NO772396L - Fremgangsm}te for fremstilling av penam- og cefem-derivater - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av penam- og cefem-derivater

Info

Publication number
NO772396L
NO772396L NO772396A NO772396A NO772396L NO 772396 L NO772396 L NO 772396L NO 772396 A NO772396 A NO 772396A NO 772396 A NO772396 A NO 772396A NO 772396 L NO772396 L NO 772396L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
group
general formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
NO772396A
Other languages
English (en)
Inventor
Erling Guddal
Poul Borrevang
Original Assignee
Novo Industri As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Industri As filed Critical Novo Industri As
Publication of NO772396L publication Critical patent/NO772396L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av penam- og cefemderivater ved omsetning av et fosfittamid med den generelle formel:
hvor X betegner en gruppe med den generelle formel: hvor karbonatomet i nabostilling til gruppen med den generelle formel -COOR er knyttet til nitrogenatomet, R betegner eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aralkyl eller en metallorganisk gruppe, R 2 betegner hydrogen, acetoksy eller en gruppe med den generelle formel -S-Het, hvor Het betegner en heterocyklisk gruppe, og Z betegner en gruppe med den generelle formel: 3 4 5 hvor R betegner alkyl, R og R er like eller forskjellige og hver betegner alkyl, n betegner 1 eller 2, og m betegner 0, 1 eller 2, med et acylhalogenid i et aprotisk oppløsningsmiddel. I belgisk patentskrift nr. 809.110 oa de tilsvarende .,, britiske patentansøkninger nr. 12788/75 oa 26826/75 beskrives en'-^^° » fremgangsmåte til fremstilling av penam- og cefem-derivater ved v omsetning av et fosfittamid av 6-aminopenicillansyre eller 7-aminocefalosporansyre med et acylhalogenid i et aprotisk oppløsningsmiddel. Ved denne omsetning fås penam- eller céfem-derivater i høye'utbytter. Omsetningen er protonkatalysert, og reaksjonshastigheten kan reguleres ved å variere proton-konsentrasjonen i reaksjonsmediet, f.eks. ved at det som proton-kilde tilsettes- varierende mengder av et syreaddisjonssalt av et svakt basisk tertiært amin, eventuelt i blanding med det svakt basiske tertiære amin selv. Eksempler på slike aminer er pyridin og N,N-dimetylanilin, og eksempler på syreaddisjonssalter er hydroklorider. Totalomsetningen forløper under frigjørelse av et fosfitthalogenid, hvilket er eksemplifisert i følgende reaksjons-skjema som angår fremstilling av trimetylsilylesteren av ampicillin:
Fosfitthalogenider, så som forbindelsen med formel A som riktignok
er helt stabile, under aprotiske betingelser, reagerer med hydroksy-forbindelser så som vann og alkoholer. Derfor skal hydroksygrupper og tilsvarende substituenter beskyttes på passende måte under omsetningen. Det kan også oppstå problemer når det som et ledd i fremstillingen av forbindelser som er så følsomme som penicilliner og cefalosporiner, er et hydrolytisk trinn, med mindre den kraftige reaksjon mellom fosfitthalogenidet og vann reguleres tilstrekkelig. Det har nu overraskende vist seg at disse hindringer kan over-vinnes ved å sette et fosfitthalogenidfjernende middel til reaksjons-
blandingen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse utføres omsetningen mellom fosfittamidet med den generelle formel I og acylhalogenidet i et aprotisk oppløsningsmiddel derfor i nærvær av et fosfitthalogenidfjernende middel.
Som angitt ovenfor kan være en substituert alkyl-eller aralkylgruppe. Eksempler på substituerte alkyl grupper', er 2,2,2-trikloretyl, p-bromfenacyl, pivaloyloksymetyl og ftalidyl. Exsempler på substituerte aralkylgrupper er benzhydryl og benzyl, som eventuelt er substituert med en nitrogruppe i benzeniringen. Eksempler på en metallorganisk gruppe er trialkylsilyl, fortrinnsvis trimetylsilyl. I foreliggende beskrivelse og i kravene angir betegnelsen alkyl, når den anvendes alene eller i kombinasjon med andre grupper, en lineær eller forgrenet•alkyl-gruppe som fortrinnsvis inneholder høyst 6 karbonatomer, mer foretrukket høyst 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl og tert.butyl. Eksempler på grupper med den generelle formel A3 er 1,3,2-dioksafos folan-2-yl, og grupper med den generélle formel A4 er slike hvor R 4 og R 5 hver be-tegner etyl.
