JPS6041681A - セフアロスポリンの新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用なセファロスポリンの新規製造方法に関す
る。

本発明によって得られるセファロスポリンは特公昭５３
−１００７５号および同５３−２０５１８号に開示され
℃いるように、優れた抗菌力、即ち、ダラム陽性圀及び
グラム陰性菌１ｃｑして、広範囲な抗菌スペクトルと強
い抗菌力とを有しており、細菌感染症に対する治療用薬
物として、極めて有用である。

本発明の目的は、上記のセファロスポリンを製造する方
法乞提供することにあり、このことは、新規な化合物で
ある一般式（１）のセファロスポリンオキシドを原料と
して用いることによって達成することができる。

即ち１本発明は、一般式（１） 〔式中、■（はアミノ酸残基を、Ｒ１は水素原子、堪形
成陽イオンまたはカルボキシル保獲形成基を、Ｒ２およ
びｎｓは、それぞれ水素原子あるいは行換基ン有するか
もしくは有しないアルキルまたはアリール基を、人は水
素原子あるいは置候基を仔するかもしくは有しないアル
キル、アルグニル、アルキニル、アルカジェニル、シク
ロアルキル、アリールまたはアルアルキル基を、ＸはＳ
配置または１〕配置の酸素原子を、Ｙは酸素原子または
イオウ原子を、Ｒ′は水素１京子、シアノ基、アジド基
または酸素原子もしくはイオウ原子を介して納会する有
機基乞示す。〕 で表わされるセファロスボリンオキシドラ還元し、さら
に、Ｈ’がカルボキシル保設形成基である場合に、所望
により、カルボキシル保護形成基の脱離反応を行って一
般式（１１） 〔式中、Ｒ，ＩＩ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ′、ＡおよびＹは
前記した意味を有する。〕 で表わされるセファロスポリンＹｍることがら成り立っ
ている。

上記の一般式中、Ｒで示されるアミノ酸残基とは、脂肪
族、労香脂肋族、芳香族、脂環族または複素環族などの
種々の化什物から導かれるアミノ酸からアミン基と〃ル
ボキシル基を除いた該アミノ酸の残基を意味し、これら
のアミノ酸のアミン基は〃ルボキシル基に対して、α−
１β−またはγ−位に位置するが、好ましいＨの６ 残基が払けられる。上記のＨ’としては、メチル、エチ
ル、プロピル、メチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
またはオクチルなどのアルキル基；シクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはソクロヘブチルなどのシクロアルキ
ル基；シクロペア　ｆ　＝　ルｆ　タ＆ｔシクロヘキセ
ニルナトのシクロアルケニル基；シクロペンタジェニル
またはシタロヘキサジェニルなどのシクロアルカジェニ
ル基；フェニルまたはナフチルなどのアリール基；ベン
ジルまたはフェネチルなどのアルアルキル基；フェノキ
シまたはナフトキシなどの了り−ルオキシ基；メチルチ
オメチル、エチルチオメチル、メチルチオエチルまたは
エチルチオエチルなどのアルキルチオアルキル基；およ
びフリ′ル、　チェニル、メーキサゾリル、チアゾリル
。

イソキノリル、インチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、インド
リル、イミダゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル、
１．２−４−オキサジアゾリル、１，３．４−チアジア
ゾリルまたは１，２．４−チアジアゾリルなどの複素環
基が挙げられ、上記のＲ５は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、アンル基またはアルキルスルホニルアミノ恭
すどで置換されていてもよい。Ｒ６は水素原子を表わす
。また、ａｌｌとＲ６とが−ｇＶＣなってシクロヘキシ
ルｔ　タはシクロヘプチルなどのシクロアルキル環；シ
クロペンタニルマタはシクロへキセニル７．ｃ　と（７
’）　シクロアルキル環；およびシクロペンタジェニル
またはシクロへキサジェニルＩＩどのシクロアル力ジエ
ニル環を形成していてもよい。

