DE2747763A1

DE2747763A1 - Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2747763A1
Application number: DE19772747763
Authority: DE
Inventors: Kong Luk
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-10-30
Filing date: 1977-10-25
Publication date: 1978-05-03
Also published as: FR2369281B1; GB1587612A; FR2369281A1; JPS5356689A

Description

"Clavulansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

beanspruchte Priorität:

30. Oktober 1976 - Grossbritannien - Nr. 45218/76

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die einen ß-Lactamring enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.

In der BE-PS 827 926 sind unter anderem Clavulansäure der Formel I, deren Salze und Ester beschrieben.

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•Ν

CH₂OH

(D

CO₂H

Diese Verbindungen hemmen die von einer Reihe von Bakterien produzierten ß-Lactamasen und erhöhen somit die Wirkung von Penicillinen und Cephalosporinen gegen viele grampositive und gramnegative Bakterien.

Es wurde nun festgestellt, dass einige Derivate der Clavulansäure ebenfalls bakterielle und ß-Lactamase hemmende Wirkung besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel II, deren Salze und Ester

-O

(II)

- O - CH₂ - R

CO₂H

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, die gegebenenfalls mit einer Carboxylgruppe, deren Salz oder Alkylester mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen oder mit einer Aminogruppe oder deren Salz substituiert sind, oder eine Carboxylgruppe, deren Salz oder Alkyl-

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ester mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen ist.

Für R bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder der Methylrest.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II liegen geeigneterweise in Form der Säure oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes vor, z.B. als Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Lithiumsalz oder als herkömmlich substituiertes Ammoniumsalz.

Bevorzugt sind die Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der Formel II.

Geeignete Ester der Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formein III und IV

(III)

¹CH₂-O-CH₂-R //*

(IV)

^C02 -

in denen R wie in Formel II definiert ist und A¹ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder einem Rest der Formeln OA , OCOA , SA oder SO₃A sub-

lg

stituiert ist, in denen A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu ¹I Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenen-

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falls mit Halogenatomen oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und A^ ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist.

Als verseifbare Ester besonders geeignet sind der Benzylester sowie der p-Methoxybenzyl- und p-Nitrobenzylester der Verbindungen der Formel II.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen entsprechenden Ester der Isoclavulansäure mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt

N₂- CH₂-R (V)

in der R wie in Formel II definiert ist, und gegebenenfalls den entstandenen Ester in ein Salz oder in die freie Säure umwandelt.

Zweckmässigerweise erfolgt diese Reaktion in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators, wie Bortrifluorid oder Bortrifluoridätherat, z.B. eine- Verbindung der Formel BF, ^(C-H,-)«, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Als Temperaturen für diese Reaktion geeignet sind niedrige oder nicht zu hohe Temperaturen, z.B. -80 bis +30⁰C, vorzugsweise -30 bis +10⁰C, insbesondere eine Temperatur um etwa O⁰C.

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Erfindungsgemässe Salze werden aus Estern der Verbindungen der Formel II durch sehr milde basische Hydrolyse hergestellt, z.B. durch Hydrolyse in einer wässrigen Lösung, deren pH-Wert auf 7 bis 9 durch langsame Zugabe einer Base gehalten wird.

Säuren und Salze der Verbindungen der Formel II können auch durch Hydrierung der Ester der Formel II bei mittlerem oder niedrigem Wasserstoffdrude in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden. Palladium, z.B. lOprozentiges Palladium auf Kohle, ist für diesen Zweck besonders geeignet, insbesondere in einem Gewichtsverhältnis von lOprozentigem Palladium auf Kohle zu Verbindung der Formel II von 1:3·

Diese Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das aus Tetrahydrofuran besteht oder Tetrahydrofuran enthält. Wird dem Reaktionsgemisch eine Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat einverleibt, so erhält man ein Salz der erfindungsgemässen Verbindung. Enthält das Gemisch keine derartige Base, so entsteht die freie Säure.

Säuren kann man aber auch dadurch herstellen, dass man das entsprechende Natriumsalz der Formel II vorsichtig ansäuert.

