DE2727150A1 - Praeparat zur erhoeung des ph-wertes - Google Patents

Description

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PATENTANWÄLTE Dlpl-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-mg. G. DANNENBERG Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

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16.6.1977 Vd/hue

Präparat zur Erhöhung des pH-Wertes

7O98S7/1OO9

Die vorliegende Erfindung beruht auf zwei allgemein anerkannten Feststellungen: Erstens ist das Auftreten von Karies wahrscheinlicher, wenn der pH-Wert des Mundes unter einen bestimmten kritischen Wert sinkt, wobei eine Abhängigkeit von der Resistenz des betreffenden Menschen und der Dauer, wielange dieser

tens,

kritische Wert unterschritten wird besteht. Zwei/ wurde festgestellt, dass Speichel vor den erwähnten, Karies verursachenden Faktoren schützen kann, indem er unter anderem den oralen pH-Wert heraufsetzt.

Es ist seit langem bekannt, dass durch die Anwesenheit von grösseren Mengen an Kohlehydraten im Mund — insbesondere von Zucker — die Bedingungen begünstigt werden, unter denen der Zahnbelag einen sauren pH-Wert zeigt. Die Mikroflora des Zahnbelags bildet Säure aus exogenem oder endogenem Kohlehydrat. Es wurde beobachtet, dass sich diese Säureproduktion ausgleichen lässt, indem man alkalische Substanzen erzeugt, die die aus den Kohlenhydraten entstandenen kariogenen Säuren neutralisieren und den pH-Wert der Zahnoberflächen wieder über den Wert hinaus ansteigen lassen, bei dem Karies auftritt.

Durch die vorliegende Erfindung soll nun die Möglichkeit geschaffen werden, die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers gegenüber Karies zu verbessern, die durch kariogene, die Zähne angreifende Säuren hervorgerufen wird. Weiterhin soll die natürliche Schutzfunktion des Speichels ersetzt oder ergänzt werden, wenn diese durch eine Atrophie der Speicheldrüsen oder durch andere Schäden, die die Speichelabsonderung oder den vom Speichel ausgeübten

Schutz beeinträchtigen, gestört ist.

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Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Ersatzes oder einer Ergänzung für den vor Karies schlitzenden Teil des Speichels.

Weiterhin soll das Auftreten von Karies bei anfälligen Personen herabgesetzt oder vermieden werden, indem man geeignete, den pH-Wert regelnde Verbindungen oder Vorläufer dieser Verbindungen zufiihrt.

Schliesslich sollen erfindungsgemäss Arginin-Vorläufer eingesetzt werden, insbesondere oligomere Peptide mit 2 bis 4 Aminosäure-Einheiten, von denen eine oder mehrere aus Arginin als dem Alkali erzeugenden Mittel bestehen.

Es wurde beobachtet, dass Zahnbelag, d.h. das fest an den Zahnoberflächen haftende, schwammige, organische Material, Moleküle von bestimmter Grosse und Form in seine Matrix aufnimmt. Die Oligomeren von Peptiden gehören zu den Verbindungen, die in den Zahnbelag eindringen können. Es hat sich gezeigt, dass diese

Verbindungen in die im Mund anwesenden Bakterien eindringen kön-

weiter

nen. Es wurde gefunden, dass das Material, das am wirkungsvollsten der durch grosse Mengen an Kohlehydraten, insbesondere Zucker, gebildeten Säure entgegenwirkt, die Aminosäure Arginin ist. Überraschenderweise wurde auch gefunden, dass ein oligomeres Peptid mit 2 bis 4 Aminosäure-Einheiten, von denen eine oder mehrere aus Arginin bestehen, den pH-Wert des Mundes sogar noch wirksamer auf einen nicht-kariösen Wert anheben kann.

"plaque"

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Die durch einen sauren pH-Wert verursachte Karies tritt praktisch ausschliesslich dann auf, wenn genügend lange ein pH-Wert von etwa 5 oder 5,1 vorliegt; nur in ganz seltenen Fällen ist das Auftreten von Karies bei einem pH-Wert von 6,1 oder mehr zu beobachten.

Wielange der Zahnschmelz einen pH-Wert von weniger als etwa 5 ausgesetzt sein muss, ist zwar von Mensch zu. Mensch verschieden, aber es konnten doch gewisse allgemein gültige Regeln festgestellt werden.