ｎｌで示される堪形成陽イオンとしては、従来ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野において通常
知られている陽イオンが挙げられ、特に、非毒住場ケ形
成するものが好ましい。たとえば、その場としては、ナ
トリウムまたはカリウムなどとのアルカリ金属基；刀ル
シウムまたはマグネシウムなどとのアルカリ土類金属基
；アンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ
−ベンジル−β−７エネチルアミン、１−エフエナミン
、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミンまたはジシクロヘキシ
ルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。

また、カルボキシル保護形成基としては、従来ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常使用さ
れているものが挙げられ、具体的には。

（イ１　接触還元、化学的還元または緩和な条件下で処
理すれば脱離するエステル形成基、たとえば、メタンス
ルホニルエチルなどのアルキルヌルホニルアルキル基：
　ｐ　−）ルエンスルホニルエチルナトノアリールスル
ホニルアルキル茫；ベンジル、４−ニトロベンジル、ジ
フェニルメチル、トリチル、３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−４−ヒドロキシベンジルナトのアルアルキル基
；ベンゾイルオキシメチル基；　ｔＯｒｔ−ブチル、ト
リクロロエチル、１．１−ジアセチルメチル、１−アセ
チル−１−エトキシカルボニルメチルなどのアルキル基
；フェナシル基；メトキシメチルなどのアルコキンアル
ギル基など。

（口１　生体内において、酵素により容易に脱離するエ
ステル形成基、たとえば、ヒバロイルオキシメチルなど
のアシルオキシアルキル基、フタリジル基、インダニル
基など。

←１　水またはアルコールで処理すれば容易に脱離する
有機シリル基、有機リン基または有機スズ基、たとえば
、（ＣＩムル５ｉ−１（Ｃ１１，ｌ）　＊　Ｓ　ｉ”＼
、 （Ｃａ　Ｈｅ　）＋１８ｎ−など。

以上のカルボキシル保護形成基は、典型的な例にすぎず
、その他の例は米国特許第３，４９９゜９０９．３，５
７６．２９６および５，６４１．０１８またはドイツ公
開公報第２．３０１．０１４．２，２５３゜２８７およ
び２．！１３７，１０５号に記載されているものをイ史
用することができる。

式中のｎｔおよびＲ８としては、それぞれメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル
またはオクチルなどのアルキル基およびフェニルまたは
ナフチルなどのアリール基が挙げられ、これらのＢ′お
よび口°は、ノ・ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、アシル基またはニトロ基などで置
換されていてもよい。

またＲ４で示される酸素原子もしくけイオウ原子を介し
て結合する有機基としては、たとえば、メトキン、エト
キシ、プロポキンなとのアルコキシ基；フェノキシ、ナ
フトキシなどのアリールオキシ基；ベンジルオキシ、フ
エネトキシなどのアルアルコキシ基；アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンゾイルオキシ、
ナフトイルオキシ、シクロペンタ７カルポニルオキゾ、
シクロヘキサン力ルポニルオキシ、７０イルオキシ、テ
ンイルオキシなどのアシル万キシ基；カルバモイルオキ
シ、ヘーメチルアミノ刀ルポニルオキシ、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−アセチルアミノカル
ボニルオキシ、フェニルアミノ刀ルポニルオキシ、ベン
ジルアミノ刀ルポニルオキシ、シクロへキシルアミノカ
ルボニルオキシなどのカルバモイルオキシ基；メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオなどのアルキルチオ基；
フェニルチオ、（１または２）−ナフチルチオなどのア
リールチオ基；ベンジルチオ、フェネチルチオなどのア
ルアルキルチオ基；アセチルチオ、フロビオニルチオ、
ブチリルチオ、ベンゾイルチオ、（１または２）〜ナフ
トイルチオ、シクロペンタンカルボニルチオ、シクロヘ
キサンカルボニルチオ、７０イルチオ、テノイルチオ、
イソチアゾールカルボニルチオ、インキサゾールカルボ
ニルチオ、チアジアゾール〃ルポニルチオ、トリアゾー
ルカルボニルチオなどのアシルチオ基；チオプＪルバモ
イルチオ、Ｎ−メチルチオカルバモイルチオ、Ｎ、Ｎ−
ジエチルチオカルバモイルチオ、１−ピペリジノチオ刀
ルボニルチオ、１−モルホリノチオカルボニルチオ、４
−メチル−１−ピペラジニルチオカルボニルチオなどの
チオカルバモイルチオ基；メトキシチオカルボニルチオ
、エトキシチオカルボニルチオ、プロボキシチオ７ノル
ポニルチオ、ブトキシチオカルボニルチオなどのアルコ
キシチオカルボニルチオ基；フェノキシチオアルボニル
チオなどの了り−ルオキシチオカルボニルチオ基；シク
ロヘキシルオキシチオカルボニルチオなどのシクロアル
キルオキシチオ刀ルポニルチオ基；アミジノチオ、Ｎ−
メチルアミジノチオ、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミジノチオ
などのアミジノチオ基；およびオキサジノルチオ、チア
ゾリルチオ、インキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ
、イミダゾリルチオ、ビラゾリルチオ、ピリジルチオ、
ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダジニルチオ
、キノリルチオ、イソキノリルチオ、キナゾリニルチオ
、インドリルチオ、イソキノリルチオ、オキサジアゾリ
ルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テト
ラゾリルチオ、トリアジニルチオ、ベンズイミダゾリル
チオ。

ベンゾオキサジノルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、トリ
アゾロピリジルチオ、プリニルチオ、ピリジン−１−オ
キシド−２−イルチオ、ピリダジン−１−オキシド−６
−イルチオなどの複素環チオ基などである。上記の■白
ま、たとえば。

ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、ニトロ基、シアン基、アシルアミノ基、アシル基
、カルボキシル基、カルバ七イル基などで置換されてい
てもよい。

八としては、メチル、エチル、プロピル、イソフロビル
、メチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルま
たはドデンルなどのアルキル基；ビニル、プロペニルま
たはブテニルなどのアルグニル基；プロバルギルなどの
アルキニｔｖ基：１．３−ブタジェニル、１．６−ペン
タジェニルまたは２．６−オクタジェニルなどのプルカ
シェニル基；シクロペンチル、シクロヘキシル牙たはシ
クロヘプチルなどのシクロアルキル基；およびベンジル
またはフェネチルなどのアルアルキル基が挙げられ、上
記のＡは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基
、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアン基
、アミン基（たとえば、ジアルキルアミン、環状アミン
などン、カルボキシル基またはアシル基などで置換され
ていてもよい。

本発明方法で得られる一般式（ＩＩ）の化合物には、光
学異性体が存在するが、本発明方法は、光学異性体およ
びラセミ体を製造する方法を含む。

なお、本発明方法によって得られる目的物の水素原子で
あり、そしてＹは酸素原子である。

その中でも特に好ましい例としては、一般式の本発明中
、原料として用いられる一般式（１）のセファロヌボリ
ンオキシドは、たとえば、図１に示すルー）　（＋　−
ａおよび１−ｂ）によって製造することができる。

／ ／ このようにして得られる一般式（１）の化合物を還元す
る方法としては、スルホキシドのスルフィド化に使用す
ることのできる全ての還元方法を用いることができる。

即ち、その還元方法としては、たとえば、 （１）スズ（Ｉｔ）イオン、鉄（１１）イオン、銅（＋
）イオンまたはマンガン（１）イオンなどのカチオン；
曲硫酸イオン、チオ硫酸イオン、亜ジチオン酸イオン、
ヨウ化物イオンまたはへキサシアノ鉄（１）酸イオンな
どのアニオン；水素化触媒の存在下における水素；３価
のリン化合物；ケイ素化合物およびジアルキルクロロホ
ルムイミニウムクロリドから適宜選択される還光剤と還
元剤による還元に灯して不活性な炭素、イオウまたはリ
ンのハロゲン化物あるいはスルトンから適宜選択される
活性化剤とを併用する方法、および、 （２）　リン原子上少なくとも１個のハロゲン原子で置
換された３価のリン化合物、ケイ素化合物またはジアル
キルクロロホルムイミニウムクロリドから適宜選択され
る還元剤を活性化剤の不存在下で使用する方法などが挙
げられる。