Det foretrekkes at det acylhalogenid som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel:
hvor R<6>betegner naftyl, cykloalkyl som er substituert med amino, og som eventuelt er avbrutt av oksygen eller svovel, fenyl som er substituert med én eller flere . alkoksygrupper, substituert heterocyklyl, metyl som er substituert med én eller to av følgende substituenter: fenoksy, amino, cykloheksyl inneholdende én eller to umettede bindinger, triazo, eventuelt substituert fenoksy-karbonyl, eventuelt substituert fenyl, alkyl, tienyl, cyano, hydroksy eller eventuelt med halogen substituert pyridyltio, eller de tilsvarende grupper inneholdende en hydroksy- eller aminobeskyttelsesgruppe på en eventuelt tilstedeværende hydroksy- eller aminogruppe, og Hal betegner halogen. Fortrinnsvis betegner R 1-aminocykloheksyl, 4-aminotetrahydropyran-4-yl, 4-aminotetra-hydrotiopyran-4-yl, 1-amino-cyklopentyl, fenoksymetyl, 1-(1,4-cykloheksadienyl)aminometyl, a-triazobenzyl, a-(2,3-dihydro-inden-5-yloksykarbonyl)benzyl, a-aminobenzyl eller 3-fenyl-5-metyl-
isoksazol-4-yl, som eventuelt er substituert med halogen i 2- og 6-stillingen i fenylgruppen, 2,6-dimetoksyfenyl, p-hydroksy-ct-aminobenzyl, 1-f enoksypropyl, tien-2-ylmetyl, 1-naftyl, 1- (tien-3-yl)aminometyl, lH-tetrazol-l-ylmetyl, pyrid-4-yltiometyl,
som eventuelt er substituert med halogen i 2- og 6-stillingen, cyanometyl, a-hydroksybenzyl eller p-( 3 , 4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)fenylmetyl eller tilsvarende grupper inneholdende en hydroksy- eller aminobeskyttelsesgruppe på en eventuelt tilstedeværende hydroksy- eller aminogruppe.
Som angitt ovenfor kan R 2 være en gruppe med den generelle formel S-Het,. hvor Het betegner en heterocyklisk gruppe.
Eksempler på slike heterocykliske grupper er tetrazol, 1,2,3-triazol og 1,3,4-tiadiazol som hver kan være substituert med alkyl eller karboksyalkyl, f.eks. metyltetrazol, karboksymetyltetrazol og 2-metyl-l,3,4-tiadiazol.
I foreliggende beskrivelse og i kravene angir betegnelsen halogen, når den anvendes alene eller sammen med andre grupper, brom, klor og fluor, fortrinnsvis klor.
Et eksempel på en forbindelse som inneholder en aminobeskyttelsesgruppe., er en forbindelse med den generelle formel II, hvor R betegner en gruppe som inneholder en gruppe med den generelle formel -NH^<+>Z , hvor HZ betegner en organisk eller uorganisk syre. HZ betegner fortrinnsvis HC1. Et eksempel på en hydroksy-beskyttelsesgruppe er trialkylsilyl,. fortrinnsvis trimetylsilyl,, dvs. R g er en gruppe inneholdende p-trialkylsilyloksy,
■ fortrinnsvis p-trimetylsilyloksy. Det er også mulig å anvende andre forbindelser inneholdende en beskyttelsesgruppe under for-utsetning av at den aktuelle beskyttelsesgruppe derefter lett kan avspaltes under dannelse av denønskede penam- eller cefem-forbindelse.
Eksempler på fosfitthalogenidfjernende midler som er egnet til.anvendelse ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse,
er epoksyder og vinyletere som kan reagere kvantitativt eller nesten kvantitativt med fosfitthalogenidet, hvilket belyses i eksempel 1, hvor 2-klor-l,3,2-dioksafosfolan og propylenoksyd anvendes som reaksjonskomponenter i et kontrollforsøk. Omsetningen kan illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
som imidlertid bare er illustrerende, men ikke begrensende med hensyn til oppfinnelsens omfang.
