DE2730548A1

DE2730548A1 - Verfahren zur herstellung von penam- und cephem-derivaten

Info

Publication number: DE2730548A1
Application number: DE19772730548
Authority: DE
Inventors: Poul Borrevang; Erling Guddal
Original assignee: Novo Industri AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1976-07-07
Filing date: 1977-07-06
Publication date: 1978-01-12
Also published as: ES460514A1; FI772114A; PT66774B; NL7707523A; PT66774A; SE7707824L; ATA490277A; FR2357565A1; DK300277A; GB1590433A; NO772396L; JPS537699A; FR2357565B3

Description

Γ« -ρ? κ ν/J, γ — S "

ν/ .; ■·.. /!:7"ίΐ3(,·;;;.ηπ jr.i· ■' > ιί. Auf;;

würf Viui «ilen £

,· '!λ: 1377

NOVO INDUSTRI A/S Bagsvae rd, Dänemark

Verfahren zur Herstellung von Penam- und Cephem-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penam- und Cephem-Derivatendurch Umsetzen eines Phosphitamids der allgemeinen Formel

Z-NH-CH-CH-S

CO-N-X (I),

worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel

CH₃ ~^CH2

-C-CH, ^oder -C-CH₉R²

I³I » ² ι

- CH-COOR' - C-COOR¹

(AD (A2)

709882/1058

273U548

bedeutet, worin das der COOR -Gruppe benachbarte Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist, R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe oder eine metallorganische Gruppe, R Wasserstoff, eine Acetoxy-Gruppe oder -S-Het bedeutet, worin Het eine heterocyclische Gruppe bedeutet, und Z eine Gruppe der Formel

CH-

P-

(CH₂)

(A3)

R⁴-0>

R⁵-0'

(A4)

P- oder

(A5)

3 4 5

worin R eine Alkyl-Gruppe bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-Gruppe, η 1 oder 2, m 0, 1 oder 2 bedeutet, mit einem Acylhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel.

Die Beschreibung der BE-PS 809 110 und der zugehörigen GB-Patentanmeldungen 12788/75 und 26826/75 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Penam- und Cephem-Derivaten durch Umsetzen eines Phosphitamids von 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure mit einem Acylhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel. Diese Reaktion führt zu Penam- oder Cephem-Verbindungen in hohen Ausbeuten. Die Umsetzung ist protonenkatalysiert, und die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Variieren der Protonenkonzentration im Reaktionsmedium gesteuert werden, z.B. durch Zusatz verschiedener Mengen eines Säureadditionssalzes eines schwachen tertiären Amins, gegebenenfalls im Gemisch mit dem schwachen tertiären Amin selbst, als Protonenquelle. Beispiele für solche Amine sind Pyridin und N,N-Dimethylanilin,und Beispiele für Säureadditionssalze sind Hydrochloride. Die Gesamtreaktion läuft unter Eliminierung eines Phosphithalogenids ab, wie im fol-

709882/1058

- -äu

Reaktionsschema für die Synthese des Trimethylsilylesters von Ampicillin beispielhaft dargestellt:

Schema 1

COOSi(CH₃

· Qx

CH-COCl HCl

H-CO-NH
NH₂,HCl

COOSi(CH₃J₃

+ I ^P-Cl O'

(A)

Phosphithalogenide, wie die Verbindung der Formel A, unter aprotischen Bedingungen recht stabil, reagieren mit hydroxylischen Mitteln wie Wasser und Alkoholen. Bei der Synthese sollten deshalb Hydroxylgruppen und ähnliche Substituenten geeignet geschützt sein. Probleme können sich auch ergeben, wenn eine Hydrolysestufe an der Synthese solch empfindlicher Verbindungen wie der Penicilline und Cephalosporine beteiligt ist, es sei denn, die heftige Reaktion zwischen dem Phosphithalogenid und Wasser wird in geeigneter Weise gesteuert.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Hemmnisse überwunden werden können, indem dem Reaktionsgemisch ein Phosphithalogenid beseitigendes Mittel zugegeben wird.

So erfolgt erfindungsgemäß die Reaktion zwischen dem Phosphit- amid der allgemeinen Formel I und einem Acylhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phosphit-

709882/1058

halogenid beseitigenden Mittels.