上記還元方法において使用されるカチオンとは、反ｔ５
−溶媒に少なくとも部分的に可溶性である無機または有
機の化合物あるいは錯体である。具体的には、フッ化ス
ズ（ＩＩ）、塩化スズ（ｎ）、シュウ酸鉄（Ｉｆ）、コ
ハク酸鉄（ＩＩ）、塩化鋼（１）、安息香酸鋼（１）、
酸化銅（１）、塩化マンガン（Ｉｔ）　、酢酸マンガン
（１１）または酸化マンガン（１１）などあるいはこれ
らの化合物とエチレンジアミン四ｆｆ１１などのキンー
ト試薬との錯体などが挙げられる。

また、アニオンとは、反り媒質にアニオ／ン形成するこ
とのできる各種の無機または有機の堪あるいは錯体であ
る。具体的には、前記アニオンとナトリウムまたはカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩あるいはヨウ化水素酸ま
たはへキサシアノ鉄（！１）酸などである。さらに、水
素化触媒の存在下における水素とは、パラジウム、白金
、ロジウム、ニッケルなどの金属元素あＳいは炭素また
は硫酸バリウムなどの４１３体に結合した状態のこれら
の金属元素の存在下で、加水素分解により、スルホキシ
ドを還元することケ意味する。

本発明で還元剤として用いることのできる３価のリン化
合物とは、ホスフィン（ｎ、ｐ）、ホスフィナス酸（Ｈ
，Ｐ・ＯＨ）、次亜リン酸（ＨＰ（ｏｎ）、）　および
亜リン酸（ｐ　（ＯＨハ）のｎ機または無機の誘導体で
ある。具体的には、トリメチルホスフィン、トリエチル
ホスフィン。

トリフロビルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ト
リトリルホヌフイン、トリキンリルボスフィン、メチル
ジフェニルホスフィナイト、エチルジフェニルホスフィ
ナイト、フェニルジエチルホスフィ＋４）、フェニルジ
メチルホスファイト、キシリルジプロピルホスフィナイ
ト、タレジルジヘキシルホスフイナイト、ジフェニルフ
ェニルホスホナイト、ジメチルメチルホスホナ４ト、ジ
ヘキシルフェニルホスホナイト、ビス（２−クロロエチ
ル）フェニルホスホナイト、２−クロロエチルジクＶジ
ルホスホ→−イト、トリメチルホスファイト、トリエチ
ルホスファイト、トリへキシルホヌファイト、トリフェ
ニルホスファイト、トリトリルホスファイト、トリキシ
１ノルホスフアイト、トリクレジルホスファイト、フェ
ニルジメチルホスファイト、ジフェニルエチルホスファ
イト、トリルレジヘキシルホスファイト、クレジルジメ
チルホスファイト、ｌＪ、Ｘ（２−クロロエチル）ホス
ファイト、トリス（２−ブロモエチル）ホスファイト、
三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、ジメチルホス
フィナスクロリド、ジエチルホスフィナスフロミド、ジ
フェニルホスフィナスクロリド、ジエチルホスフィナス
フロミド、フェニルヘキシルホスフィナスクロリド、フ
ェニルホスホナスジクロリド、トリルホスホナヌジブロ
ミド、タレジルホスホナスジクロリド、ｐ−４０ロフエ
ニルホスホナスジクロリド、ジメチルブロモホスファイ
ト、フェニルヘキシルホスファイト、ジフェニルりロロ
ホスファイト、メチルジクロロホスファイト。

フェニルジクロロホスファイト、トリルジブロモホスフ
ァイト、エチルエチルホスホツク０１Ｊ　夕４　）およ
びエチルフエニルホスホノクロリダイトなどが挙げられ
る。

また、リン原子上少なくとも１個のノ〜ロゲン原子で置
換された３価のリン化合物とは、リンと結合するノ・ロ
ゲン原子を僧する上記のよりな６価のリン化合物である
。

グイ累化合物としては、クロロシラン、ブロモシラン、
ヨードシラン、ジクロロシラン、シフロモシラン、ショ
ートシラン、トリクロロシラン、トリブロモシラン、ト
リクロロシラン、ジフェニルクロロシラン、ジメチルク
ロロシラン、シメチルブロモンラン、ジエチルヨードシ
ランおよびイソプロピルジブロモシランなどが鰺けられ
る。

