eine immer weitere Verbreitung gefunden. Diese Präparate
geben, nachienr sie in den Organismus gelangt sind, ihren Wirkstoff über längere
Zeit gelichmäßig ab; das heißt sie
gewährleisten eine gleichmäßig
andauernde Absorption. Der Wirkstoffgehalt der einzelnen Zubereitungseinheit kann
dabei das Mehrfache der in der Einheit der herkömmlich zubereiteten Arzneimittelformen
befindlichen Dosis sein. Arzneimittel dieser Art werden im Fachschrifttum als Retard-Präparate
oder als Depotarzneimittelpräparate beziehungsweise als Präparate mit sich hinziehender"
oder "anhaltender" Wirkung bezeichnet (W. A. Ritschel: Angewandte Biopharmazie,
Seite 402, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mb., Stuttgart, 1973).
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Durch die Anwendung dieser Präparate ist es möglich, mittels 1-maliger
Arzneimittelverabreichung (zum Beispiel der Verabreichung einer einzigen Tablette)
den Wirkstoff spiegel im Blut mehrere Stunden hindurch gleichmäßig zu halten, ohne
daß die das Mehrfache der Einzeldosis enthaltende Arzneimittelform den Organismus
in irgendeiner Weise schädigen würde.
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Der Hauptvorteil der Depotarzneimittelpräparate besteht darin, daß
durch ihre Anwendung die ansonsten täglich mehrmals erforderliche Arzneimittelverabreichung
vermieden, die Behandlung von regelmäßige Injektionen erfordernden grankheiten vereinfacht
beziehungsweise die Wirkstoffabgabe über den gesamten Zeitraum der Nacht (zum Beispiel
bei Schlafmitteln) gut geregelt werden kann.
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Depotarzneimittelpräparate können nach mehreren bekannten Verfahren
hergestellt werden. Von diesen sind die wichtigsten wie folgt: 1.) Verwendung von
Arzneimittelkombinationen, die neben dem Wirkstoff noch einen die Aufnahme des Wirkstoffes
im Organismus auf physiologischem Wege verlangsamenden Bestandteil (zum Beispiel
Adrenalin) enthalten.
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2.) Chemische Veränderungen im Molekül des VJirkstoffes, zum Beispiel
die Herstellung von schlecht löslichen Salzen, Estern, Äthern, Komplexen und Additionsverbindungen.
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3.) Verlangsamen des Inlösunggehens des Wirkstoffes auf physikalischem
Wege. Dazu gehören das Versehen von festen Arzneimittelpräparaten mit verschiedenen
Filinüberzügen und das Einbetten von Arzneimitteln in im Magen/Darm-Eanal schlecht
oder nicht lösliche Hüllmassen.
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Beim ersten Verfahren ist es nachteilig, daß durch es die Resorptionsverhältnisse
von peroral zu verabreichenden Präparaten nicht beeinflußt werden können und auch
bei parenteraler Verabreichung das Anwendungsgebiet eng begrenzt ist.
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Die Anwendbarkeit des zweiten Verfahrens wird durch die außerordentliche
Vielfalt der chemischen Strukturen der Arzneimittel eingeschränkt, da der verzögernde
Bestandteil nur mit bestimmten Typen von Molekülen und funktionellen Gruppen chemisch
zu reagieren vermag. Daher ist dieses Verfahren zur Herstellung von Depotarzneimittelpräparaten
nur bei einer scharf abgegrenzten Gruppe von Wirkstoffen anwendbar.
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Das dritte Verfahren ist das universellste. Die nach diesem hergestellten
Depotarzneimittelpräparate zeigen jedoch in der Abgabe des Wirkstoffes eine verhältnismäßig
breite Streuung. Die Wirkstoffabgabe dieser Depotarzneimittelpräparate wird durch
die Bedingungen bei der Herstellung, also durch verfahrenstechnische beziehungsweise
technologische Parameter, bedeutend beeinflußt und auch
das individuelle
vom Durchschnitt abweienende Verhalten des Organismus (zum Beispiel in verschiedenen
krankhaften Fällen) wirkt sich auf die Wirkstoffresorption aus.
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Die zur peroralen Verabreichung bestimmten Depotarzneimittelpräparate,
wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Emulsionen und Suspensionen, bilden innerhalb der
Depotarzneimittelpräparate eine spezielle Gruppe.