Wie oben erwähnt, kann R eine substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe sein. Beispiele für substituierte Alkyl-Gruppen sind 2,2,2-Trichloräthyl-, p-Bromphenacyl, Pivaloyloxymethyl- und Phthalidyl-Gruppen. Beispiele für substituierte Aralkyl-Gruppen sind Benzhydryl- und Benzyl-Gruppen, die gegebenenfalls durch eine Nitro-Gruppe am Benzolring substituiert sind. Beispiele für eine metallorganische Gruppe sind Trialkylsilyl- und vorzugsweise Trimethylsilyl-Gruppen. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnet der Ausdruck Alkyl, alleine oder in Kombination mit anderen Gruppen verwendet, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butyl-Gruppe. Beispiele für Gruppen der Formel A3 sind 1,3,2-Dioxaphospholan-2-yl und Gruppen der allgemeinen Formel A4, worin R und R jeweils eine Äthylgruppe bedeuten.

Vorzugsweise besitzt das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Acylhalogenid die allgemeine Formel

R⁶-CO-Hal (II),

worin R eine Naphthyl-Gruppe, eine mit einer Aminogruppe substituierte und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltende Cycloalkyl-Gruppe, eine durch eine oder mehrere Alkoxy-Gruppe(n) substituierte Phenyl-Gruppe, eine substituierte Heterocyclyl-Gruppe oder eine mit einem oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Methyl-Gruppe bedeutet: Eine Phenoxy-, Amino-, Cyclohexyl-Gruppe mit 1 oder 2 ungesättigten Bindung(en), eine Triazo-, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Alkyl-, Thienyl-, Cyano-, Hydroxy-Gruppe oder eine unsubstituierte oder durch Halogen substituier-

7 0 0 8 8 2/1058

-Ar-

te Pyridylthio-Gruppe oder entsprechende Gruppen mit einer Hydroxy- oder Aminoschutz-Gruppe an einer Hydroxy- oder Amino-Gruppe, wenn vorhanden, und Hal Halogen bedeutet. Vorzugsweise ist R eine I-Aminocyclohexyl-, 4-Aminotetrahydropyran-4-yl-, 4-Aminotetrahydrothiopyran-4-yl-, 1-Aminocyclopentyl-, Phenoxymethyl-, 1-(1,4-Cyclohexadienyl)aminomethyl-, «x'-Triazobenzyl- , </ - (2, S-Dihydroinden-S-yloxycarbonyl) benzyl-, of-Aminobenzyl- oder eine 3-Phenyl-5-methyl-isooxazol-4-yl-Gruppe, die gegebenenfalls mit Halogen in 2- und 6-Stellung der Phenyl-Gruppe substituiert ist, eine 2,6-Dimethoxyphenyl-, p-Hydroxy-oC-aminobenzyl-, 1-Phenoxypropyl-, Thien-2-ylmethyl-, 1-Naphthyl-, 1-(Thien-3-yl)aminomethyl-, 1H-tetrazol-1-ylmethyl- oder Pyrid-4-ylthiomethyl-Gruppe, die gegebenenfalls mit Halogen in 2- und 6-Stellung substituiert ist, eine Cyanomethyl-,cf-Hydroxybenzyl- oder p-(3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)phenylmethyl-Gruppe oder entsprechende Gruppen mit einer Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe an einer Hydroxy- oder Amino-Gruppe, wenn vorhanden.

2
Wie oben erwähnte, kann R eine -S-Het-Gruppe sein, worin Het eine heterocyclische Gruppe darstellt. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Tetrazol-, 1 , 2 , 3-Triazol-, 1,3,4-Thiadiazol- und Alkyl- oder Carboxyalkyl-substituierte Tetrazol-, 1 , 2,3-Triazol- und 1,3,4-Thiadiazol-Gruppen, wie Methyltetrazol-, Carboxymethyl-tetrazol- und 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-Gruppen.

In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnet der Ausdruck Halogen, allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, Brom, Chlor und Fluor, am meisten bevorzugt Chlor.