ジアルキルクロロホルムイミニウムクロ１ノドとし℃は
、具体的には、ジメチルクロロホルムイミニウムクロリ
ドまたはジエチルクロロボルムイミニウムクロリドなど
が挙げられる。

また、活注化剤としてイ史用することのできる炭素のハ
ロゲン化物としては、ホスゲン、カルボニルジブロミド
、オキザリルクロリド、アセチルクロリド、アセチルプ
ロミド、プロピオニルクロリド、ブタノイルプロミド、
ヘキザノイルタロリド、オクタノイルプロミド。

デカノイルクロリドなどが挙げられる。

さらに、イオウのハロゲン化物としては、チオニルクロ
リド、チオニルプロミド、メタンスルボニルクロリドな
どが挙げられる。

リンのハロゲン化物としては、還′５′［：剤の項で述
べたような、リン原子上受なくとも１つのハロゲン原子
で置換された３　ｆｉｌｌｉのリン化合物並びにオキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、
フェニルホスホン酸ジクロリドなどが挙げられる。

スルトンの例としては、プロパンヌルトン、１．３−ｊ
タンスルトン、エタンスルトン、１．３−ヘキサンスル
トンなどが挙げられる。

これら具体例は、代表的なものでｋ）す、その他の例は
、たとえば、特公昭４７−２１１１１号に記載されてい
るものを使用することができる。

本発明の還元方法において、好ましい例は、塩化スズ（
ｉｔ）、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、曲ジ
チオン酸ナトリウムまたはトリメチルホスファイトなど
の化什物とアセチルクロリド、オキサリルクロリド、チ
オニルクロリド、三塩化リンまたはオキシ塩化リンなど
のハロゲン化物とを併用する方法並び。

Ｋ　三ｔ３　化ＩＩン、三臭化リン、フェニルホスホン
酸ジクロリドまたはトリクミロアランなど乞使用する方
法である。

本発明の反応は、通當酊媒中で行われ、浴姪としては、
たとえば、水、酢酸、酢酸エチル、アセト酔酸エステル
、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル、錫化メチレン、クロＯ
ホ／ｌ／ム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミトモしくはＮ
−メチルピロリドンなどの反応に不活性な溶媒またはこ
れらの混合浴謀を使用することができる。

上記反応の温度および時間は特に限定されず、使用され
る化合物、還元方法などの種類に応じて適宜選択される
。

また、一般式（１１）において、Ｒ１がカルボキシル保
護形成基である場合に、所望によりカルボキシル保誦形
成基を脱離する反応としては、通常カルボキシル保護形
成糸の脱離反応として知られている還元、加水分解など
の全ての脱離方法が適用できる。たとえば、上記Ｒ７１
：の方法としては、亜鉛、アルミニウム、１１１鉛アマ
ルガムなどの金属と蟻酸、酢酸などの酸とを用いる方法
および白金触媒、パラジウム触媒もしくはニッケル触媒
の存在下における接触還元などが挙げられる。

また、加水分解による方法は、酸または塩基を用いる通
常の加水分解条件下で行うことができると共に、水と接
触させるだけの緩和な条件下でも反応が進行する場合が
ある。

脱離反応の温度は特に限定されず、使用される化会物、
試剤などの種類に応じて適宜選択される。

つぎに、本発明ＹＫ−実施例により説明する。

実施例１ ７−　ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キシ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−ヒド
ロキシフェニルアセトアミド〕−６−［５−（１−メチ
ル−１，２，３，４−テト５　ソ１フル）チオメチル］
−Δ８−セフェム−４−カルボン酸の製造 （１）　ベンズヒドリル−（Ｉ　Ｓ　）　−７−［Ｄ　
（−）−α−（−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルアセト１ミド〕−５−Ｃ５−（１−メチル−１，２
，Ｊ　４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェ
ム−４−カルボキシラード＝１−オキシド１．６５９を
Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ａｌＣ溶解させる。この
浴液に、水冷下、塩化第−スズ０．３９１を加え、さら
にアセチルクロリド２．５２を加えて、５〜１０℃で１
時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水２５１を加
え、析出晶をＰ敗すれば、融点１５８〜１６５℃（分解
）を示すベンズヒドリル＝　７−　ＣＤ　（−）−α−
（４−エチル−２゜６−シオキソー１−ピペラジニルカ
ルボニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミ
ド］−３−［５−（１−メチル−１，２゜６．４−テト
ラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエム−４−カルボ
キシラード１．３８９（収率８５，０％）を得る。