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Eine der an die peroral zu verabreichenden Arzneimittel gestellten
Anforderungen ist, daß das Präparat möglichst keinen unangenehmen Geschmack aufweisen
soll, was vor allem in der Kinderheilkunde wichtig ist.
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Die Anwendbarkeit eines Ärzneimittels zur Behandlung von Kindern
beziehungsweise auch empfindlichen Erwachsenen wird von der Uberdeckung des Geschmackes
entscheldend bestimmt. Die Lösung dieses Problemes bildet einen wesentlichen Teil
der Forschungen auf dem Gebiet der Arzneimittelzubereitung.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile
des Standes der Technik geschmackfreie Depotpräparate, auch zur peroralen Verabreichung,
mit geringerer Streuung ihrer Wirkstoffabgabe, welche in einfacher und leicht durchführbarer
Weise hergestellt werden können, zu schaffen.
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Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß, wenn
die mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure
oder Essigsäure, gebildeten Salze von basischen Stickstoff enthaltenden pharmazeutischen
Wirkstoffen in wäßriger Phase mit wasserlöslichen Salzen, insbesondere den Natrium-
beziehungsweise Kaliumsalzen, von Copolymeren der Methacrylsäure umgesetzt
werden,
die Carboxylgruppen des Copolymers mit dem freien Arzneimittelmolekül Salze bilden,
welche zur Verwendung als Depotarzneimittel geeignet sind.
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Beispielsweise geht im Falle von primären Aminen die Reaktion wie
folgt vor sich;
In diesen formeln bedeuten:
ein Copolymer der Methacrylsäure R - NH2 ein Arzneimittelwirkstoffmolekül (freie
Base) Me ein Alkalimetall (zum Beispiel Natrium oder Kalium) X ein anorganisches
oder organisches Anion (zum Beispiel ein Anion der Formel Cl oder
Die Wasserlöslichkeit der so erhaltenen Salze von basischen Stickstoff enthaltenden
Aminen mit Copolymeren der Methacrylsäure (kurz ausgedrückt Wirkstoff/Copolymer-Salz
beziehungsweise Wirkstoff/Copolymer-Umsetzungsprodukte) ist unterschiedlich. Sie
hängt hauptsächlich von der Wasserlöslichkeit der freien Base ab, sie wird jedoch
auch von der Zahl der an der Reaktion teilnehm-enden Carboxylgruppen des Copolymers
beeinflußt.
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Es wurde nun festgestellt, laß die Reaktion im Falle von primären,
sekundären oder tertiären Aminwirkstoffen oder in einem Ring gebundenen Stickstoff
aufweisenden Wirkstoffen ein stöichiometrisch ablaufender Prozeß ist.
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Gegenstand der Erfindung sind daher Daportarzneimiittelpräparate
von 1 oder mehr basischen Stickstoff enthaltenden
Wirkstoffen mit
einem Gehalt an 1 oder mehr Copolymeren der Methacryleäure und gegebenenfalls inerten
pharnLazeutiechen Konfektionierungsmitteln, welche dadurch gekennzeichnet sind,
daß sie, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten wasserunlöslichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen, vorzugsweise Stärke oder Cellulose, durch Umsetzen von 1 oder mehr
mit anorganischen beziehungsweise organischen Säuren gebildeten Salzen von basischen
Stickstoff enthaltenden Wirkstoffen mit 1 oder mehr waserlöslichen Salzen, vorzugsweise
Natrium- beziehungsweise Kaliumsalzen, von Methacrylsäure/Methacrylsäureester--Oopolymeren
und/oder Methacrylsäure/Acrylsäureester-.-Copolymeren und/oder Methaacryxlsäure/Methacrylsäureestersäureoster-aopolymeren
und in an sich bekanater Weise durchgeführtes Zubereiten des erhaltenen Wirkstoff/Copolymer-Umsetzungsproduktes
erhalten worden sind.
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Vorzugsweise dienen als wasserlösliche Salze von basischen Stickstoff
enthaltenden Wirkstoffen Salze von primären, sekundären oder tertiären Aminen oder
in einen Ring gebundenen Stickstoff aufweisenden Verbindungen mit Salzsäure, Schwefelsäure
oder Essigsäure.
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Die erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bringen den großen
technischen Fortschritt mit sich, daß sie bei hoher Depotwirkung und nur geringer
Streuung ihrer Wirkstoff abgabe und bei ungehinderter Resorption des Wirkstoffes,
jedoch ohne Resorption des Copolymers, beim Zerfallen im Magen/Darm-Kanal geschmackfrei
und auch zur peroralen Verabreichung geeignet sind, wobei auch ihre Herstellung
einfach und leicht durchführbar ist.