Ein Beispiel einer Verbindung mit einer Aminoschutzgruppe ist eine Verbindung der Formel II, worin R eine Gruppe der Formel -NH, Z enthält, worin HZ eine organische oder anorganische Säure ist. Vorzugsweise bedeutet HZ HCl. Ein Bei-

7 0 9 S 8 ?/ 1 0 5 8

spiel einer Hydroxy1-Schutzgruppe ist eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethylsilyl-Gruppe, was bedeutet, daß R eine p-Trialkylsilyloxy-, vorzugsweise p-Trimethylsilyloxy-Gruppe, enthält. Es ist auch möglich, andere Verbindungen zu verwenden, die eine Schutzgruppe enthalten, vorausgesetzt, daß die Schutzgruppe anschließend leicht abgespalten werden kann, was zur gewünschten Penam- oder Cephem-Verbindung fUhrt.

Beispiele fUr zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Entfernungsmittel sind Epoxide und Vinylether, die quantitativ oder nahezu quantitativ mit dem Phosphithalogenid zu reagieren vermögen, wie in Beispiel 1 veranschaulicht, in dem 2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan und Propylenoxid als Reaktionskomponenten in einer Kontrollreaktion verwendet werden. Diese Reaktion kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

Schema 2

CH, CH, CH,

♦ CH>. ► CH-O-P. ♦ CHCl

ι ^₀ I ^ol T

ι ^₀ I ^o-l T

j^ CH₂Cl CH₂-O-P_x

(VI) (VII)

das jedoch nur der Veranschaulichung dient, den Umfang der Erfindung aber nicht beschränkt.

Da das das Phosphithalogenid entfernende Mitte die Amidbildungsreaktion gemäß dem Schema 1 nicht stört, erlaubt die Gegenwart eines Entfernungsmittels, wie eines Epoxide oder eines Vinyläthers die Durchführung der Reaktion auch mit einer Reaktionskomponente, die eine ungeschützte Hydroxylgruppe trägt, wie D-(-)-p-Hydroxvphenylglycylchlorid-Hydrochlorid_f das zur

709882/1058

-72

Herstellung von p-Hydroxyampicillin verwendet wird.

Eine bevorzugte Unterklasse von Phosphithalogenid-Entfernungsmitteln, die sich zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren eignet, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁷-Q-R⁸ (III),

worin Q einen Rest der Formel -CH=CH-O- oder -CH-CH- darstellt,

und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder

7 8 eine Arylgruppe darstellen, oder R und R zusammen mit Q einen heterocyclischen Ring bilden, mit der Maßgabe, daß jedes Symbol

7 8
R oder R , das mit dem Sauerstoffatom im Rest Q der Formel -CH=CH-O- verknüpft ist, nicht Wasserstoff bedeutet.

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

I ^O (IV)

^CH2

α
worin R Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte

Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, und vorzugsweise

9
Verbindungen, in denen R eine Methyl-, Chlormethyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹ ^CHa=CH-O-R¹⁰ (V) ;

709882/1058

worin R Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe und R eine Alkyl-Gruppe bedeutet, oder R und R zusammen mit dem -CH=CH-O- Rest einen heterocyclischen Ring bilden, und vorzugsweise Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet und R¹⁰ eine Xthyl- oder Butyl-Gruppe bedeutet oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen eine Trimethylen-Gruppe bedeuten.

Es mag zu erwarten gewesen sein, daß, wenn die Acylierung eines Phosphitamids mit einem Acylhalogenid mit freier Hydroxy-Gruppe (z.B. wenn R eine p-Hydroxy-cf-aminobenzyl-Gruppe bedeutet) selbst in Gegenwart eines Überschusses eines schwachen basischen tertiären Amins, durchgeführt wird, eine Reaktion mit der ungeschützten Hydroxylgruppe erfolgen würde, was zur Herstellung eines tertiären Phiosphitesters führen würde. Die Wirksamkeit des Phosphithalogenid-Entfernungsmittels zur Blockierung dieser Reaktion in Gegenwart einer schwachen Base, Ν,Ν-Dimethylanilin, wird im'folgenden Beispiel 9 veranschaulicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan (0,9 ml, 0,1 mMol) wird in trokkenem Methylenchlorid (5,6 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und Propylenoxid (3,5 ml, 50 mMol) wird zugesetzt. Es tritt eine leicht exotherme Reaktion ein, die zu einem Gemisch von zwei Verbindungen, wie durch GLC gezeigt, führt. P-NMR-Spektren des Reaktionsgemischs zeigen zwei Signale bei 6=143 ppm und bei 6=134 ppm und zeigen an, daß die beiden gebildeten Verbindungen die Formeln Ί/1 bzw. KII haben. Signale des Ausgangsmaterials (6=168 ppm) konnten nicht beobachtet werden. Die Spektren wurden bei 36,43 MHz aufgezeichnet, und 85 %ige Phosphorsäure wurde als externer Standard verwendet.

