DE2750920C3 - Verwendung von Fibrinopeptiden A und B - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Fibrinogen bei der Verhinderung und/oder Unterdrückung durch eine Erhöhung des Fibrinogengehaltes im Blutplasma gekennzeichneter pathologischer Prozesse, in Form von Entzündungen gemäß Patent 27 22 769.

Der genannten älteren Anmeldung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Erhöhung der Konzentration einzelner oder mehrerer Plasma-Proteine im Blutplasma, wie sie u. a. für eine Erhöhung der Blutkörperchensenkungs-Geschwindigkeit (BKS) verantwortlich ist, ein körpereigenes Abwehrsystem darstellt, so daß die Zuführung gerade solcher Plasma-Proteine, deren Erhöhung für eine bestimmte Entzündung spezifisch ist, insbesondere aber des zu diesem zu zählenden Fibrinogens, als Wirkstoff die körpereigene Abwehr erhöht bzw. verstärkt und damit zur Unterdrückung und/oder Verhinderung eines solchen pathologischen Prozesses in Form einer Entzündung beitragen kann (zur Differentialdiagnose mit Hilfe eines Plasma-Protein-Profils vgl. Scherer, Morarescu, Ruhenstroth-Bauer in: Klinische Wochenschrift 53 [1975], 265-273). Als das Überraschende der Wirkung des Fibrinogens bei seiner Verwendung gemäß der älteren Patentanmeldung war angesehen worden, daß die Zugabe als Wirkstoff gerade dann Erfolg i. S. der Verhinderung und/oder Unterdrükkung eines pathologischen Prozesses in Form von Entzündungen hat, wenn die Konzentration des Fibrinogens im Blutplasma einen höheren Wert als normal hat. Gerade darin unterscheidet sich die Verwendung von der bereits vorbekannten Verwendung des Fibrinogens in Fällen eines Fibrinogen-Mangels, wie er u. a. bei Gerinnungsstörungen etc. auftritt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verwendung des Fibrinogens weiter auszugestalten.

Erfindungsgemäß wird dies dadurch erreicht, daß die mit Thrombin entstehenden Abbauprodukte des Fibrinogens in Form der Fibrinopeptide A und/oder B verwendet werden.

Es hat sich in unerwarteter Weise herausgestellt, daß die entzündungshemmende Wirkung des Fibrinogens an sich von dessen Abbau- bzw. Spaltprodukten ausgeht, die bei der Bildung von Fibrin bei Reaktion des Fibrinogens mit dem im Blut vorhandenen Thrombin anfallen. Es sind dies die Fibrinopeptide A und B, die dann, nachdem sie im Körper durch die Reaktion von Fibrinogen mit Thrombin entstehen, die eigentlich wirksamen Substanzen sind. Sie wirken also nicht nur dadurch, daß ihr Heraustrennen aus den Ketten der Aminosäuren, die das Fibrinogen bilden, zu einem

Zusammenfallen von deren Monomeren führt, durch welches das Fibrin entsteht, das hier eine haemostatische Hemmungswirkung entfaltet; vielmehr kann gezeigt werden, daß den Fibnnopeptiden A und B eine weitergehende selbständige entzündungshemmende Wirkung zukommt, die durch Applikation der Fibrinopeptide als Wirkstoff verbessert werden kann.

Experimente haben ergeben, daß die Applikation eines Gemisches der Fibrinopeptide A und B zur Unterdrückung des Röntgenstrahl-Erythems bei Ratten führt. Ferner konnte gezeigt werden, daß die Symptome einer experimentellen allergischen Encephalitis durch direkte Applikation eines Gemisches der Fibrinopeptide A und B unterdrückt werden kann. Dies wurde zunächst anhand einer Beobachtung der bei der Stimulation einer solchen experimentellen allergischen Encephalitis auftretenden Lähmungserscheiniingen nachgewiesen; es ergab sich aber auch als Folge der quantitativen Bestimmung zirkulierender Immunkomplexe, die als eine geringere Schädigung der Gefäßwände (durch die die immunkomplexe ansonsten hindurchtreten könnten) gedeutet werden kann. Ferner konnte eine Unterdrückung der Symptome der experimentellen allergischen Encephalitis durch Bestimmung der Blut/ Hirn-Schranke nachgewiesen werden. Dieses letztere Experiment führte sowohl bei Ratten als auch bei Meerschweinchen zum Erfolg.

Zu den überraschenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verwendung vgl. auch die inzwischen publizierte Arbeit in Blut 36,327-330(1978).

Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die Tabellen und Zeichnungen beschrieben.

Es stellen dar

Tabelle I die Wirkung einer systemischen Applikation verschiedener Mengen Ratien-Fibrinogen auf entzündungsverursachte Rattenpfoten-Ödeme, 4 Stunden nach einer Stimulation durch eine Carrageenan-Injektion,

Tabelle Il die Fibrinogen-Gesamtkonzentration und die ¹²⁵J-Fibrinogen-Aufnahme in das zirkulierende Blut nach einer intraperitonealen Injektion von '"-Fibrinogen in mit Carrageenan stimulierte Ratten und in Kontrolltiere,

Tabelle III die Wirkung der systemischen Applikation von mit Hilfe von Thrombin abgespaltener Fibrinopeptide oder koagulierten Fibrins auf mit Carrageenan induzierte Rattenpfoten-Ödeme,

Fig. 1 die Zunahme des Gewichts einer Rattenpfote in Abhängigkeit von der Zeit nach Injektion von Carrageenan ohne und mit vorheriger intraperitonealen Injektion von Fibrinogen,

F i g. 2a, 2b, 2c die grafische Darstellung der in Tabelle Il angegebenen Ergebnisse.

Wie in der eingangs erwähnten älteren Anmeldung ausführlich beschrieben, bestehen zwischen einer erhöhten Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit, die im allgemeinen als Mittel zur Diagnose von Entzündungen verwendet wird, und Veränderungen in der Konzentration bestimmter Plasma-Proteine jeweils krankheitsspezifische Korrelationen. Ähnliche spezifische Veränderungen im Plasma-Proteinprofil (PPP) können experimentell bei Ratten entweder durch inlraperitoneale Applikation von Lipid A oder durch eine Injektion von Carrageenan herbeigeführt werden (Abd-El-Fattah, Scherer, Ruhenstroth-Bauer, lournal of Molecular Medicine, 1 [1976], 211-221). Wie in der erwähnten älteren Patentanmeldung nachgewiesen, sind diese spezifischen Veränderungen des Plasma-Proteinprofils, und insbesondere dabei die Zunahme der

Konzentration des Fibrinogens Bestandteil eines körpereigenen Abwehrsystems gegen Entzündungen. Dies wurde insbesondere dadurch nachgewiesen, daß Behandlungen mit Phenylbutazon vor einer Stimulation durch Injektion von Carrageenan eine örtlche Reaktion durch Ödembildung weitgehend verhirdert, obwohl die für diese Stimulation spezifische Veränderung des Plasma-Proteinprofils nicht etwa weniger, sondern stärker ausgeprägt ist als ohne therapeutische Behandlung. Das Versuchsergebnis ist in Tabelle 1 und in F i g. I dargestellt. Darüber hinausgehende Einzelheiten der Versuche und Versuchsbedingungen sind in der älteren Patentanmeldung angegeben (Fig. 1 der vorliegenden Anmeldung entspricht F i g. 4 der älteren Anmeldung).

Es ergibt sich nun, daß, wie in Tabelle Il und in F i g. 2a, b und c dargestellt, lediglich ein relativ geringer Anteil von höchstens ca. 4% des Fibrinogens im zirkulierenden Blut vorhanden ist, und daß lediglich ca. hi des Fibrinogens gerinnbar ist. Bevor die daraus /ti ziehenden Schlüsse erläutert werden, seien kurz die Versuche, die diese Feststellung ergeben haben, dargestellt:

Das Fibrinogen wurde, wie auch bei den vorerwähnten Versuchen: bei Ratten, mit Hilfe radioaktiver Stoffe markiert. Die Radioiodination erfolgte entweder mit Na'-'l oder mit Na¹ "1 (NEN Chemicals, Boston, Mass.) unter Verwendung des Lactoperoxidase-Verfahrens. Die Feststellung der Radioaktivität in Proben des Rattenserums und -plasmas wurde mit Hilfe einer Gamma-Zählung vorgenommen (Searle II¹)) Gamma Counting System, Des Piaines, 111.). — Die Gerinnungsfähigkeit des ^U"')-Fibrinogens betrug 78,8"/». Das nicht markierte Fibrinogen wurde quantitativ durch radiale Immundiffusion in Agarose-Gcl, das Kaninchcnuniikörper zum Rattenfibrinogen (Heringwerke AG, Marburg) enthielt, festgestellt.