Verbindungen der Formel II, die eine Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe enthalten, können nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, wenn diese Gruppen während der Kondensationsreaktion geschützt sind. Für diesen Zweck geeignet sind Benzyloxycarbonylreste für Amino- und HydroxyI-

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ΊΟ

gruppen und Benzylreste für die Carboxylgruppe. Diese Schutzgruppen werden dann in herkömmlicher Weise durch Hydrierung abgespalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II kann man aber auch durch Isomerisierung eines entsprechenden Esters einer Verbindung der Formel VI herstellen

(VI)

in der R wie in Formel. II definiert ist.

Diese Isomerisierung kann man mit einem Übergangsmetallkatalysator in Gegenwart von Wasserstoff durchführen. Geeignet

ist Palladium auf Kohle. Normalerweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Katalysator auf dem Träger zu Verbindung der Formel II etwa 1:2,5 bis 1:3. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von etwa -5 bis ⁰ z.B. 0 bis 20 C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, einem niedrig siedenden Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Günstiger ist es jedoch, die Isomerisierung der Verbindung der Formel VI durch Bestrahlen mit UV-Licht durchzuführen. Diese

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Reaktion erfolgt normalerweise in einem entgasten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, bei Temperaturen von -20 bis +80⁰C, z.B. 0 bis 30°C. Dem Gemisch kann gegebenenfalls ein Photosensibilisator, wie Dibenzyl Jod, Acetophenon oder Benzophenon,einverleibt werden.

Man kann ein weites oder enges UV-Spektrum verwenden. Eine Hanovia Niedrig- oder Mitteldruck-Quecksilberlampe mit wassergekühlten Siliciumdioxid-oder Glasmänteln gibt zufriedenstellende Ergebnisse.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II, deren Salz oder Ester in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden und sind für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetieren geeignet.

Für die orale Verabreichung geeignet sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind. Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können herkömmliche pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel enthalten.

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Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Form von Injektionen oder Infusionen sind besonders geeignet, da nach ihrer Verabreichung ein besonder hoher Gewebespiegel der erfindungsgemässen Verbindung der Formel II auftreten kann. Deshalb enthält ein bevorzugtes erfindungsgemässes Arzneipräparat ein Salz einer Verbindung der Formel II in steriler Form.

Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Form von Einzeldosen sind bevorzugt.

Unter gewissen Bedingungen kann man die Wirkung eines erfindungsgemässen Arzneipräparats für die orale Verabreichung dadurch verbessern, dass man ihm ein Puffermittel einverleibt oder es mit einem enteralen überzug versieht. Auf diese Weise kommen die erfindungsgemässen Wirkstoffe nicht so lange mit den hoch sauren Magensäften in Berührung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II, deren Salz oder Ester können im erfindungsgemässen Arzneipräparat als einziger Wirkstoff vorhanden sein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem Penicillin oder Cephalosporin. Für diese synergistischen Präparate geeignete Penicilline oder Cephalosporine sind nicht nur die bekannten gegenüber ß-Lactamasen hoch empfindlichen Verbindungen sondern auch Verbindungen, die gegenüber ß-Lactamasen relativ resistent sind, z.B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Propicillin', Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin,

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Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin,Cephradin, Cephaloglycin sowie deren Vorstufen, wie Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin oder Ampicillin und der Phenyl-, Tolyl-oder Indanyl-oC -ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.

Ist das für das synergistische Präparat bestimmte Penicillin oder Cephalosporin für eine orale Verabreichung nicht geeignet, so wird das erfindungsgemässe Präparat für eine parenterale Verabreichung konfektioniert.

Das Verhältnis von Verbindung der Formel II, deren Salz oder Ester zu vorhandenem ß-Lactam-Antibiotikum kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. 10:1 bis 1:10 betragen, zweckmässigerweise 5:1 bis 1:2, z.B. 3:1, 2:1, 1:2, 1:3.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt normalerweise 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind für die Behandlung von Infektionen des Respirationstrakts, der Harnwege und der Weichteile beim Menschen geeignet. Man kann die erfindungsgemässen Arzneipräparate aber auch für die Behandlung von Infektionen bei Haustieren, z.B. für die Behandlung von Mastitis bei Rindern, verwenden.