7 0 <\ 3 R ? / 1 0 5 8

ORIGINAL INSPECTED

Nach Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch waren Chloridionen durch Zusatz von Silbernitratlösung nicht nachzuweisen, aber es wurde die Ausfällung metallischen Silbers beobachtet.

Die Bildung der beiden Propylenchlorhydrine entsprechend den Verbindungen VI und VII des Schemas 2 in einem Verhältnis von etwa 2:1 wurde durch GLC nachgewiesen.

Beispiel 2
p-Hydroxyampicillin.

Diisopropylamin (84 ml, 0,6 Mol), gelöst in trockenem Methylenchlorid (4CX) ml), wird auf O ⁰C gekühlt, und 2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan (27 ml, 0,3 Mol) werden bei dieser Temperatur zugetropft. Nach 30 min kann die Temperatur auf Raumtemperatur steigen, und 6-Aminopenicillansäure (64,8 g, 0,3 Mol) und Triroethylchlorsilan (38 ml, 0,3 Mol) werden zugesetzt. Hat die schwach exotherme Reaktion aufgehört, wird das Gemisch 3 h geruht, auf 0 ⁰C gekühlt und zur Entfernung des ausgefallenen Amin-hydrochlorids filtriert. Dem gekühlten Filtrat werden Pyridin-hydrochlorid (2,32 g, 2OmMoI), Propylenoxid (70 ml, 1 Mol) und D-(-J-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid (54,5 g, 0,2 Mol) unter starkem Rühren zugesetzt. Die Reaktion ist nach 40 min beendet. Die Ausbeute wird durch Titrieren und nachfolgende Hydrolyse mit Hilfe von B. cereus-Penicillinase zu 94 % ermittelt. P-NMR-Spektren dieser Lösung zeigten die beiden Signale bei 6^S143 und 6*134, wie in Beispiel 1 erwähnt .

Das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rühren auf Eiswasser gegossen, während der pH des Gemischs mit Natriumhydroxidlösung auf 2 eingestellt wird. Nach 30-minütigem Rühren wird die organische Phase entfernt, die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid gewaschen, und das Produkt durch Einstellen des pH auf 4,9 mit wäßriger Ammoniaklösung gefällt. Nach 2 h wird das Produkt abfiltriert und auf den Filtern mit Wasser

70 9 882/1058

- ye -

** 2V3US48

gewaschen. Ausbeute: 69,2 g (82,5 %) Rohmaterial einer Reinheit von 83 %, wie biologisch gegen Sarcina lutea ermittelt. Weitere Reinigung kann nach bekannten Methoden erfolgen.

Beispiel 3

Ein Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aus 6-Aminopenicillansäure (3,18 g, 15 mMol), D-(-)-p-Dihydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid (2,72 g, 10 mMol) und Propylenoxid (3,5 ml, 50 mMol), aber ohne Zugabe von Pyridin-Hydrochlorid, hergestellt. Diese Reaktion wird mit A bezeichnet.

Ebenso wurde ein weiteres Reaktionsgemisch hergestellt, diesmal mit Zugabe von Pyridin-Hydrochlorid (116 mg, 1 mMol). Diese Reaktion wird mit B bezeichnet.