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Die Hauptvorteile der erfindungsgemäßen Depotarsneimittelpräparate
sind zusammengefaßt wie folgt: Es fole,en SEiten 8 bis 12 der ursprünglichen Beschreibung
a)
Das Wirkstoff/Copolymer-Salz zerfällt im Magen/Darm-Kanal in seine Bestandteile,
wodurch das Wirkstoffmolekül als Hydrochlorid oder in Form der Base frei wird und
ungehindert resorbiert werden kann.
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b) Durch den Salzcharakter der Wirkstoff/Copolymer--Salze der erfindungsgemäßen
Depotarzneimittelpräparate ist eine entsprechende Stabilität des ursprünglichen
Wirkstoffes gewährleistet.
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c) Die verwendeten Copolymere sind physiologisch völlig indifferent;
ihre perorale Anwendung in Arzneimittelpräparaten ist schon seit langem üblich.
Gemäß dem einschlägigen Schrifttum (H. P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete, Aulendorf, Württemberg 1971, Seite 202) wird das
Copolymer im Magen/Darm-Eanal nicht resorbiert, sondern unverändert mit dem Stuhl
wieder ausgeschieden, d) Sie sind geschmacklos und auch an Kinder und empfindliche
Erwachsene peroral verabreichbar.
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Die Verwendbarkeit von Copolymeren der Methacrylsäure zur Herstellung
von Depotarzneimittelpräparaten ist für den Fachmann überraschend, da Substanzen
dieser Art bisher nur für Filmüberzüge (US-Patentschrift 3 520 970) oder als Einbettungssubstanzen
für Körner (US-Patentschriften 3 330 729, 3 689 634, 3 551 556 und 2 987 445) beziehungsweise
als Adsorptionsmittel (US-Patentschriften 3 608 063 und 3 629 392) Verwendung fanden,
ohne daß die Möglichkeit der Ausbildung einer chemischen Wechselwirkung
zwischen
dem Wirkstoff und dem Copolymer erkannt und verwertet wurde.
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Die erfindungsgemäßen Depotarzneimttelpräparate können in der Weise
hergestellt werden, daß 1 oder mehr basischen Stickstoff enthaltende Wirkstoffe
mit anorganischen beziehungsweise organischen Säuren umgesetzt werden, die erhaltenen
1 oder mehr Salze von basischen Stickstoff enthaltenden Wirkstoffen mit 1 oder mehr
wasserlöslichen Salzen, vorzugsweise den Natrium- beziehungsweise Ealiumsalzen,
von Methacrylsäure/Zethacrylsäureester-Copolymeren und/oder Methacrylsäure/Acrylsäureester-Copolymeren
und/oder Methacrylsäure/NIethacrylsäureester/Acrylsäureester-Copolymeren zur Umsetzung
gebracht werden und das erhaltene Wirkstoff/C-opolymer-Umsetzungsprodukt zu Depotarzneimittelpräparaten
zubereitet wird.
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Bevorzugt wird zur Umsetzung des Copolymers beziehungsweise der Copolymere
mit dem basischen Stickstoff enthaltenden Wirkstoff beziehungsweise den basischen
Stickstoff enthaltenden Wirkstoffen das wasserlösliche Salz beziehungsweise die
wasserlöslichen Salze, wie Natrium- beziehungsweise Kaliumsalze(e), des Copolymers
beziehungsweise der Copolymere in Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit
einer wäßrigen Lösung des Salzes beziehungsweise der Salze der Wirkstoffbase(n)
vermischt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und bei 45 bis 500C getrocknet,
wobei es aus dem Zustand des Hydrogeles in den des Xerogeles übergeht. Das getrocknete
Xerogel kann zur weiteren Aufarbeitung zu feinkörnigen Teilchen oder zu Pulvern
zerkleinert werden.
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Wenn das Gel später zerkleinert werden soll, dann ist es zweckmäßig,
tu einer der beiden Lösungen vor deren Vermischen 10 bis 15 Gew.-% eines wasserunlöslichen
indifferenten
pharmazeutischen Hilfsstoffes, vorzugsweise von Stärke oder mikrokristalliner Cellulose,
zuzugeben. Die Teilchen dieses Hilfsstoffes werden in gleichmäßiger Verteilung in
das Gel eingebaut und brechen dessen Struktur, was die Zerkleinerung sehr erleichtert.