ＮＭＩＩ　（ｄｓ　ＤＭＳＯ）　ｐｐｍ値：１．０９（
３Ｈ，ｔ、ＣＨ＊旦曳入 ５．８６　（３Ｈ，（／、Ｎ　ＣＨｍ　）ｅｓ　２ｏ　
〜４．１０（８Ｈ，ｍ、〉Ｃａ、ｘ４）。

４．２１　（２馬ＡＢｑ、　ｃｌ　ＣＨｔ　）。

５．０４（ＩＨ，ｄ、　Ｃ・−Ｈ）、５．４９（ＩＨ，
ｄ、Ｃａ−Ｈλ５．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｃ？　Ｈ
）。

６．８６（ＩＨ，ｓ、　ＣＨ（Ｃａｌ（ｓ　）雪　）。

６．６４〜７．６０　（１４Ｈ，ｍ、Ｃｓ　Ｈ８Ｘ２．
　＞ｓＨｇ　）。

９．３５（ＩＨ，ｄ、　＞Ｈ）、９．４１（ｉＨ，ｓ、
　−０Ｉ（）。

９．７１　（ＩＨ，ｄ、　＞Ｈ） （２１ｉｌｌで得られた生成物０．８１９Ｙアニソール
１０νに懸濁させ、このｅ濁液に、氷冷下、トリフルオ
ロ酢酸１０ｍ１を加えて、１時曲反しさせる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエー
テルを加えれば、淡黄色結晶が析出する。この結晶ＹＦ
’取し、アセトニトリル−水’（４：　７　）の混会心
媒から再結晶すれば、融府１７０〜１７１℃（分解）を
示す７−　ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−２，６−
シオキソー１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−
ヒドロキシフェニルアセトアミド〕、５−［５−（１−
メチル−１，２，’３．　４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−Δ１−セフェム−４−カルボン酸０．４７９（収
率７２．９％）を得る。

ＮＭ　Ｒ（ｄａ　−１ｃｅｔｏｎｏ　＋Ｄｔ　Ｏ）　ｐ
ｐｍ値：１．１０（３Ｈ，ｔ、　−ｃ）Ｉ、　Ｃ凡）。

５．２０〜３．７　［＋　（４Ｈ，ｍ、　＞Ｈｚ　Ｘ　
２　）。

５８０〜４１０（７ｎ１ｍ、〉Ｈ３Ｘ２．＞−ＣＨ霞）
。

４．２２（２八ＡＢｑ、　Ｃ５−ＣＨｔ　）。

４．９６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ＣＩ　Ｈ）、５．４２　（
Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃａ　Ｈ）。

５．６９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｃｙ　Ｈ）。

実施例２ ７　’−’　ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ
−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕−３−アセトキン
メチル−Δ１−セフェムー４−刀ルポン酸の製造 ｉ１１ベンズヒドリル＝（１ｎ）−７−［Ｄ←）−α−
（４−エチ／Ｌ’−２，３−ジオキシ−１−ピペラジニ
ルカルボニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセト
アミド〕−６−アセドキシメチルー１１−セフェム−４
−７フルポキシラート；１−オキシド１．　ＯＯＷをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド６縦に俗解させる。この浴
液を氷冷したのち、塩化第−スズ０．２４５９およびア
セチルクロリド１．５６９を順次加えて、５〜１０℃で
１時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水１５ｓｊ’
ｌｉ−’加えて処理すれば、白色結晶が析出する。これ
をＰ取し、メタノールから再結晶すれば、融点１４８〜
１５１℃（分解）を示すベンズヒドリル＝　７−　ＣＤ
　（−）−α−（４−エチル−２１３−ジオキシ−１−
ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルアセトアミド〕−６−アセドキシメチルーΔ３−セ
フェム−４−カルボキシラードｏ、６７ｓｓ＋（収率６
８．５％）乞得る。