Es kann von zwei Wirkungsarten ausgegangen werden. Im ersten Falle wird der Mund einer begrenzten Menge an fermentierbarem Kohlehydrat — im allgemeinen Zucker — ausgesetzt, und die Bakterien im Zahnbelag wandeln das Kohlehydrat in Säuren um, vorwiegend in Essigsäure, Milchsäure und Propionsäure. Der pH-Wert sinkt in dem Maße, in dem die genannten Säuren gebildet werden, während gleichzeitig eine langsame, entgegenwirkende Erzeugung alkalischer Amine stattfindet, indem bestimmte Peptide oder Proteine Aminosäuren abgeben, die durch andere orale Bakterien decarboxyliert werden. Diese beiden, gegeneinander wirkenden Reaktionen treten mit solchen Geschwindigkeiten auf, dass Im allgemeinen innerhalb von etwa 5 bis 15 Minuten der für Karies günstige pH-Yert erreicht ist, wenn nicht ein den pH-Wert anhebender Faktor, wie Arginin und seine Vorläufer, anwesend ist, auf den die oralen Bakterien so einwirken, dass das Absinken des pH-Wertes verlangsamt und innerhalb von etwa 45 Minuten bis 1 Stunde — abhängig ▼on dem jeweiligen Mund — wieder ein normaler pH-Wert erzielt

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Im zweiten Falle sind grössere Mengen an fermentierbaren Kohlehydraten über längere Zeiträume vorhanden. Hierbei sinkt der pH-Wert des Mundes unter 5, und die Zähne werden nach etwa 15 Minuten von Karies angegriffen. Der niedrige pH-Wert bleibt solange bestehen, wie ein überschuss an fermentierbaren Kohlehydraten verfügbar ist, und dies kann 2 Stunden oder langer dauern. Dabei treten wesentlich stärkere Karies-bildende Bedingungen auf, aber die Dauer des Angriffs ist kürzer, wenn ein Faktor oder Mittel zur Anhebung des pH-Wertes anwesend ist.

Mit Speichelproben wurden Versuche in vitro durchgeführt. Die Speichelproben wurden von Spendern gewonnen, deren Speichelfluss durch einen Paraffinblock angeregt wurde. Die Speichelproben können vor oder nach Entfernung der Sedimente zusammengegeben werden.

Das natürliche auftretende, wirksame oligomere Peptid im Speichel zeigt eine Glycin-Glycin-Lysin-Arginin-Anordnung mit Amino- und Carboxyl-Endgruppen. Diese Verbindung wurde mittels bekannter Verfahren synthetisch hergestellt; sie ist geeignet für die er-

., Insbesondere.. findungsgemässen Zwecke und wurdeVals Mittel zur Anhebung des pH-Vertes eingesetzt. Da diese Verbindung natürlich auftritt, wird sie bevorzugt; oligomere Peptide mit zwei oder mehr Arginin-Einheiten können sich jedoch als noch wirksamer erweisen.

Das Arginin enthaltende Peptid dringt rasch in den Zahnbelag und In die Bakterien selbst ein. Das oligomere Peptid wird dort, geschlitzt vor Verdünnung, gelagert und bildet eine potentielle

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Quelle für alkalisches Material, das der durch Kohlehydrate ausgelösten Säurebildung entgegenwirken kann. Aufgrund dieser Lagerfähigkeit kann, das den pH-Wert anhebende Polypeptid üblichen Zahnpflegemitteln, wie Zahnpasta, Zahnpulvern, Mundspülmitteln und dgl., zuzusetzen.

Es wurde ausserdem gefunden, dass das oligomere Peptid selbst dann wirksam den pH-Wert anhebt, wenn es gleichzeitig mit Kohlehydraten, die durch die Bakterien des Zahnbelags in Säure umgewandelt werden, in den Mund gelangt. Setzt man also kohlehydrathaltigen Substanzen dieses Mittel zur Anhebung des pH-Wertes zu_t so kann man wirkungsvoll die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers gegenüber Karies ergänzen.

Die Arginin enthaltenden oligomeren Peptide sind besonders geeignete Zusatzstoffe für Lebensmittel, da viele von ihnen — insbe-; sondere die erfindungsgemäss bevorzugte Verbindung — natürlich auftreten. Sie sind wärmefest, geschmack- und geruchlos und in Mengen löslich, die über der wirksamen Menge liegen. Auch ist das Aussehen in der angewendeten Form zufriedenstellend.

Die im Munde von karies-anfälligen und karies-freien Personen herrschenden Unterschiede in den pH-Werten können auf ein Mininum reduziert werden, indem man den anfälligen Personen das erfindungsgemässe Mittel zur Anhebung des pH-Wertes zuführt. Die Wirkung hängt von der Menge des verwendeten oligomeren Arginin-Peptids ab. Eine gute Wirkung wird bereits mit nur o,o5

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Millimol erzielt, und Mengen von 3 Millimol oder mehr zeigten noch immer eine Verbesserung.

Von besonderem Interesse ist das Zusammenwirken von Mitteln zur Anhebung des pti-Wertes und Fluoridionen. Durch kleinere Mengen an Fluoridionen, z.B. etwa 5 ppm, wird die Löslichkeit der Zähne allgemein reduziert. Ausserdem inhibieren die Fluoridionen das Absinken des pH-Wertes, wenn dieser unter etwa 5 fällt. Etwa 5 ppm Fluorid bewirken, dass der pH-Wert bei hohen Zuckerkonzentrationen nicht auf 4,8 sinkt, sondern auf 5,1 gehalten wird. Dies ist etwa die oberste Grenze, bis zu der Fluoridionen allein den pH-Wert anheben können. Ist jedoch ausserdem ein Mittel zur Anhebung des pH-Wertes anwesend, bleibt die Wirkung des Fluorid auf den pH-Wert bestehen, dieser kehrt darüberhinaus rascher wieder auf eine sichere Höhe zurück als in Abwesenheit dieses Mittels.

Zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung wurden folgende Versuche durchgeführt:

Für Jeden Versuch wurden drei Teströhrchen (10 χ 75 mm) verwendet, die jeweils 0,2 ecm einer Lösung von 8,4 Millimol Glukose in Wasser enthielten. Weiterhin wurden in die Teströhrchen gegeben: Versuch 1-0,2 ecm gesammelte Speichelproben; Versuch II 0,2 ecm einer Lösung, die 9»9 Millimol des oligomeren Peptide Glycin-Glycin-Argi"nin enthielt; Versuch III - 0,2 ecm einer Lösung, die 9,9 Millimol Arginin enthielt; Versuch IV - 0,2 ecm destilliertes Wasser.

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ORlGfNAL INSPECTED

Anschliessend wurdmin jedes Röhrchen 0,2 ecm einer wässrigen Suspension der im Mund auftretenden Bakterien (Verhältnis 50:50) gegeben. Dann wurden die Röhrchen bei 37°C in ein Wasserbad gestellt. Die pH-Werte wurden nach 0 Minuten, d.h. nach Zugabe der Bakterien, sowie nach 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 und Hinuten bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalte*:

Zelt, Minuten 0 15 30 45 60 90 120 180 240

Versuch I 7,4 6,2 5,9 6,1 6,3 6,4 6,5 6,6 6,6

Versuch II 7,4 6,8 6,6 6,4 6,6 6,6 6,7 7,2 7,6

Versuch III 7,3 5,8 5,4 5,2 4,9 5,0 5,0 5,3 5,8

Versuch IV 7,3 5,8 5,2 4,9 4,7 4,6 4,5 4,5 4,5

Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass Speichel und ein Arginin-Zusatz das Absinken des pH-Werte in Anwesenheit von Kohlehydraten verlangsamen. Es ist auch ersichtlich, dass ein Arginin enthaltendes oligomeres Peptid wirksamer ist als Arginin allein. Bei ähnlichen Experimenten wurde das Absinken des pH-Wertes von einem Arginin enthaltenden oligomeren Peptid wesentlich stärker beeinflusst als von Speichel oder Arginin allein, und ausserdem stieg der pH-Wert wieder auf seinen ursprünglichen Stand oder hoher.

Aus der Identifizierung des Faktors, der eine Anhebung des pH-Wertes bewirkt, ergeben sich zahlreiche andere Anwendungsgebiete, für die die Arginin enthaltenden oligomeren Peptide geeignet sein könnten. Sie können zur Regelung vieler Verfahren eingesetzt werden, bei denen Mikroorganismen eine Rolle spielen, z.B. bei der bakteriellen Fermentation, der Herstellung von Wein, Antibiotika, Zitronensäure und dgl.

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ORlGlNALlNSPECTEb

Claims (5)

Patentansprüche

1. Präparat zur Erhöhung des pH-Wertes insbesondere in der Mundhöhle, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge einesfKarles bekämpfenden, den pH-Wert anhebenden Mittels enthält, das aus einem oligomeren Peptid mit wenigstens 1 Arginin-Einheit besteht.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa o,o5 bis etwa 3 Millimol des den pH-Wert anhebenden Mittels in der Mundhöhle freisetzt.

3. Präparat nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß es zum größten Teil aus einem Zahnpflegemittel besteht.

4. Präparat nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß es zum größten Teil aus einem Lebensmittelprodukt besteht.

5. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Zahnpflegemittel eine gegen Karies wirksame Menge an Fluoridlonen enthält.

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ORIGINAL INSPECTED