Idet det fosfitthalogenidfjernende middel ikke for-styrrer den i reaksjonsskjerna 1 angitte amiddannende reaksjon, muliggjør tilstedeværelsen av et fosfitthalogenidfjernende middel så som et Spoksyd eller en vinyleter at omsetningen også kan utføres med en reaksjonskomponent som bærer en ubeskyttet hydroksygruppe så som D-(-)-p-hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid som anvendes til fremstilling av p-hydroksyampicillin.
En foretrukket undergruppe av fosfitthalogenidfjernende midler som er egnet for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel: hvor Q betegner en rest med formelen -CH=CH-0- eller
og R og R er like eller forskjellige og hver betegner hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl eller aryl, eller R 7 og R<8>sammen med Q danner en heterocyklisk ring, med det forbehold
7 8
at et hvilket som helst symbol R eller R som er knyttet til oksygenatomet i resten Q med formelen -CH=CH-0-, ikke betegner hydrogen.
En foretrukket undergruppe av forbindelser med den generelle formel III er forbindelser med den generelle formel:
hvor R 9 betegner hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl eller aryl, og fortrinnsvis forbindelser hvor R 9 betegner metyl,
klormetyl eller fenyl.
En ytterligere foretrukket undergruppe av forbindelser med den generelle formel III er forbindelser med den generelle formel:
hvor R"1"1 betegner hydrogen eller alkyl, og R<10>-betegner alkyl, eller R og R sammen med resten -CH=CH-0- danner en heterocyklisk ring, og fortrinnsvis forbindelser hvor R^ betegner hydrogen, og R"^° betegner etyl eller butyl, eller R^° og R"^ sammen betegner trimetylen.
Man kunne vente at når acyleringen av et fosfittamid med et acylhalogenid inneholdende en fri hydroksygruppe (f.eks. når R g betegner p-hydroksy-a-aminobenzyl) utføres i nærvær av et overskudd av et svakt basisk tertiært amin, ville det skje en reaksjon med den ubeskyttede hydroksygruppe under dannelse av en tertiær fosfittester. Det fos fitthalogenidfjernende middels effektivitet med hensyn til å blokkere denne omsetning, i nærvær av en svak base, f.eks. N,N-dimetylanilin, illustreres i neden-stående eksempel 9.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1
0,9 ml (0,1 mmol) 2-klor-l,3,2-dioksafosfolan oppløses ved romtemperatur i 5,6 ml tørt metylenklorid, og det tilsettes 3,5 ml (50 mmol) propylenoksyd. Det skjer en svakt eksoterm reaksjon under dannelse av en blanding av to forbindelser, hvilket kan konstateres ved gass-væske-kromatografi.<31>P-NMR-spektrér av reaksjonsblandingen viser 2 signaler ved 6 = 143 ppm og 134 ppm og indikerer at de to dannede forbindelser har formlene VI og VII. Det kan ikke konstateres signaler fra utgangsforbindelsen (6 = 168 ppm). Spektrene opptegnes ved 36,43 MHz og som ekstern standard anvendes 85%ig fosforsyre.
Efter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen kan det ved tilsetning av en sølvnitratoppløsning ikke påvises klorid-ioner, men det konstateres utfelning av metallisk sølv.
Ved gass-væskekromatografering konstateres det at de to propylenklorhydriner med formlene VI og VII dannes i et forhold'på ca. 2:1.
Eksempel 2
p-hydroksyampicillin
84 ml (0,6 mol) diisopropylamin som er oppløst i 400 ml tørt metylenklorid, avkjøles til 0°C, og ved denne temperatur tilsettes dråpevis 27 ml (0,3 mol) 2-klor-l,3,2-dioksafosfolan. Efter 30 minutters forløp får temperaturen stige til rom-, temperatur, og det tilsettes 64,8 g (0,3 mol) 6-aminopenicillansyre og 38 ml (0,3 mol) trimetylklorsilan. Når den svakt eksoterme reaksjon har avtatt, omrøres blandingen i 3 timer, avkjøles til 0°C og filtreres for fjernelse av utfelt amin-^hydroklorid. Til det avkjølte filtrat settes under kraftig omrøring 2,32 g
(20 mmol) pyridin-hydroklorid, 70 ml (1 mol) propylenoksyd og
54,5 g (0,2 mol) D-(-)-p-hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid. Omsetningen er avsluttet efter 40 minutters forløp. Utbyttet bestemmes ved titrering efter hydrolyse ved hjelp.av Bacillus cereus
31
penicillinase til 94%. P-NMR-spektrer av denne oppløsning viser dé to i eksempel 1 angitte signaler ved 6 = 143 ppm og 134 ppm.