Diese Reaktionen wurden in gewissen Zeitabständen durch enzymatische Titration des Penicillin-Gehalts verfolgt:

Zeit % Ausbeute:

^(min) Reaktion A Reaktion B

5 3 47

15 18 80

35 65 90

60 77 95

90 85 95

120 90

Beispiel 4

Zwei Reaktionsgemische wurden, wie in Beispiel 3 B beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Propylenoxid durch

709882/1058

Dihydropyran (4,5 ml) ersetzt wurde und die Mengen an Pyridin-Hydrochlorid wie folgt waren:

Reaktion A: 116 mg (1 mMol) Reaktion B: 1,74 g (15 mMol)

Die Reaktionen wurden titrimetrisch verfolgt:

Zeit % Ausbeute:

Reaktion A Reaktion B

2 80

15 80

60 80

5	min
10	min
60	min
2	h
3	h
24	h
Beispiel 5

Ein Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 3 B beschrieben, wurde hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Zugabe von Propylenoxid entfiel. Die Menge an Pyridin-Hydrochlorid betrug 116 mg (1 mMol). Die Reaktion wurde titrimetisch verfolgt:

Zeit, % Ausbeute:

(min)

3 66

6 68

15 44

30 31

709882/1058

2 7 J Ü 5 4 8

Beispiel 6

Ein Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 3 B beschrieben, wurde hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Propylenoxid durch Äthylvinyläther (4,8 ml) ersetzt wurde. Die Ausbeute wurde titrimetisch nach 2 und 4 h zu 77 % bestimmt.

Beispiel 7

Bei einem Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde das Propylenoxid durch 4 ml Epichlorhydrin (1-Chlor-2,3-epoxypropan) ersetzt. Die Ausbeute (erhalten durch Titration) von Amoxycillin war 90 % nach 45 min.

Beispiel 8

In einem Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde das Propylenoxid durch 10,5 ml Styroloxid ersetzt. Die Ausbeute an Amoxycillin (erhalten durch Titration) betrug 85 % nach 45 min.

Beispiel 9

2,8 ml (20 mMol) Diisopropylaroin, gelöst in 15 ml trockenem Methylenchlorid, wurden auf 0 ⁰C gekühlt, und 0,9 ml (10 mMol) 2-Chlor-1,3-dioxaphospholan, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, wurden zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Temperatur auf 20 C erhöht, und 2,16 g 6-Aminopenicillansäure wurden zugesetzt, gefolgt von 1,2 ml (10 mMol) Trimethylchlorsilan. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0 ⁰C gekühlt, und das ausgefallene Diisopropylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf -15 °C gekühlt, und 0,93 ml einer 2 η Lösung von Ν,Ν-Dimethylanilin-Hydrochlorid in Methylenchlorid, 1,3 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 3,5 ml Propylenoxid wurden zugesetzt, gefolgt von 2,4 g (9 mMol) p-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid. Das Kühlbad wurde

7 0 '< ο 82/1058

entfernt, und die Temperatur stieg in 10 min auf 15 C. Nach der Umsetzung für 30 min wurden die vorgenannten Verbindungen VI und VII im Reaktionsgemisch durch Gaschromatographie identifiziert. Die Ausbeute, berechnet gegen eine Standard-Bezugslösung, betrug 65 %. Die Penicillinausbeute betrug nach enzymatischer Titration 70 %.

0^82/1058

Claims

Patentansprüche

. il Verfahren zur Herstellung von Penam- oder Cephem- Derivate durch Umsetzen eines Phosphitaroids der allgemeinen
Formel

Z-NH-CH-CH-S

I I I

CO-N-X

(D.

worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel:

-C-CH.

I "
-CH-COOR

oder

-CH.

C-CH₀R"

Il ² -C-COOR

(AD

(A2)

bedeutet, worin das der COOR -Gruppe benachbarte Kohlenstoff atom mit dem Stickstoffatom verknüpft ist, R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe oder eine metallorganische Gruppe, R Wasserstoff, eine Acetoxy-Gruppe oder -S-Het, worin Het eine heterocyclische Gruppe bedeutet, und Z eine Gruppe der Formel

(R³)

CH.