Die gleiche Wirkung wird erreicht, wenn solche Hilfsstoffe gleichmäßig verteilt
dem abfiltrierten Hydrogel einverleibt werden.
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Die genannte Umsetzung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate
kann bei Raumtemperatur unter außerordentlich einfachen Bedingungen durchgeführt
werden. Nach dem Vermischen der Lösungen unter Rühren läuft die Reaktion sofort
ab. Bei der Herstellung einer größeren Menge des Wirkstoff/Copolymer-Umsetzungsproduktes
ist es zweckmäßig, nach dem Vermischen nodi 60 bis 90 Minuten nachzurühren und erst
dann das Umsetzungsprodukt zu isolieren.
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Vorzugsweise dienen als Copolymere der Methacrylsäure Methacrylsäure/Methacrylsäureester-Copolymere.
Bevorzugt sind die Erzeugnisse mit der Bezeichnung Eudragit, wie die der Eudragit-l-Reihe,
wobei Eudragit L 30 D, Eudragit L 90 und Eudragit L 100 (Röhm Pharma, Darmstadt)
besonders bevorzugt sind. Ein bevorzugtes Methacrylsäure/Acrylsäureester-Copolymer
ist MPM 05 (Tanabe Seiyaku, Osaka, Japan) und ein bevorzugtes Methacrylsäure/Methacrylsäureester/Acrylsäureester-Copolymer
ist MPM 06 (angabe Seiyaku, Osaka, Japan).
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Auch die Copolymere mit der Bezeichnung MPA des letzteren Herstellers
sind bevorzugt. Aus solchen Copolymeren in fester Form, zum Beispiel als Pulver
oder Granulat, oder in wäßriger Form (Dispersion beziehungsweise Latex) können durch
Umsetzung mit der passenden Lauge die entsprechenden wasserlöslichen Salze erhalten
worden sein. Natürlich sind auch sonstige freie Carboxylgruppen aufweisende Copolymere
ähnlicher Zusammensetzung geeignet.
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Die genannte Umsetzung zur Herstellung der erfindungegemäßen
Depotarzneimittelpräparate
hat einen breiten Anwendungsbereich, da die Salze auch der im allgemeinen schlecht
wasserlöslichen Wirkstoffbasen mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure wasserlöslich
sind. Sie ist auch im technischen beziehungsweise industriellen Maßstab wirtschaftlich.
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Die durch die Umsetzung der Salze von basischen Stickstoff enthaltenden
Wirkstoffen mit den wasserlöslichen Salzen von Copolymeren der Methacrylsäure als
Produkte erhaltenen Wirkstoff/Copolymer-Salze der erfindungsgemäßen Depotarzneiinittelpräparate
sind neue in der Struktur wohldefinierte Verbindungen, bei denen zwischen den Carboxylgruppen
des Copolymers und den basischen Stickstoffatomen des Wirkstoffes Carboxylat-Ammonium-Salzbindungen
vorliegen.
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Die Carboxylat-Ammonium-Salzstruktur wurde durch Ultrarotspektren
einwandfrei nachgewiesen. Zum qualitativen Nachweis der Salzbildung zwischen den
Copolymeren der Methacrylsäure und den organischen Wirkstoffbasen wurde die Ultrarotspektroskopie
herangezogen, weil in der Ultrarotspektraluntersuchungstechnik die Substanzen ohne
Lösen (in Kaliumbromidpastillen) untersucht werden können und daher mit der infolge
des Lösens eintretenden Dissoziation nicht gerechnet zu werden braucht.
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Es wurden die Spektrogramme eines Methacrylsäure/Methacrylsäureester-Copolymers
(Figur 7) und der zur Salzbildung verwendeten freien Wirkstoffbasen sowie der aus
diesen beiden erhaltenen Wirkstoff/Copolymer-Salze aufgenommen. Dabei sind in der
Figur 2 das Spektrum des 1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-oles {ß-Phenylpropanolmethylamines}
[Ephedrinesa und in der Figur 3 das des 1-Phenyl-2-methylammoniumpropan-i-ol-poly-(methacrylat/methacrylsäureesters)
sowie
in der Figur 4 das des 11-(3'-Dimethylaminopropyliden)--6,11-dihydrodibenzi[b,e]oxepines
CDoxepinesJ und in der Figur 5 das des 11-(3'-Dimethylammoniumpropyliden)-6,11--dihydrodibenzo
Cb , ej oxepin-poly-(methycrylat/methacrylsäureesters) dargestellt.