Reaksjonsblandingen helles under kraftig omrøring på isvann, mens blandingens pH-verdi innstilles på 2 med en natrium-hydroksydoppløsning. Efter omrøring i 30 minutter fjernes den organiske fase, den vandige fase vaskes 2 ganger med metylenklorid, og produktet utfelles ved innstilling av pH-verdien på 4,9 med en vandig ammoniakkoppløsning. Efter 2 timers forløp isoleres produktet ved. filtrering, og det vaskes på filteret med vann. Utbyttet er 69,2 g (82,5%) råmateriale med en renhet på 83%
(bestemt biologisk mot Sarcina lutea). Ytterligere rensning kan utføres på kjent måte.
Eksempel 3
Det fremstilles en reaksjonsblanding på analog måte som beskrevet i eksempel 2 fra 3,18 g (15 mmol) 6-aminopenicillansyre, 2,72 g (10 mmol) D-(-)-p-hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid og 3,5 ml (50 mmol) propylenoksyd, idet tilsetningen av pyridin-hydroklorid imidlertid utelates. Denne reaksjon betegnes reaksjon A.
På analog måte fremstilles en annen reaksjonsblanding,
idet det tilsettes 116 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid. Denne reaksjon betegnes reaksjon B.
Disse reaksjoner følges ved enzymatisk titrering av. penicillininnholdet på forskjellige tidspunkter:
Eksempel 4
Det fremstilles 2 reaksjonsblandinger på analog måte som beskrevet i eksempel 3B, idet imidlertid propylenoksydet erstattes med 4,5 ml dihydropyran, og mengdene av pyridin-hydroklorid er følgende:
Reaksjon A: 116 mg (1 mmol)
Reaksjon B: 1,74 g (15 mmol)
Reaksjonene følges titrimetrisk:
Eksempel 5
Det fremstilles en reaksjonsblanding på analog måte som beskrevet i eksempel 3 B, idet imidlertid tilsetningen-av propylenoksyd utelates. Mengden av pyridin-hydroklorid er 116 mg (1 mmol). Reaksjonen følges titrimetrisk:
Eksempel 6
Det fremstilles en reaksjonsblanding på analog måte som beskrevet i eksempel 3 B, idet imidlertid propylenoksydet erstattes med 4,8 ml etylvinyleter. Utbyttet bestemmes titrimetrisk efter 2 og 4 timers forløp til 77%.
Eksempel 7
I en i eksempel 2 beskrevet reaksjonsblanding erstattes propylenoksydet med 4 ml epiklorhydrin (l-klor-2,3-epoksypropan). Utbyttet (ved titrering) av amoksycillin er 90% efter 45 minutters forløp.
Eksempel 8
I en i eksempel 2 beskrevet reaksjonsblanding erstattes propylenoksydet med 10,5 ml styrenoksyd. Utbyttet (ved titrering) av amoksycillin er 85% efter 45 minutters forløp.
Eksempel 9
2,8 ml (20 mmol) diisopropylamin som er oppløst i 15 ml tørt metylenklorid, avkjøles til 0°C, og det tilsettes dråpevis 0,9 ml (10 mmol) 2-klor-l,3-dioksafosfolan som er oppløst i 5 ml metylenklorid. Efter omrøring i 30 minutter forhøyes temperaturen til 20°C, og det tilsettes 2,16 g 6-aminopenicillansyre efterfulgt av 1,2 ml (10 mmol) trimetylklorsilan. Efter omrøring i 3 timqr ved romtemperatur avkjøles blandingen til 0°C, og det utfelte diisopropylamin-hydroklorid fjernes ved filtrering. Filtratet avkjøles til -15°C, og det tilsettes 0,93 ml av en 2N oppløsning av N,N-dimetylanilin-hydroklorid i metylenklorid, 1,3 ml N,N-dimetylanilin og 3,5 ml propylenoksyd efterfulgt av 2,4 g (9 mmol) p-hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid. Kjølebadet fjernes, og
temperaturen stiger i løpet av 10 minutter til 15°C. Efter omsetning i 30 minutter identifiseres de ovennevnte forbindelser med formlene VI og VII i reaksjonsblandingen ved gasskromatografi. Utbyttet er 65%, beregnet mot en referansestandardoppløsning. Utbyttet av penicillin er 70%, beregnet ved enzymatisk
titrering.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av penam--eller cefem-derivater ved omsetning av et fosfittamid med den generelle formel:
hvor X betegner en gruppe med den generelle formel:
hvor karbonatomet i nabostillingen i forhold til gruppen med den generelle formel -COOR <1> er knyttet til nitrogenatomet, R1 betegner eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aralkyl eller en metallorganisk gruppe, R 2 betegner hydrogen, acetoksy eller en gruppe med den generelle formel -S-Het, hvor Het betegner en heterocyklisk gruppe, og Z betegner en gruppe med den generelle formel:
hvor R <3> betegner alkyl, R <4> og R <5> er like eller forskjellige og hver betegner alkyl, n betegner 1 eller 2, og m betegner 0, 1 eller 2, med et acylhalogenid i et aprotisk opplø sningsmiddel, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av et fosfitthalogenidfjernende middel.