(CH₂) O'

(A3)

(A4)

(A5)

709882/1058

ORIGINAL INSPECTED

bedeutet, worin R eine Älkyl-Gruppe bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine AlkybGruppe, η 1 oder 2, m O, 1 oder 2 bedeuten, mit einem Acylhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Phosphithalogenid beseitigenden Mittels durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Trialkylsilyl-Gruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2,. dadurch gekennzeichnet, daß R eine Trimethylsilyl-Gruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe der allgemeinen Formel A1 bedeutet, worin R eine Trimethylsilyl-Gruppe und Z eine 1,3,2-Dioxaphospholan-2-yl-Gruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylhalogenid die allgemeine Formel

R⁶-CO-Hal (II)

besitzt, worin R eine Naphthyl-, eine Cycloalkyl-Gruppe, substituiert mit einer Aminogruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltend, eine mit einer oder mehreren Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl-Gruppe, eine substituierte Heterocyclyl-Gruppe oder eine mit einer oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Methylgruppe bedeutet: eine Phenoxy-, Amino-, Cyclohexyl-Gruppe mit einer oder zwei ungesättigten Bindung(en), eine Triazo-, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Alkyl-, Thienyl-, Cyano- oder Hydroxy- oder eine unsubstituierte oder halogen-substituierte Pyridylthio-Gruppe oder entsprechende Gruppen mit einer Hydroxy- oder Amino-Schutz-

709882/1058

273Ü548

gruppe an einer Hydroxy- oder Amino-Gruppe, wenn vorhanden, und Hai Halogen bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine "I-Aminocyclohexyl-, ^Aminotetrahydropyran^-yl-, ^Aminotetrahydrothiopyran-^-yl, I-Aminocyclopentyl, Phenoxy-, methyl, 1-(1 ^-CyclohexadienyDaminoraethyl-, Οί-Triazobenzyl-, (X - (2,3-Dihydroinden-5-yloxycarbonyl) benzyl-, o(-Aminobenzyl- oder eine 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-Gruppe, gegebenenfalls mit Halogen in 2- und 6-Stellung der Phenyl-Gruppe substituiert, eine 2,6-Dimethoxyphenyl-, p-Hydroxy-of-aminobenzyl-1-Phenoxypropyl-, Thien-2-ylmethyl-, 1-Naphthyl-, 1-(Thien-3-yDaminomethyl-, IH-Tetrazol-1-ylmethyl- oder Pyrid-4-ylthiomethyl-Gruppe, gegebenenfalls mit Halogen in 2- und 6-Stellung substituiert, eine Cyanomethyl-, of-Hydroxybenzyl- oder p-(3,4, 5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)phenylmethyl-Gruppe oder entsprechende Gruppen mit einer Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe an einer Hydroxy- oder Amino-Gruppe, wenn vorhanden, bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß Hai Chlor bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe bedeutet, die eine Gruppe der Formel -NH₃ ⁺Cl" enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine cC-Aminobenzyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte p-Hydroxy-ef-aminobenzyl-Gruppe und Hai Chlor bedeutet .
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das das Phosphithalogenid entfernende Mittel ein Epoxid oder ein Vinyläther ist.

709882/1058
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das das Phosphithalogenid beseitigende Mittel die allgemeine Formel

R⁷-Q-R⁸ (HD

besitzt, worin Q einen Rest der Formel -CH=CH-O- oder -CH-CH-

7 8 \ t

bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind 0 und jeweils Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituier-

7 te Alkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe bedeuten oder R und R zusammen mit Q einen heterocyclischen Ring bilden, mit der Maß-

7 8

gäbe, daß jedes Symbol R oder R , verbunden mit dem Sauerstoffatom im Rest Q der Formel -CH=CH-O- nicht Wasserstoff bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Entfernungsmittel die allgemeine Formel

(IV) CH₂

besitzt, worin R Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe bedeutet.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, 9

daß R eine Methyl-, Chlormethyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Entfernungsmittel die allgemeine Formel

R¹¹-CH=CH-O-R¹⁰ (V)

besitzt, worin R Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe und R eine Alkyl-Gruppe bedeuten oder R und R zusammen mit der -CH=CH-O-Gruppe einen heterocyclischen Ring bildet.

709882/1058

113 Ü b 4 8 - y* -
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R und R zusammen eine Trimethylen-Gruppe bilden.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, t¹¹
deuten.

daß R Wasserstoff und R eine Äthyl- oder Butyl-Gruppe be-
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß dem Reaktionsgemisch ein Protonendonator zugegeben wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Protonendonator ein Säureadditionssalz eines schwachen tertiären Amins ist.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Protonendonator ein Gemisch eines Säureadditionssalzes eines schwachen tertiären Amins und des schwachen tertiären Amins ist.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin ist.
21. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz ein Hydrochlorid ist.

709882/1058