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Die Auswertung der Spektren ergab folgendes: I. Im Spektrum des Kethacrylsäure/Methacrylsåureester/Copolymers
sind bei 1 730 bis 1 680 cm 1 die Banden y C - 0 von Ester und Carbonsäure miteinander
verschmolzen, da die Carbonylgruppe der Carbonsäure aufhört, zu existieren und die
Banden des entstehenden Carboxylations an anderer Stelle erscheinen.
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II. Die Bande γasCO2- des Oarboxylations erscheint bei 1 500
bis 1 600 cm 1. Das Methacrylsäure/Methacryl säuree ster-Copolymer zeigt in diesem
Bereich keine Absorption.
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III. Die intensive und scharfe NH-Bande des 1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-oles
(Ephedrines) verschwindet bei der Salzbildung. Statt ihrer tritt bei kleineren Frequenzen
eine N+H2-Bande auf.
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Die Erfindung wird an Rand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel n Depotkapseln (Kapseln mit Retardwirkung) aus (+)-α-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4
-dimethylaminobutan [Propoxyphen] Es wurden 1 000 g (+)-α-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3--methyl-4-dimethylaminobutanhydrochlorid
[Propoxyphenhydrochlorid] [US-Arzneimittelbuch XVIII} in 15 l destilliertem Wasser
gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter ständigen Rühren zunächst 240 g mikrokristalline
Cellulose und dann eine Natrium-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)-Lösung aus
den folgenden Bestandteilen zugegeben.
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Eudragit L 30 D (6%-ige wäßrige Dispersion 20 500 g [Latex]) Wäßrige
a Natriumhydroxydlösung 2 250 cm³.
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Die Lange ist unter ständigen Rühren mit dem Latex vermischt worden.
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Der nach dem Vereinigen der beiden Lösungen entstandene Niederschlag
wurde nach 1 Stunde abgesaugt und mit 3 x 500 cm³ dentilliertem Wasser gewaschen.
Das Produkt wurde bei 50°C möglichst unter Vakuum 24 Stunden lang getrocknet und
dann in einer geeigneten Vorrichtung zu einem Pulver mit einer Feinheit von 0,12
bis 0,25 mm gemahlen.
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Der Wirkatoffgehalt des Endproduktes betrug 39,5 Gew.
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als (+)-α-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylaminobutanbase
ausgedruckt.
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Das Pulver wurde unmittelbar in Gelatinekapeeln gefüllt.
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Eine Depotkapsel enthielt 135 mg (+)-d-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylaminobutanbase
in Form von etwa 340 mg (+)-α-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4--ddimethylammoniumbutan-poly-(methacrylat/methacrylatsäureester)0
Beispiel
2 Depotsuspension (Suspension mit Retardwirkung) aus (+)-α-1,2-Diphenyl-2propionoxy-3-methyl--4-dimethoxyaminobutan
[Propoxyphen] Es wurden 22,1 g (+)-α-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3--methyl-4-dimethylaminobutanhydrochlorid
in 50 cm3 destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter ständigem Rühren
eine aus den folgenden Bestandteilen hergestellte Kalium-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)-Lösung
zugegeben.
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Eudragit L 30 D (6°/ ige wäßrige Dispersion) 45,3 g Wäßrige m Kaliumhydroxydlösung
5,0 cm³.
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Das ausgeschiedene Produkt wurde nach 1 Stunde langem Stehenlassen
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise abfiltriert und mit 3 x 30 cm3 Wasser gewaschen.
Das gesamte Hydrogel wurde in den Becher eines Mischgerätes (Turmix-Gerätes) eingebracht
und unter kräftigem Rühren in 500 g Kakaosirup (VI. Ungarisches Arzneimittelbuch)
dispergiert. Dem Gemisch wurden 10 g Konservierungslösung (VI. Ungarisches Arzneimittelbuch
£Ph. Eg. VI.3, Band 3, Seite 1 299) zugesetzt und dann wurde es mit destilliertem
Wasser auf 1 000 cm3 aufgefüllt.
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5 cm3 der eo erhaltenen Depotsuspension enthielten eine (+)-d-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethyl~
ammoniumbutan-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)-Menge, die 100 mg (+)-α-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4--dimethylaminobutan
entspricht.