2. Fremgangsmåte.ifølge krav 1, karakterisert ved at R" <*> " betegner trialkylsily 1. '3. Fremgangsmåte, ifølge krav 2, karakterisert ved at ,R 1 betegner trimetylsilyl..;4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X betegner en gruppe med den.generelle formel Al, hvor R betegner trimetylsilyl, og Z betegner 1,3,2-dioksafosfolan-2-yl.;5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e 4 at acylhalogenidet har den generelle formel: R <6-> C0-Hal (II) hvor R^ betegner naftyl, cykloalkyl som er substituert med amino, og som eventuelt er avbrutt av oksygen eller svovel, fenyl som er substituert.med én eller flere alkoksygrupper, substituert hete.rocyklyl, metyl som er substituert med én eller to av følgende substituenter: fenoksy, amino, cykloheksyl inneholdende én eller to umettede bindinger, triazo, eventuelt substituert fenoksy-karbonyl, evenftuelt substituert fenyl,- alkyl, tienyl, cyano, hydroksy eller\eventuelt med halogen substituert pyridyltio, eller de•tilsvarende grupper inneholdende en hydroksy- eller aminobeskyttelsesgruppe på en eventuelt tilstedeværende hydroksy-eller aminogrupjpe, og Hal betegner halogen.;6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R^ bete^F ^er 1-aminocykloheksyl, 4-aminotetrahydropyran-4-yl, 4-aminotetrahydrotiopyran-4-yl, 1-aminocyklopentyl, fenoksy- , metyl, 1- (1, 4—éykloheksadienyl) aminometyl-, a-triazobenzyl, a-.( 2 , 3-dihydroinden-5-yloksykarbonyI) benzyl, a-aminobenzyl eller 3-fenyl-5-metylisoksazol-4-yl, som eventuelt er substituert' med halogen i 2- og 6-stillingen i fenylgruppen, 2,6-dimetoksyfenyl, p-hydroksy-a-aminobenzyl, 1-f enoksypropyl, tien-2-ylmety 1', 1-naftyl, 1-(tien-3-yl)aminometyl, 1H-tetrazol-l-ylmety1, pyrid-4- yltiometyl som eventuelt er substituert med halogen i 2- og 6-stillingen, cyanometyl, a-hydroksybenzyl eller p-(3,4,5,6-tetra- . hydropyrimidin-2-yl)fenylmetyl eller tilsvarende grupper inneholdende en hydroksy- eller aminobeskyttelsesgruppe på en eventuelt tilstedeværende hydroksy- eller aminogruppe, og Hal betegner halogen.;7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6,'karakterisert ved at Hal betegner klor. .8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 5-7, karakterisert ved at R betegner en gruppe inneholdende en gruppe med formelen -NH3+C1 .;9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert v e d at R betegner a-aminobenzyl eller substituert eller usubstituert p-hydroksy-a-aminobenzyl, og Hal betegner klor.;10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at det fosfitthalogenidfjernende middel er et epoksyd eller en vinyleter.;11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det fosfitthalogenidfjernende middel har den generelle" formel: ;hvor Q betegner en rest med formelen -CH=CH-0- eller ~ l o ;og R og R er like eller forskjellige og hver betegner hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl eller aryl, eller R 7 og R <8> sammen med Q danner en heterocyklisk ring, med det forbehold at et hvilket som helst symbol R 7 eller R 8 som er knyttet til oksygenatomet i resten Q med formelen -CH=CH -0 -, ikke betegner hydrogen.;12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det fosfitthalogenidfjernende•middel har den generelle formel: ;hvor R 9 betegner hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl eller aryl.;1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at R 9betegner metyl, klormetyl eller fenyl.;14.. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det fosfitthalogenidfjernende middel har den generelle formel: ;hvor R <1> "^ betegner hydrogen eller alkyl, og R"1"0 betegner alkyl, eller R10 og R"1"1 sammen med resten -CH=CH-0- danner en heterocyklisk ring.;15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at R ^ og R"^ sammen betegner trimetylen.;16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, . karakterisert ved at R"*""^ betegner hydrogen, og R^ betegner etyl eller butyl-.