15 mg radioaktiv markiertem Ratten-Fibrinogcn. welche Menge ungefähr dem gesamten Fibrinogengchall des Plasmas einer gesunden 100-g-Ratte entspricht, wurde i. p. sechs Ratten injiziert. Nach JO Min. wurde drei Ratten Carrageenan injiziert, während die restlichen drei Ratten die Kontrollgruppe bildeten. Dann wurden Blutproben von jeder Gruppe gepoolt und die Gesamtkonzentrationen des Fibrinogens im Ratten-Plasma, der Anteil des im Blutkreislauf zirkulierenden '"-Fibrinogens und seine Gerinnungsfähigkeit während des Experimentes bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.

Bereits aus den in Tabelle I angegebenen Daten zeigt sich, daß eine Erhöhung der Dosis einer intraperitonealen Injektion des Fibrinogens über die geringste experimentell verwendete Dosis hinaus nicht zu einer weiteren Zunahme der Unterdrückung der Schwellung der Rattenpfote führte. Außerdem ergib; sich als weiteres Ergebnis, daß eine intracardiale Injektion einer Dosis von 5 mg/Ratte weniger wirksam ist als eine entsprechende i.p.-Injektion.

Tabelle II, deren Ergebnisse in Fig. 2a—c grafisch dargestellt sind, bestätigt nun diese Ergebnisse. Sie zeigt nämlich, daß die Konzentration des im Blutkreislauf zirkulierenden Rattenfibrinogens durch Injektion radioaktiv markierten Fibrinogens, also des '-'Ί-Fibrinogens, nicht wesentlich erhöht wird. Fs zeigt sich vielmehr (2. Zeile in Tabelle II, Fig. 2b), daß auch bei Zunahme der Gesamtkonzentt ation des Fibrinogens im Rauenplasma der Anteil im zirkulierenden Blut nicht über 4% hinausgeht. Das bestätigt das bereits anhand von Tabelle I im vorhergehenden Absatz dargestellte Ergebnis, daß eine Ei höhung der Dosis des i.p. injizierten Fibrinogens über einen bestimmten Wert hinaus keine Erhöhung der Wirksamkeit in der Unterdrückung der Entzündung mehr bringt. Vielmehr > unterscheiden sich die Tiere der Kontrollgruppe von denjenigen, denen zur Stimulation einer Entzündung eine Injektion Carrageenan verabreicht wurde, nicht in signifikanter Weise bezüglich der Resorption des radioaktiv markierten Fibrinogens.

ι Ferner ergibt sich aus der Tatsache, daß lediglich ' . des zirkulierenden, radioaktiv markierten Fibrinogens durch Gerinnung zum Niederschlag gebracht uerden kann, daß der größere Anteil des radioaktiv markierten Proteins bereits in irgendeiner Form einer Veränderung unterlegen, d.h. abgebaut ist. da lediglich solches Fibrinogen zur Gerinnung gebracht werden kann, bei dem der Abbauvorgang nicht begonnen hat.

Andererseits ergibt sich durch den folgenden Versuch, daß sich bei Ratten, deren Hinterpfoten durch eine Carrageenan-lnjektion entzündlich stimuliert wurden sind, an der Stelle der Injektion im Vergleich mit unstimulierten Kontrollgruppen eine bemerkenswerte Anhäufung des i.p. injizierten radioaktiv markierten Fibrinogens bzw. seiner Abbauprodukte findet.

Um diese Feststellung treffen zu können, wurde über den Körper der Versuchstiere (Ratten) die Verteilung radioaktiv markierten Fibrinogens. das i.p. injiziert worden war, gemessen, und zwar sowohl für dun I all einer durch Injektion von Carrugccn.in-stiiuulii.Ttcn Entzündung in einer Hinterpfote, als auch bei Kontrolltieren in Abwesenheit einer derartigen Stiiniilation. Die Messung erfolgte mit Hilfe bekannter Körper-Radioscanning-Geräte (Gamma-C ameni. (>hii">. Nuclear ON 110, 40 W 0J412, Iloehenergic-Collimatur. Solon/Ohio, USA). '"!-markiertes Fibrinogen wurde mit einer Dosis von 15 mg i.p. injiziert. Dies entspricht einer gesamten Radioaktivität von 0.J5 mC'i. .JO Min. später wurde die rechte Hinterpfote mit Carrageenan injiziert. Das Kontrolltier wurde gleich behandelt, ihm wurde jedoch eine gleiche Menge steriler physiologischer Kochsalzlösung anstelle des Carrageenan in die Hinterpfote injizier t. Nach vier Stunden wurde eine Radio-Abtastung beider Ratten durchgeführt. F.s ergab sich dabei bei demjenigen Tier, das eine Carrageenanlnjektion erhalten hatte, an der Stelle dieser Stimulation eine deutliche Anhäufung des "'!-markierten Fibrinogens, bei dem Kontrolltier jedoch nicht.