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Beispiel 2 Depottabletten (Tabletten mit Retardwirkung) aus 11-(3'-Diemethylaminopropyliden)-6,11--diheydroxydibenzo[b,e]oxyxpin
[Doxepein] Ee wurden 1 000 g 11-(3'-Dimethylaminopropyliden)--6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepinhydrochlorid
[Doxepinhydrochlorid] {Remington's Pharmaceutical Sciences, XIVth edition, Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, 1970 RPS-XIV, Seite 1 115} in 15 1 destilliertem
Wasser gelöst. In dieser Lösung wurden unter ständigem Rühren 285 g Weizenstärke
dispergiert und dann wurde die Lösung ebenfalls unter ständigen Rühren mit einer
aus den folgenden Bestandteilen hergestellten Natrium-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)-Lösung
ungesetzt.
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Eudragit L 30 D (6%-ige wäßrige Dispersion) 25 700 g Wäßrige m Natriumhydroxydlösung
2 800 cm³.
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Der Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert, an einem vor Licht
geschützten Ort in einem Trockenschrank bei 45°C 24 Stunden lang getrocknet und
dann zu einem Pulver mit einer Feinheit von 0,12 bis 0,25 mm gemehlen Das Endprodukt
enthielt 32 Gew.-% Wirkstoff ale 11-(3'-Diemthylaminorpopyliden)-6,11-dihydro dibenzo[b,e]oxepinbase
ausgedrückt.
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Es folgen Seiten 16 und 17 der ursprünglichen Beschreibung
Aus
dem so hergestellten 11-(3'-Dinethylammoniumpropyliden)-6,11-dihydrodibenzoCb,Etoxepin-poly--(methacrylat/methacrylsäureester)-pulver
wurden durch unmittelbares Tablettieren Tabletten mit Depotwirkung, die 200 mg 11-(3'-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodeibenzo
[b,e]oxepinbase in Form von 6325 mg 11-(3'-Dimethyl ammoniumpropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)
enthielten und eine Bruchfestigkeit von 5 bis 5,5 kg (Erweka) aufwiesen, gepreßt.
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Beispiel 4 Depottabletten (Tabletten mit Retardwirkung) aus $-(3'-Methylamino)-propyl-5H-dibenxola,d)
cycloheptan [Protriptylin] Es wurden 1 000 g 5-(3'-Methylamino)-propyl-5H--dibenzo[a,b]cycloheptanhydrochlorid
[Protriptylinhydrochlorid] {Britisches Arzneibuch (B.P.) 1973} in 15 l destilliertem
Wasser gelöst. In dieser Lösung wurden unter Rühren 285 g Kartoffelstärke dispergiert.
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Ferner wurden 1 540 g Eudragit L 90 (Granulatj unter Rühren in 20
1 einer 1,85%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Nachdem alles in Lösung
gegangen war, wurden zur Lösung unter Rühren portionsweise 4 600 cm3 einer 5%-igen
Salzsäure zugegeben. Diese diente zum Einstellen eines entsprechenden Verhältnisses
der freien Carboxylgruppen zu den Natriumcarboxylatgruppen.
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Dann wurde die Copolymerlösung mit der wirkstoffhaltigen
Suspension
vermischt.
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Im übrigen wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet.
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Aus dem gepulverten Produkt wurden durch unmittelbares Tablettieren
Depottabletten, die 100 mg 5-(3'-Methylamino)--propyl-5H-dibenzo[a,b]cycloptanbase
in Form von 300 mg 5-(3'-MethylammonSum)-propyl-5H-dibenzoEa,dJcycloheptan--poly-(methacrylat/methacrylsäureester)
enthielten und eine Bruchfestigkeit von 5 bis 6 kg (Erweka) aufwiesen, gepreßt.
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Beispiel 5 Depottabletten (Tabletten mit Retardwirkung) aus 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin
[Debriscoquin] Es wurden 1 000 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinium--2-carboxamidinsulfat
[Debrisoquin . H2S043 in 25 1 destilliertem Wasser gelöst. In dieser Lösung wurden
unter Rühren 212 g Stärke dispergiert. Das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinium-2-carboxamidinsulfat
dieser Lösung wurde mit einer aus den folgenden Bestandteilen hergestellten Natrium-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)-Lösung
umgesetzt.
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Eudragit L 30 D (6%-ige wäßrige Dispersion) 32 200 g Wäßrige m Natriumhydroxydlösung
3 500 cm3.
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Der erhaltene Niederschlag wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen
Weise behandelt.
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Das Endprodukt enthielt 25 Gew.-% Wirkstoff als freie 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinbase
ausgedrückt.