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Arzneipräparate enthalten 150 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 500 mg, Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg, insbesondere 50

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bis 250 mg eines Salzes einer Verbindung der Formel II

Die Beispiele erläutern die Erfindung,

Beispiel 1
9-0- (Benzyloxycarbony!methyl)-isoclavulansäure-benzylester

0 - CH₂CO₂CH₂Ph

'CO₂CH₂Ph

a) Photolyse

Eine Lösung von 0,3 g 9-0-(Benzyloxycarbonylmethyl)-clavulansäure-benzylester in 400 ml Benzol wird mit einer Hanovia 2 χ 45 W Niedrigdruck-Quecksilberlampe unter Stickstoffschutz 3 Stunden bei Raumtemperatur bestrahlt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, das ölige Gemisch wird durch präparative Hochdruck-Flüssig-Chromatographie (3/8" χ 8 1/2" 5 ja LiChrosorb) in 9-0-(Benzyloxycarbonylmethyl)-isoclavulansäure-benzylester (0,05 g) und Ausgangsmaterial (0,15 g) aufgetrennt.
/Ö<7_D + 27,6° (CHCl₃; c_s 1,0).

(Flüssigkeitsfilm): 1800, 1755, 1750, 1695, 1190, 1120 und

max
1020 cm

"¹

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0"(CDCl₀): 7,27 (1OH, S ArH), 5,60 (1Η, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,23 (1H, m, 3-CH), 5,20 (1H, m, 8-CH), 5,12 (2H, s, CH-Ph), 5,10 (2H, s, CH₂Ph), 4,20 bis 3,75 (2H, m, 9-CH₂), 3,90 (2H, S, -0-CH₂-CO₂-), 3,40 (1H, dd, J=17Hz, J¹= 2,5Hz, 6 0<-CH) und 2,95 (1H , d, J=17Hz, 6B-CH).

m/e (relative Intensität): 437 (0,5, M⁺), 409 (3,5), 395 (3), 368 (9), 346 (17), 327 (27), 304 (22), 260 (48), 219 (53), 166 (87) und 91 (1OO).

C₂₄H₂₃NO₇ C% H% N%

berechnet: 65,9 5,3 3,2

gefunden : 66,25 5,45 3,05

b) aus Isoclavulansäure-benzylester

Eine Lösung von etwa 3 mg Isoclavulansäure-benzylester in 1 ml Methylenchlorid wird bei -30^QC mit 1 Tropfen Bortrifluoridätherat, dann mit 2 Tropfen Diazoessigsäure-benzylester versetzt und bei -30°C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Man erhält ein Gemisch von Isoclavulansäure-benzylester und 9-0-(Benzyloxycarbonylmethyl)-isoclavulansäure-benzylester, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie und Hochdruck-Flüssig-Chromatographie und Vergleich mit authentischen Proben.

Beispiel 2 9-O-(Äthoxycarbonylmethyl)-isoclavulansäure-benzy!ester

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-U-

.S.

H ι

0 -

CH₂CO₂Et

»CO.

,CH₂Ph

Eine Lösung von 0,1 g Isoclavulansäurebenzylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei -30°C mit 2 Tropfen Bortrifluoridätherat, dann mit 0,2 ml Diazoessigsäure-äthylester versetzt und bei -30 bis -10°C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird zweimal mit je 25 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Gemisch wird über 20 g Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält 0,056 g 9-0-(Äthoxycarbonylmethyl)-isoclavulansäure-benzylester und 0,04 g Ausgangsmaterial.
/-k7_D +33,0° (CHCl₃; C= 1,0).
Λ> _av (Flüssigkeitsfilm): 1805, 1750, 1695, 1205, 1175, 1140, 1120

und 1020 cm"¹.