ＮＭＲ（ｄａ　−ａｃｅｔｏｎｏ　）　ｐｐｍ値：１１
ｚ（ｓｎ、ｔ、−Ｃ馬腸）。

１９６（ろＨ，ｓ；　−０−Ｃ−ＣＨＩ　）。

１１ ５２〜４．２　（８Ｈ，ｍ、ンＣｌ、Ｘ４）。

４．７５（２Ｈ，ＡＢＱ、　ＣＩ−ＣＨＩ）、５．０５
（ＩＨ，へＣＩ−Ｈ）。

５．６６（ＩＨ，ｄ、　Ｃｅｔ−Ｈ）、５．９０　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｃ？　Ｈ）。

６．９２（ＩＨ，ｓ、Ｃ旦（ＣａＨ’ｔ）ｚ）。

６８０〜７．６（１４Ｈ，ｍ、ＣｇＨｇＸ２．ンｓＨａ
　）。

８．２８（ＩＨ，ｄ、　＞へｎ）、８．５０（ＩＨ，ｓ
、　−０Ｈ）。

／ ９．９５（ＩＨ，ｄ、、Ｎ１（） ／ （２１（１１で得られた生成物０．６７５９ケアニソー
ル７１１７　Ｋ懸濁させた後、水冷下にトリフルオロ酢
酸７１を加えて、１時間反応させる〇ついで、減圧下ｖ
ｃ浴溶媒留去し、残留物を　′ジエチルエーテルで処理
すれば、白色固体が得うレる。これｔメタノールから魯
結晶すれば、融点１７７〜１７８℃（分解）を示す７−
［Ｄ　（−）−α−（４−エチル−２，６−シオキソー
１−ピペラジニルカルボニルアミノ）ｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセトアミド〕−３−７−１！　）キシメチル−
Δ８−セフェムー４−７フルボン酸ｏ、　４　（Ｓ　ｇ
（収率８７．５％）を得る。

ＮＭＲ（ｄ＠−ａｃｅｔｏｎｅ　）　ｐｐｍ値：１、１
５　（３Ｈ，ｔ、−Ｃ山旦シ）。

２．００（３Ｈ，ｓ、ＯＣＣＨａ　）。

１ ５．８５〜４．１５　（２Ｈ，ｍ、　ｙＣＨａ　）。

４．８８　（’ｌ　Ｈ，ＡＢｑ、　ｃｌ−ＣＨＩ　）。

５．００　（Ｉ　Ｈ，ｄ＋　Ｃｓ　Ｈ）＋　５．６２　
（Ｉ　Ｈ，ａ、　ｃ、−ｎ）。

５．８９　（Ｉ　Ｉｔ、ｄｄ、ＣツーＨ）。

７．０４　（４Ｈ１Ａ２　Ｂ２　ｑ　、＞Ｃｍ　Ｈａ　
）＊／ 実施例６ ７−　［：　Ｄ　（−）−α−（４−エチル−２，５−
ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−
ヒドロキシフェニルアセトアミド〕−６−［５−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕
−Δ１−セフェム−４−カルボン酸の製造 （Ｉ　ｎ　）　−７−（ｏ　（−）−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル７ミ
／）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−（
：５−（１−メチル−１，２゜６．４−テトラゾリル）
チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−アルボン酸＝１−
オキシドｏ６１ＳＩＦＩ／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５紅に溶解さぜる。この浴数を０℃に冷却し、た後、
塩化第一スズ０１９ｖおよびアｔチルクロリド１２２ｇ
を順次添加して、５〜１０℃で２時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物をｖト酸メチル
２　Ｑ　ｍｌおよび水１ＱＭ’７刀ｌえて溶解させる。