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Nach dem Mahlen wurden aus dem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinium-2-carboxamidin-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)
durch unmittelbares Tablettieren Tabletten, die 100 mg Wirkstoff als freie 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin--2-carboxamidinbase
ausgedrückt in Borm von 390 mg 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinium-2-carboxamidin-poly--(methacrylat/methacrylsäureester)
enthielten und eine Bruchfestigkeit von 5 bis 6 kg (Erweka) aufwiesen, gepreßt.
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BeisPiel 6 Depottabletten (Tabletten mit Retardwirkung) aus 6,7-Diemthoxy-1-(3',4'-dimethoxybenzyl)--isochinolin
[Papaverin3 Es wurden 100 g 6,7-Dimethoxy-1-(3',4'-diemthoxybenzyl)--isochinolinhydrochlorid
(Papaverinhydrochlorid) in 15 1 destilliertem Wasser gelöst. In dieser Wirkstofflösung
wurden unter ständigem Rühren 220 g mikrokristalline Cellulose dispergiert. Diese
Dispersion wurde unter Rühren mit einer wäßrigen Lösung eines Natrium-poly-(methacrylat/methacrylsäureesters)
tNatril1mmethacrylat-methacrylsäure-Copolymersd, die aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt worden ist, umgesetzt.
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Eudragit L 30 D (65-ige wäßrige Dispersion) 19 500 g Wäßrige m Natriumhydroxydlösung
2 140 cm3.
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Der erhaltene Niederschlag wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen
Weise behandelt.
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Das Endprodukt enthielt 40 Gew.-% Wirkstoff als freie 6,?-Dimethoxy-1-(3'
4' -dimethoxybenzyl)-isochinolinbase ausgedrückt.
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Aus dem 6,7-Dimethoxy-1-(3',4'-dimethoxybenzyl)-isochinolinium-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)
wurden Tabletten, die 200 mg 6,7-Dimethoxy-1-(3',4'-diemthoxybenzyl)-isochinolin
in Form von 500 mg 6,7-Dimethoxy-1--(3',4'-dimethoxybenzyl)-isochinolinium-poly-(methacrylat/methacrylsäureester)
enthielten und eine Bruchfestigkeit von 5 bis 5,5 kg (Erweka) aufwiesen, gepreßt.
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Beispiel 7 Depotkapseln (Kapseln mit Retardwirkung) aus N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin
{10-(3'-Dimethylamino-propyl)-2-chlor-phenthiazin-hydrochloridj £Chlorpromazin Es
wurden 1,00 kg N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazinhydrochlorid in 12,5
1 ionenfreiem Wasser gelöst. Die das N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazinhydrochloridsalz
enthaltende Lösung wurde mit einer Natriumpoly-(methacrylat/acrylsäureester)-Lösung,
die wie folgt beschrieben hergestellt worden ist, umgesetzt.
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Es wurden-1,35 kg MPM Q5 in 5,0 1 ionenfreiem Wasser dispergiert.
Zu dieser Dispersion wurden 2,8 1 einer m Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen war. Danach
wurde die leicht opalisierende Lösung mit 15,0 1 ionenfreiem Wasser versetzt. Unter
fortgesetztem Rühren wurde 0,56 kg mikrokristalline Cellulose zugegeben.
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Der durch die im vorletzten Absatz beschriebene Umsetzung entstandene
Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert und mit Hilfe des Vakuums scharf abgesaugt.
Die feuchte Masse wurde an einem vor Licht geschützten Ort durch ein Sieb mit einer
Feinheit von 0,9 mm granuliert und an einem ebenfalls vor Leicht geschützten Ort
5 bis 6 Stunden lang bei 30 bis 350C getrocknet. Danach wurde die Masse durch ein
Sieb mit einer Peinheit von 0,7 mm (25 meah) wieder granuliert und das dabei erhaltene
Granulat in einem vor Licht geschützten Raum bei einer Temperatur von 40 bis 4200
24 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb mit einer
Feinheit von 0,7 mm erneut granuliert.
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Das Endprodukt enthielt 32,0 Gew.-% Wirkstoff als N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazinbase
ausgedrückt.
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Das Granulat wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt.
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Eine Kapsel enthielt 75 mg N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3--chlorphenothiazinbase
in Form von 234 mg N-(3'-Dimethylammoniumpropyl)-3-chlorphenothiazin-poly-(methacrylat/acrylsaureester).