0 (CDCl-): 7,29 (5H, s, ArH), 5,61 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH), 5,28 1H, m, 3-CH), 5,20 (1H, m, 8-CH), 5,13 (2H, s, CH₃Ph), 4,16 (2H, g, J=7Hz, -CO₂CH₂CH₃), 4,30 bis 3,77 (2H, m, 9-CH₂), 3,88 (2H, s, -0-CH₂CO₂), 3,41 (1H, dd, J=18Hz, J'=2,5Hz, 6c<-CH) , 2,97 (1H, d, J=18Hz, 6ß-CH) und 1,26 (3H, t, J=7Hz, -CO₂CH₂CH₃). m/e (relative Intensität): 347(21), 333(19), 306 (80), 284 (80), 272 (61), 256 {55) , 242 (80), 230 (50), 198 (38 ), 157 (53) und 91 (100).

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	5	H%	2747763
c%	5	,65	N%
60,8		,7	3,75
61,1	3,55

berechnet:
gefunden:

Beispiel 3 9-0-(Äthoxycarbony!methyl)-isoclavulansäure-natriumsalz

OCH₂CO₂Ei

Ein Gemisch von 22,5 mg g-O-iXthoxycarbonylmethyD-isoclavulansäure-benzylester und 5 mg Natriumbicarbonat in 6 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis von 5:1 wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 7,5 mg lOprozentigern Palladium auf Kohle 15 Minuten hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält 0,015 g der gewünschten Verbindung. V (KBr): 1785, 1745, 1685, 1620, 1385, 1320, 1300, 1225, 1200, 1100 und 1020 cm"¹.

H^(D2^{0): 5}'^{70 (1H}' ^d' J^=3Hz» 5-CH), 5,09 (1H, m, 3-CH), 5,08

(1H, m, 8-CH), 4,34 bis 4,04 (2H, m, 9-CH-), 4,20 (2H, g, J=8Hz,

~^l J=18Hz

-OCH₂CH₃), 4,10 (2H, S, -OCH₂CO₂-), 3,55 (1H, dd,/J'=3Hz, 6<λ -CH) , 3,03 (1H^ d, J=18Hz, 6ß-CH) und 1,22 (3H, t, J=8Hz, -OCH₂CH₃).

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Beispiel 4 9-0-Methyl-isoclavulansäure-benzy!ester

CH₂OCH₃

es"

CO₂CH₂C₆H₅

Eine Lösung von 0,07 g Isoclavulansäure-benzylester in 10 ml Methylenchlorid wird bei -40°C mit 2 Tropfen Bortrifluoridätherat, dann mit etwa 20 Äquivalenten Diazomethan versetzt und bei -40 bis -10°C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Gemisch wird über Kieselgel mit iithylacetat/ Cyclohexan im Verhältnis 1:2 als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält 0,04 g der gewünschten Verbindung als farbloses öl und 0,02 g Ausgangsmaterial.
£c/?l°= +56,2° (c=1 ,0,CHCl₃).
*\> (CHCl₁): 1800, 1745, 1690 cm"¹.

OCCDCl-): 2,96 (1H, d, J=17Hz, 6ß-CH) , 3,13 (3H, s, OCH,), 3,4 (1H, dd, J=17 und 3Hz, 60(-CH), 3,77 (2H, m, CH₂OCH₃), 5,12 (2H, s, CH_C,H_), 5,17 (Methin-Triplett, 8-CH , teilweise verdunkelt), 5,12 (1H, d, J=1,5Hz, 5-CH), 5,59 (1H, d, J=3Hz, 5-CH), 7,27 (5H, s, CgH₅).

C₁^H₁-NO₁. C% H% N%

berechnet: 63,36 5,65 4,26 gefunden : 63,36 5,76 4,73

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9-0-Äthyl-isoclavulansäure-benzylester wird entsprechend hergestellt, indem man das Diazomethan durch eine entsprechende Menge Diazoäthan ersetzt.