Die bis jetzt beschriebene Gruppe von Versuchen läßt sich also wie folgt zusammenfassen:

a) Nur ein relativ geringer Teil (maximal 4%) des radioaktiv markierten Fibrinogens gelangt von der Stelle der Injektion (i.p.) in den Blutkreislauf;

b) ein relativ großer Teil (ca. ²In) des im zirkulierenden Blut vorhandenen Fibrinogens ist nicht mehr gerinnungsfähig;

c) an der Stelle einer Entzündung ist ebenfalls eine deutlich wahrzunehmende Konzentration radioaktiv markierten Fibrinogens bzw. seiner Abbauprodukte vorhanden.

d) Die Zunahme einer Veränderung der Konzentration des Fibrinogens im Blutplasma bei einer durch eine Injektion mit Carrageenan stimulierten Ratte erfolgt erst nach einer gewissen Zeit (siehe F i g. 2a; vgl. dort den relaiiv hohen Wert nach Ib Stunden).

Beobachtungen des relativ geringen Anteils radioaktiv markierten Fibrinogen;» im Blut kreislauf lassen nun vermuten, daß die Wirksamkeit des Fibrinogens darauf

beruht, daß die Wirksamkeit nicht vom Fibrinogen selbst, sondern von bei der Reaktion mit Thrombin entstehenden Abbauprodukten ausgeht. Bei Reaktion von Fibrinogen mit dem im Blut vorhandenen Thrombin ergibt sich zunächst Fibrin. Diese Reaktion läuft derart ■ ab, daß sich aus der «-Kette des Fibrinogens und aus der ₍i-Kette des Fibrinogens jeweils Teile herauslösen. Diese Teile sind die Fibrinopeptide A und B. Sie bleiben gelöst, können also über den Blutkreislauf an die Stelle einer Stimulation transportiert werden. ic

Neben den Fibrinopeptiden, die mengenmäßig nur den weitaus kleineren Teil der Produkte der Reaktion von Fibrinogen und Thrombin bilden, entsteht außerdem Fibrin. Obwohl dessen monomerer Zustand bei dieser Reaktion, also nach Herauslösung der Fibrinopeptide A und B aus der α-Kette bzw. der J3-Kette. erhalten bleibt, fallen sie zusammen und bilden ein unlösbares Gerinnsel. Nichtsdestoweniger tragen sie nach wie vor die radioaktive Markierung. Das erklärt also, daß ein besonders hoher Anteil des radioaktiv markierten Materials, und zwar das bei dieser Reaktion entstehende Fibrin, an der Stelle der Injektion, also i.p. liegen bleibt.

Die im folgenden dargestellten Versuche bestätigen nun, daß es die Fibrinopeptide A und B sind, die die entzündungshemmende Wirkung verursachen.

Um dies zu überprüfen, wurde zunächst Fibrinogen einem Abbauprozeß unterworfen, bei dem sich keine Fibrinopeptide ergeben. Zu diesem Zweck wurden 8 mg Ratten-Fibrinogen mit 1 mg CU-Plasmin bei 37°C 0, 10, jo 30 und 120 Min. lang inkubiert und anschließend in einer Dosis von jeweils 5 mg/Ratte injiziert. Die Beobachtung der Entwicklung des Ödems in der Hinterpfote einer Ratte, vier Stunden nach Stimulation durch eine Injektion von Carrageenan ergab bei keiner der Ratten, j5 die derart behandelt wurden, im Vergleich zu den mit einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung injizierten Ratten irgendeine Unterdrückung oder Verringerung des Entzündungsverlaufs. Daraus läßt sich schiießen, daß mit Plasmin verdautes Fibrinogen bzw. die dabei entstehenden Abbauprodukte keinerlei Wirkung haben.