この浴故に塩化す）　ＩＪウム３．０９　Ｆｌｌ’加え
て溶解させた後、静置分赦し、有戟層ケ分取する０この
有機層乞、塩化ナトリウムを飽和させた２Ｎ−塩酸５ｖ
ずつで２度洗浄し、さらに飽和共塩水５ｄで洗浄した後
、無水硫酸マグネシウム乞加えて乾燥する。減圧下に溶
媒を’Ｊ去し、得られた残賄物にジエチルエーテルを加
えれば、淡黄色結晶０．５１９か得られる。これをｅ取
して、ア七トニ）　ＩＪル□水（４ニア）の混合溶液か
ら再結晶すれば、融点１７０〜１７１℃（分解）を示す
７−　ＣＤ　（−）−α−（４−エチ／ｌ／−２，３−
シオキ７−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−
ヒドロキシフェニルアセトアミド〕−ｓ−［５−（１−
メチル−１，２゜６．４−テトラゾリル）チオメチル〕
−Δ３−セフェム−４−７フルボン酸の結晶０．５６　
ｇ（収率６０．５％）を得る。

同様にして反阻、ン行い、つきの化会物を得た。

０７−［Ｄ（−）−（Ｘ−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）フェニルア
セトアミド〕−６−アセドキシメチルーΔ１−セフェム
−４−７Ｊルボン酸融点　１６５〜１６６℃（分Ｗ６　
） １Ｒ（Ｋ］’３ｒ）　ｃｔｘ　：　Ｃ−０１７６５（ラ
クタム）。

１７１５　（−ＣＯＯＨ）。

１６６０　（−ＣＯＮ”　） ＼ ｏ　７−　Ｃｏ　（−）−α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニルアルポニルアミノ）ｐ−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド〕−３−（５−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアソ°リル）チオメチル〕−
Δ３−セフヱム−４−カルボン酸 融点　１７２〜１７４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＭ：　ｃ−。

１７８０（ラクタム）。

１７１０　（−（：０ＯＨ）。

１６８５．１６７２（−ＣＯＮ’　ン ＼ 特許出願人 富山化学工業株式会社 手続補正＠（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第８７６７９号 ２、発明の名称 セファロスポリンの新規製造方法 ３、補正を１６寵 事件との関係　特許出願人 住　所〒１６０東京都新宿区西新宿三丁目２番５号電話
（０３）３４８−６６１１ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 明細用の「発明の詳細な説明」の欄の補正（１〉明細書
第１６頁第１行から第２行［−図１に示づルート」の記
載を ［次に示り゛ルー１〜」と訂正づる。

（２）同第１７頁最下行（右端） 「図１」の記載を削除する。

以　上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、Ｒはアミノ酸残基を、ｎｌは水素原子、垣形成
   陽イオンまたは〃ルボキシル保設形成基を　ｎｔおよび
   ｔｐは、それぞれ水素原子あるいは置換基を有するかも
   しくは有しないアルキルまたはアリール基を、人は水素
   原子あるいは置換基を有するかもしくは有しないアルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アルカジェニル、シクロ
   アルキル、アリールまたはアルアルキル基を、ＸはＳ配
   置または１１配置の酸素原子を、Ｙは酸素原子またはイ
   オウ原子を、Ｂｏは水素伸子、シアノ基、アジド基また
   は酸素原子もしくはイオウ原子を介して結合する有機基
   を示す。・〕 で表わされるセファロスポリンオキシドを還元し、さら
   に、ｎｌがカルボキシル保贈形成基である場合に、所望
   により、７フルボキシル保護形成基の脱離反応を行うこ
   とを特徴とする、一般式〔式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’、Ｈｓ
   、Ｒ’、ＡおよびＹは前記した意味を有する。〕 で表わされるセファロスポリンの製造方法。 が水素原子、そしＣＹが酸素原子である特許請求の範囲
   第１項記載の製造方法Ｏ エチル基、Ｙが酸素原子、そしてＢ゛がＣＨ。 の製造方法。 がエチル基、Ｙが酸素原子、そして１１’が記載の製造
   方法。 ＳＵ がエチル基、Ｙが酸素原子、そしてＨ′がＯＣＯＣＨｌ
   　である時１−請求の範囲第１項記載の製造方法。 エチル基、Ｙが酸素原子、そしてＲ４が一０ＣＯＮ川で
   ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。