Beispiel 5

g-O-Methyl-isoclavulansäure-lithiumsalz

CH₂OCH₃

CO₂Li

0,04 g 9-o-Isoclavuiansäure-benzylester in 10 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 20 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit 1m wässrigem Lithiumhydroxid auf pH 8 titriert. Die Lösung wird eingedampft, man erhält 0,015 g des gewünschten Salzes als weisses Pulver.

*** (KBr): 1783, 1683, 1600 cm"'¹,
max

₂O) (Acetonitril-Standard bei 2,0): 3,03 (1H, d, J=17,5Hz, 6B-CH), 3,25 (3H, S, OCH₃), 3,52 (1H, dd, J=17,5 und 3,5Hz, 6 Oc-CH), 4,0 (2H, m, SCHCH₂)/ 5,06 (1H, bs, 3-CH), 5,14 (1H, bt, J=8Hz, «CHCH₂), 5,69 (1H, d, J-3HZ, 5-CH).

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-Xf-

Pharmakologische Versuche

Synergistische Wirkung

Die Mindesthemmkonzentration (MIC) von Ampicillin in Gegenwart von Verbindungen der Formel A wird gegen eine Anzahl von Bakterien bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst.

CH₂-O-CH₂-R

(A)

Tabelle

Mindesthemmkonzentration (MIC) von Ampicillin in Gegenwart der Verbindung der Formel A -

' A«	R	Konzentration	Staph.	MIC (>ug/ml)	Proteus
		der Verbin dung A	Russell	Klebsiella	C889
		(/ig/ml)	500	E 70	2000
-	- .	0	>100	1000	>500
CH₂C₆H₅	H	5,0	12,5	>100	62,5
		20,0	12,5	50	-
VLi	H	1,0 .	0,8		8,0
		5,0 .	500	V	2000
-	-	0	6,0	250	>500
CH₂C₆H₅	CO₂C₂H₅	5,0	1,6		500
		20,0	500		>2000
-	-	0	6,2	500	>500
Na .	Co₂C₂H₅	1,0	0,08	50	62
		5,0	0,01	6,2	8,0
		20,0	3,1

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel II, deren Salze und Ester

(II)

CO₂H

- 0 - CH₂ - R

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, die gegebenenfalls mit einer Carboxylgruppe, deren Salz oder Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Aminogruppe oder deren Salz substituiert sind, oder eine Carboxylgruppe, deren Salz oder Alkylester mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R das Wasserstoffatom ist.

3. Verbindungen nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, dass R der Methylrest ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, in Form einer Säure oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes.

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+•β -

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Lithiumsalzes oder eines substituierten Ammoniumsalzes.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln III oder IV

CH₂-O-CH₂-R

(III)

(IV)

- CH - A

in denen R nach Anspruch 1 definiert ist und A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen

4 4 4 4

oder einem Rest der Formeln OA , OCOA , SA oder SO-A substituiert

ist, in denen A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und A ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form des Benzy!esters.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form des p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylesters.

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10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) einen entsprechenden Ester der Isoclavulansäure mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt

N₂-CH₂- R (V)

in der R nach Anspruch 1 definiert ist, oder

b) einen entsprechenden Ester einer Verbindung der Formel VI isomerisiert

-CHjO-CH₂-R

(VI)

in der R nach Anspruch 1 definiert ist, und gegebenenfalls den entstandenen Ester in ein Salz oder in die freie Säure umwandelt.

11. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.

12. Arzneipräparate nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Penicillin oder Cephalosporin.

13. Arzneipräparat nach Anspruch 11 und 12,'dadurch gekennzeichnet,

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dass das Gewichtsverhältnis von Verbindung nach Anspruch 1 zu ß-Lactam-Antibiotikum 10:1 bis 1:10, vorzugsweise 5:1 bis 1:2, beträgt.

14. Arzneipräparate nach Anspruch 11 bis 13, gekennzeichnet durch eine Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln von 50 bis 1500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg.

15. Arzneipräparate nach Anspruch 11 bis 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 150 bis 1000 mg, vorzugsweise von 200 bis 500 mg, Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg, eines Salzes einer Verbindung der Formel II.

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