Im Gegensatz dazu wurde nun andererseits eine Gerinnungsbildung herbeigeführt die den Ablauf der Reaktion von Fibrinogen mit körpereigenem Thrombin unter Bildung von Fibrin bei gleichzeitiger Abspaltung der Fibrinopeptide A und B entspricht Zu diesem Zweck wurde in einer Lösung von Ratten-Fibrinogen (5 mg Fibrinogen/ml physiologische Kochsalzlösung) durch Zugabe von Thrombin und frischem Rattenserum (2 U Thrombin + 0,1 ml Rattenserum/ml Fibrinogenlösung) eine Gerinnung herbeigeführt Nach der Gerinnungsbildung wurde zentrifugiert; die das Gerinnsel überstehende Flüssigkeit die die durch die Reaktion mit Thrombin freigesetzten Fibrinopeptide enthält, wurde dann den Ratten sowohl intrakardial als auch intraperitoneal injiziert Zum Zwecke der intracardialen Injektion wurde der Lösung der Fibrinopeptide noch Heparin (0,7 U/Ratte) beigegeben. Anstelle dieser Lösung wurde den Tieren der Kontrollgruppe sterile physiologische Kochsalzlösung mit einer gleichen Menge Thrombin und Heparin gespritzt Jeder Ratte der Versuchsgruppe wurden Fibrinopeptide in der Menge gespritzt, die sich bei der entsprechenden Reaktion aus einer Menge von 5 mg Fibrinogen ergaben. Außerdem wurde das entsprechende Fibringerinnsel mechanisch homogenisiert und weiteren Ratten gespritzt

Die Ergebnisse dieser Experimente, die in Tabelle III dargestellt sind, bestätigen die Vermutungen. Im Prinzip ergibt sich dieselbe entzündungshemmende Wirkung durch Unterdrückung der ein Maß für die Entzündung darstellende Anschwellung der Hinterpfote der Ratte bei der Injektion der Fibrinopeptide, wie sie sich gemäß der älteren Anmeldung auch ergeben hat, wenn man Fibrinogen, also das Ausgangsprodukt, injiziert.

Bei intraperitonealer Injektion von Fibrinopeptiden ergibt sich (Zeile 3 in Tabelle III) im Vergleich zu den Tieren der Kontrollgruppe nach vier Stunden eine Unterdrückung der Schwellung der Pfote um 19,2%. Bei Tieren, bei denen die Fibrinopeptide intrakardial injiziert wurden, ergibt sich nach zwei Stunden eine Unterdrückung um 15,2%; nach vier Stunden ist jedoch die Wirkung nicht langer nachweisbar.

Dieser Unterschied ist wohl darauf zurückzuführen, daß die intraperitoneale Injektion zu einer gewissen Depotwirkung führt.

Im Gegensatz dazu ergab sich bei Applikation des homogenisierten Fibrins eine weitaus geringere Wirksamkeit (Tabelle III, 4. Zeile).

Diese Ergebnisse weisen nach, daß es gerade die bei der Reaktion von Fibrinogen mit Thrombin entstehenden Abbauprodukte sind, die die entzündungshemmende Wirkung entfalten. Diese Reaktion findet im Körper statt, da der Körper selbst thrombinaktive Systeme enthält. Diese Vermutung ist auch konsistent demjenigen Versuchsergebnis, nach dem auch eine gewisse entzündungshemmende Wirkung, wenn auch nicht im selben Maß, bei Applikation des Rest-Fibrins gegeben war; das ist dadurch erklärlich, daß in dem Gerinnsel auch noch Fibrinopeptide enthalten sein können.

Der Nachweis radioaktiv markierten Fibrinogens, also noch nicht dem Reaktionsprozeß mit Thrombin unterlegenen Fibrinogens, an der Stelle der Entzündung bedeutet, daß zumindest ein Teil der wirksamen Fibrinopeptide durch Abbau des Fibrinogens erst an der Stelle der Entzündung entsteht Das bedeutet wiederum, daß auch das mengenmäßig den größeren Anteil bildende Abbauprodukt als Ergebnis dieser Reaktion, nämlich das Fibrin, an der Stelle der Entzündung durch diese Reaktion entsteht Das erklärt auch die Bildung von Fibrinnetzen an der Stelle einer Verletzung, die, wie bekannt eine erste Reaktion des körpereigenen Abwehrsystems an der Stelle der Stimulation darstellen. Diese Fibrinfäden stellen also gleichzeitig die Rückstände der Reaktion dar, mit der die Fibrinopeptide als körpereigene Abwehr durch Reaktion des Fibrinogens mit körpereigenem Thrombin erzeugt werden.

Die als Ergebnis einer örtlichen Entzündung gegebene erhöhte Permeabilität der Gefäße bewirkt also zunächst einen Austritt der Piasmaproteine (Fibrinogen), darauf folgend eine Aktivierung des Gerinnungssystems und eine außerhalb der Gefäße stattfindende Deposition des bei dieser Gerinnung entstehenden Fibrins. Dieses wirkt zunächst, gewissermaßen mechanisch, als haemostatischer Gerinnungshemmer und danach wirkt es in bekannter Weise als Gerüst für die Entwicklung von Kapillaren, und damit der Wanderung von Fibroblasten an die Stelle der Entzündung. Daneben ergibt sich, daß die bei dieser Fibrinbildung in vergleichsweise geringen Mengen anfallenden Fibrinopeptide A und B in der dargestellten Weise min die Anschwellung im Gefolge der Entzündung verhindert

Durch ein Arzneimittel, das als Wirkstoff Fibrinopeptide enthält, wird diese Wirkung ebenfalls herbeigeführt bzw. die körpereigene derartige Wirkung verstärkt

Tabelle I

Wirkung der systematischen Applikation verschiedener Mengen Ratten-Fibrinogen auf entzündungsverursachte Rattenpfoten-Ödeme, 4 Stunden nach einer Stimulation durch eine Carrageenan-Injektion

Art der Applikation	Menge des inji	Gewichtszunahme	Unterdrückung
	zierten Fibrinogens	der Pfote	der Schwellung der Pfote
	(mg)	(%)*)
Intraperitoneale Injektion	6.25	30.75 ± 4.57	243 ±11.2
Intraperitoneale Injektion	12.5	25.00iU.14	38.4 ±27.4
Intraperitoneale Injektion	25.0	33.00 ± 7.26	18.7 ±17.8
intrakardiale Injektion	5.0	36.4 ± 8.17	103 ±20.1
Kontroiigruppe	0	40.6 ± 9,04	0 ±22.2

*) Standardabweichungen berechnet aus den Ergebnissen von zumindest 4 einzelnen Ratten. Tabelle II

Fibrinogen-Gesamtkonzentration und '«J-Fibrinogen-Aufnahme in das zirkulierende Blut nach intraperitonealer Injektion von ¹²⁵J-Fibrinogen in mit Carrageenan stimulierte Ratten und in Kontrolltiere

Nach Injektion des	Zeit	Kont	30 Minuten	2 Stunden	6 Stunden	16 Stunden
125I-Fibrinogens	0		Carr. Kont.	Carr. Kont.	Carr. Kont	Carr. Kont.
	Carr.

Gesamtkonzentration 270 300 255 310

des Fibrinogens im
Rattenplasma (mg/100 ml)*)

Im Blut zirkulierender — — 1.6 1.35

des injizierten

|25]-Fibrinogens(%)

Gerinnbarer Anteil des 78.8 78.8 19.3 35.6

'»J-Fibrinogens (%)

325 290

3.95 2.74

46.9 39.5

340 310

3.13 3.16

38.3 28.4

710 340

2.2

43.3 35.1

*) Die Gesamtkonzentration des Fibrinogens im Plasma wurde mit Hilfe radialer Immundiffusion mit Rattenfibrinogen-Antiserum (Behringwerke AG, Marburg) bestimmt.

Tabelle III

Wirkung der systematischen Applikation von mit Hilfe von Thrombin abgespaltener Fibrinopeptide oder koagulierten Fibrins auf mit Carrageenan induzierten Rattenpfoten-Ödeme

Behandlung mit Applikations- Anzahl der Zeitpunkt der Unterdrückung

form getesteten Ödem-Bestimmung der Schwellung

Ratten nach Stimulation der Pfote*)

mit Carrageenan

Stunden %

Fibrinopeptide Kontrolltiere	Lc. La
Fibrinopeptide Kontroll tiere	La Lc.
Fibrinopeptide Kontrolltiere	Lp. Lp.
Fibrin Kontroll tiere	Lp. Lp.

12 12

4 4

15

16

12 16

15.2 ±10.2 ö ± 8.4

-45± 93 0 ± 5.8

19.2±!4.4 0 ±10.4

12.7 ±11.4 0 ±10.4

Lc. = intrakardial.

Lp. = intraperitoneaL

*) = Die prozentuale Unterdrückung wird in bezug auf die entsprechenden Kontrolltiere berechnet

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Fibrinogen bei der Verhinderung und/oder Unterdrückung durch eine Erhöhung des Fibrinogengehalts im Blutplasma gekennzeichneter pathologischer Prozesse, in Form von Entzündungen gemäß Patent 27 22 769, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Thrombin entstehenden Abbauprodukte des Fibrinogens in Form der Fibrinopeptide A und/oder B verwendet werden.