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Beispiel 8 Depotkapseln (Kapseln mit Retardwirkung) aus DL-(3'-Dimethyslamino-2'-methylpropyl)-10,11--dihydfo-SH-dibensoCb,f3azepin
pTrimipramina Es wurden 1,00 kg DL-(3'-Dimothylamino-2"-methylpropyl)--10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinhydrochlorid
in 10 1 ionenfreiem Wasser gelöst. In dieser Lösung des DL-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-10,11-dihyrdro-5H
-dibenzo[b,fJazepinhydrochloridsalzes wurde unter Rühren 0,42 kfg mikrokristalline
Cellulose dispergiert. Zu dieser Dispersion wurden 3,0 1 einer m Salzsäure zugegeben.
Nach dem Homogenisieren wurde die den Wirkstoff enthaltende Lösung mit einer Natrium-poly-(methacrylat/acrylsäureester/methacrylsäureester)-Lösung,
die wie folgt beschrieben hergestellt worden iet, umgesetzt.
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Es wurden 1,46 kg MPM 06 bei Raumtemperatur unter Rühren in 6,0 1
einer m Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde mit ionenfreiem Wasser auf
26 1 aufgefüllt.
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Der durch die im vorletzten Absatz beschriebene Umsetzung entstandene
Niederschlag wurde in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Das Endprodukt enthielt 32,2 Gew.-% Wirkstoff als DL-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-10,11-dihydro-5H--dibenzoEb
,f azepinbase ausgedrückt.
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Das trockene Granulat wurde in harte Gelatinekapneln gefüllt. Eine
Depotkapsel enthielt 50 mg DL-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzotb,fgazepinbase
in Form von 155 mg DL-(3'-Dimethylammonium-2'-methylpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzoCb,fgazepin-poly--(methaorylat/acrylsäureester/methacryleaureester).
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Die Wirkstoffabgabe der nach den Beispielen 1 bis 6 hergestellten
Depotarzneimittelpräparate wurde in vitro untersucht. Dabei fand das sogenannte
modifizierte "Half-Change"-Verfahren (K. Xünzel: Arch. Pharm. 293 81960], 766) Anwendung.
Die Untersuchungen wurden in oinnm Apparat von Typ Erweka AT 3 bei einer Temperatur
ton 37°C, Es folgen Seiten 22 und 24 der usrprünglichen Beschreibung
einer
Drehgeschwindigkeit von 10 Minute 1 und einer Winkelstellung von 900 durchgeführt.
Die verwendeten Extraktionsflüssigkeiten hatten die folgende Zusammensetzung: Künstlicher
Magensaft: Natriumchlorid 2 g Salzsäure (37%-ig) 7 cm3 Destilliertes Wasser 1 000
cm3 Künstlicher Darmsaft: Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) 8,05 g Natriumdihydrogenphosphat
. 2 H20 1,56 g Destilliertes Wasser 1 000 cm3 Während der Untersuchung änderte sich
der pH-Wert wie folgt: O- bis 1-te Stunde: auf 1,3 1- bis 2-te Stunde: auf 2,4 2-
bis 3-te Stunde: auf 6,2 3- bis 4-te Stunde: auf 6,8 4- bis 5-te Stunde: auf 7,1
5- bis 6-te Stunde: auf 7,2 6- bis 7-te Stunde: auf 7,3 7- bis 8-te Stunde: auf
7,3 In jeder Stunde wurde eine Probe entnommen und an dieser die Menge des freigesetzten
Wirkstoffes UV-spektrophotometrisch bestimmt.
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In der folgenden Tabelle sind die in die prozentuale kumulative Herauslösung
des Wirkstoffes umgerechneten Werte der bei der Untersuchung erhaltenen Daten zusammengestellt.
Tabelle
| Zeitdauer des Herausgelöster Wirkstoff, kumulativ |
| Herauslösens in |
| in |
| Stunden |
| Präparat nach Beispiel |
| 1 2 3 4 5 6 |
| 1 36,6 42,9 26,3 29,0 29,4 27,7 |
| 2 44,2 56,7 34,6 38,2 33,2 35,6 |
| 3 50,1 63,4 43,9 43,7 41,4 42,9 |
| 4 58,2 77,0 48,6 55,6 52,7 48,1 |
| 6 78,3 94,6 63,2 74,0 75,3 67,8 |
| 7 98,6 99,3 78,5 88,2 86,2 82,4 |
| 8 99,2 99,8 87,3 96,1 95,3 92,3 |
Patentansprüche