17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som. helst av kravene 1-16, karakterisert ved at det til reaksjonsblandingen settes en protondonor.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at protondonoren er et syreaddisjonssalt av et svakt basisk tertiært amin.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at protondonoren er en blanding av et syreaddisjonssalt av et svakt basisk tertiært amin og det svakt basiske tertiære amin.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at aminet er pyridin eller N,N-dimety1anilin.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 18 eller 19, karakterisert ved at syreaddisjonssaltet er hydrokloridet.
NO772396A 1976-07-07 1977-07-06 Fremgangsm}te for fremstilling av penam- og cefem-derivater NO772396L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB28346/76A GB1590433A (en) 1976-07-07 1976-07-07 Process for the production of penam and cephem derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772396L true NO772396L (no) 1978-01-10

Family

ID=10274231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772396A NO772396L (no) 1976-07-07 1977-07-06 Fremgangsm}te for fremstilling av penam- og cefem-derivater

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS537699A (no)
AT (1) ATA490277A (no)
DE (1) DE2730548A1 (no)
DK (1) DK300277A (no)
ES (1) ES460514A1 (no)
FI (1) FI772114A (no)
FR (1) FR2357565A1 (no)
GB (1) GB1590433A (no)
NL (1) NL7707523A (no)
NO (1) NO772396L (no)
PT (1) PT66774B (no)
SE (1) SE7707824L (no)

Also Published As

Publication number Publication date
PT66774A (en) 1977-08-01
FR2357565B3 (no) 1980-05-16
NL7707523A (nl) 1978-01-10
FR2357565A1 (fr) 1978-02-03
ATA490277A (de) 1980-05-15
PT66774B (en) 1978-12-15
GB1590433A (en) 1981-06-03
JPS537699A (en) 1978-01-24
ES460514A1 (es) 1978-05-16
DK300277A (da) 1978-01-08
FI772114A (no) 1978-01-08
DE2730548A1 (de) 1978-01-12
SE7707824L (sv) 1978-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5839835B2 (ja) 新規な抗菌性化合物の製法
US3705897A (en) Method for converting delta**2 cephalosporin to delta**3 cephalosporin
US4369313A (en) Intermediates for use in the preparation of cephalosporin antibiotics
DK157080B (da) 7beta-amino-3-cephem-3-amino-4-carboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser
EP0082498B1 (en) Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof
JPS6124396B2 (no)
CA1072950A (en) Cephalosporin-type antibiotics and process for producing the same
GB2159818A (en) Carbapenem intermediates
US4296236A (en) 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds
NO772396L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av penam- og cefem-derivater
US4202817A (en) Process for the production of penam and cephem derivatives
CA1082171A (en) Process for the production of penam and cephem derivatives
CA1041482A (en) 2-oxo-1-pyridinyl penicillin and cephalosporin derivatives
US3968109A (en) Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
JPS62158291A (ja) セフアロスポリン誘導体
JPH0351715B2 (no)
EP0019067A1 (en) 5,10-Dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1&#39;,5&#39;-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives
US4119775A (en) 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives
GB2045233A (en) Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives
JPH0239519B2 (no)
CA1039709A (en) Process for producing cephalosporins
US5162522A (en) Method for producing cephem compounds
JPH01110689A (ja) ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法
JPS6041681A (ja) セフアロスポリンの新規製造方法
GB2125807A (en) Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein