DE2707853A1

DE2707853A1 - Benzolcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2707853A1
Application number: DE19772707853
Authority: DE
Inventors: John Bradshaw; Ian Collins
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1976-02-27
Filing date: 1977-02-23
Publication date: 1977-09-01
Also published as: SE7701551L; FR2361343A1; GB1555958A; BE851494A; JPS52105143A; NL7701940A; FR2361343B1; DK86077A

Description

PATENTANWÄLTE

OR-WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPU-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 . D-BOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O89/797O77-79 7O 78 · TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1465 WK/nn

ALLEN & HANBURYS LIMITED, London / England

Benzolcarboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Benzolcarboxamidderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Es wurde gefunden, daß bestimmte Benzolcarboxamidderivate eine blockierende Wirkung sowohl auf die α- als auch auf die ß-Adrenorezeptoren ausüben. Die α-blockierende Aktivität manifestiert sich bei Dosen, die für eine ß-Blockierung wirksam sind. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von cardiovasculären Störungen, z.B. von Bluthochdruck und von peripheren Gefäßkrankheiten, z.B. der Raynaud¹sehen Krankheit, geeignet.

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-χ-

Gegenstand der Erfindung sind Benzolcarboxamidderivate der allgemeinen Formel:

H₂NCO

OH CHCHgNHR

(D

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, steht, wobei die Arylgruppe ihrerseits durch ein Halogenatom substituiert ist, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen die Alkylgruppe 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylgruppe. Das Halogen ist Fluor, Chlor oder Brom, wobei Fluor bevorzugt ist.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Formel:

H₂NCO

CH- CH₂NHCHR² ( CH₂ ) j OH

(II)

angegeben, in der R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, η den Wert 2 oder 3

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hat und X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen

ρ
R für Methyl steht, η den Wert 2 hat, und X ein in ortho- oder para-Stellung zu der Seitenkette stehendes Fluoratom bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle möglichen Diastereoisomeren, Gemische davon und einzelnen optischen Enantiomorphen ein, sov/ie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, z.B. die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Solche Salze sind z.B. Hydrochloride, Maleate, Tartrate etc.

Die blockierenden Wirkungen auf die α- und ß-Adrenorezeptoren wurden beim bilateral vagotomisierten anaesthesierten Hund demonstriert. Die Verbindungen wurden durch Injektion in eine mit einer Kanüle versehene Schenkelvene zugeführt.

Die ß-blockierenden Aktivitäten der Verbindungen wurden anhand ihrer Fähigkeit bestimmt, durch intravenöse Zufuhr von (-)-Isoprenalin hervorgerufene Erhöhungen der Herzgeschwindigkeit zu antagonisieren. Die aus den Ergebnissen erhaltenen DR_1Q-Werte wurden für jeden Antagonisten errechnet. Der DR₁₀-Wert ist die erforderliche Dosis des Antagonisten, um eine 10-fache Verschiebung der Agonistdosis-Beantwortungskurve für die Zunahme der Herzgeschwindigkeit nach rechts zu erzeugen.

Die α-blockierenden Aktivitäten der Verbindungen wurden anhand ihres Vermögens bestimmt, Erhöhungen des diastolischen

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Blutdruckes zu verhindern, die durch intravenöse Verabreichung von Phenylephrin verursacht worden waren. Die oc-blokkierende Aktivität wurde als DR^Q-Wert, wie oben beschrieben, quantitativ ausgedrückt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden.

Bei einem Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Weise hergestellt werden, daß man Ketone der allgemeinen Formel III mit einem Halogen, vorzugsweise Brom, umsetzt, um Halogenketone der Formel IV zu bilden, anschlie-

L ti h

ßend mit einem Amin NHR R , bei dem R für Benzyl oder die Gruppe R steht und R^y für Wasserstoff oder Benzyl steht, kondensiert, um Aminoketone der Formel V zu bilden. Vorzugsweise steht R für Benzyl oder die Gruppe R und R steht für Benzyl.

(HI)

Y steht für die Gruppe H₀NCO- oder eine in diese Gruppe um-

6 6

wandelbare Gruppe, z.B. eine R OgC-Gruppe, worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die in der Seitenkette befindliche Ketongruppe der Verbindungen der Formel V wird sodann mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, z.B. Diboran oder einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, zu

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einer CHOH-Gruppe reduziert, wodurch Verbindungen der Formel VI erhalten werden, bei denen R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Alternativ kann die Reduktion auch durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. von Platin oder Palladium oder Gemischen davon, durchgeführt werden, wodurch i-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der Formel VI erhalten werden, bei denen R für Wasserstoff oder die Gruppe R steht und R^ für Wasserstoff steht.

CH-CH₀NR⁴R⁵ (VI)

Die Verbindungen der Formel VI, bei denen Y für eine H₉NCO-Gruppe steht, R für die Gruppe R steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, sind Verbindungen gemäß der Erfindung. Wenn Y für eine Gruppe steht, die in eine -CONH~-Gruppe umwandelbar ist, z.B. eine -CO₂R -Gruppe, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, dann kann diese anschließend durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, in die CONHp-Gruppe umgewandelt werden.

Wenn ein chemisches Reduktionsmittel zur Reduktion des Aminoketons V verwendet wird, dann greift dieses die Benzylgruppen nicht an. Um die Benzylgruppen in Wasserstoffatome umzuwandeln, kann man gewünschtenfalls eine katalytische Hydrogenolyse nach einer chemischen Reduktion bewirken. Wenn R für Wasserstoff oder Benzyl steht, dann ist es notwendig,

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eine Gruppe R in die Verbindung der Formel VI einzuführen. Nach der Reduktion eines Aminoketons V können die Gruppen

4 5

R und R für Wasserstoff oder Benzyl je nach den Reduktionsbedingungen, wie sie oben erläutert wurden, stehen. Zur Einführung einer Gruppe R wird eine Verbindung der Formel VI mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton, z.B. mit der Formel:

R²

O=C- (CH₂)_n

2 1

worin R eine Gruppe R ergibt und η die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Platin-auf-Kohlenstoff- oder Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators, reduktiv alkyliert.

Alternativ kann man ein Amin der Formel VI verwenden, bei dem R und Br für Wasserstoff stehen, und diese Verbindung mit einem Aldehyd oder Keton, das eine Gruppe R liefert, kondensieren. Auf diese Weise wird ein Kondensationszwischenprodukt gebildet, das sodann entweder durch katalytische Hydrierung oder mittels eines chemischen Reduktionsmittels, beispielsweise von Natriumborhydrid, reduziert wird.

Der reduktive Alkylierungsprozeß kann auch direkt mit einem Aminoketon der Formel V durchgeführt werden, bei dem R für

Wasserstoff oder Benzyl steht und R·' für Benzyl steht, wobei beispielsweise unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung die Ketongruppe in dem Aminoketon durch katalytische Hydrierung zu einer -CHOH-Gruppe reduziert wird.

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Aus den obigen Ausführungen wird ersichtlich, daß es viele Möglichkeiten gibt, um die Aminoketone der Formel V in die erfindungsgemäßen Verbindungen umzuwandeln. Die angegebenen Verfahren stellen nur repräsentative Beispiele für solche Methoden dar.

Bei einem Alternatiwerfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Glyoxal der Formel VII, bei dem Y die oben angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet. Bei der Umsetzung mit einem Amin der Formel R NH₂, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, liefert das Glyoxal ein Zwischenprodukt Azomethin der Formel VIII, das sodann beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, oder Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. von Platin oder Palladium oder Gemischen davon, reduziert wird, wobei gegebenenfalls die Gruppe Y zu -CONH₂ umgewandelt wird, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

COCHO ^H0 Λ /~ COCH=NR¹

(VII) (VIII)

Bei einem weiteren Verfahren kann man ein Halogenhydrin der Formel IX oder ein Epoxid der Formel X:

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(IX)

(X)

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogen steht, mit einem Amin der Formel R NH₂ umsetzen.

Die phenolischen Hydroxylgruppen der Ausgangsmaterialien und der Zwischenverbindungen können gewünschtenfalls beispielsweise als Benzyläther oder Acetat während der Synthese geschützt werden. Die Schutzgruppe wird, wenn es erforderlich ist, je nachdem, wie es zweckmäßig ist, durch Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse entfernt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung für die Human- oder Veterinärmedizin sowie für therapeutische und prophylaktische Zwecke formuliert werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I oder physiologisch annehmbare Additionssalze davon enthalten. Bevorzugte Salze sind z.B. das Hydrochlorid, Maleat, Tartrat und dergleichen. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise unter Zuhilfenahme von Trägern oder Verdünnungsmitteln sowie mit oder ohne ergänzende Arzneimittel konfektioniert werden. Solche Arzneimittel sind z.B. feste oder flüssige Zubereitungen für die perorale Verabreichung, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen. Die perorale Verabreichung erfolgt am zweckmäßigsten in Form von Tablet-

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ι?

ten, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden können und die gewünschtenfalls beschichtet werden können. In-Jizierbare Zubereitungen können unter Zuhilfenahme von physiologisch annehmbaren Trägern und Mitteln als Lösungen, Suspensionen oder als trockene Produkte zur Rekonstitution vor der Verwendung formuliert werden. Die Dosen des Wirkstoffes, die verwendet werden können, variieren innerhalb eines weiten Bereichs. Geeignete Dosierungseinheiten liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 1000 mg, vorzugsweise von 20 bis 200 mg.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

5-[2-[[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpropyljamino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid, Hydrochlorid, Hemihydrat:

(a) 5-[2-[[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpropylJamino]-1-hydroxyäthylj-2-hydroxybenzoesäure, Methylester, Hydrochlorid, Hemihydrat:

2-Hydroxy-5-[bis(phenylmethyl)-amino]-acety!benzoesäure, Methylester, Hydrochlorid (8,52 g) wurde in die freie Base umgewandelt und in Äthanol (150 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde sodann zu einer Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-2-butanon (3,32 g) in Äthanol (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde in Gegenwart von vorreduziertem 1096 Palladium auf Kohlenstoff (0,8 g) und von 596 Platin auf Kohlenstoff (0,8 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt. Das zurückbleibende öl wurde mit Petoläther (Kp. 60 bis 80⁰C)

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gewaschen, wodurch das Produkt als Öl (4,5 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde in Äther aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch ein weißes Hydrochlorid (5,96 g), Fp. 159 bis 163°C (aus Methanol/Äthylacetat) erhalten wurde.

(b) 5-[2-[[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid, Hydrochlorid, Hemihydrat:

5-C 2-[[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl}-2-hydroxybenzoesäure, Methylester, Hydrochlorid, Hemihydrat (2 g) wurde in Äthanol (50 ml) aufgelöst und mit wäßrigem Ammoniak versetzt (50 ml; d 0,880). Das Gemisch wurde 12 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wodurch ein Gummi erhalten wurde, der mit trockenem Äther verrührt wurde, wodurch ein grauweißer Feststoff (1,53 g)» Fp. 219 bis 220⁰C, (aus Methanol/Äthylacetat) erhalten wurde.

Beispiel 2

5-[2-[[3-(2-Flüorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid:

(a) 4-(2-Fluorphenyl)-2-butanon:

Ein gerührtes Gemisch aus 2-Fluorbenzylchlorid (22,47 g), Acetylaceton (17,10 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (21,5 g, getrocknet bei 110°C) und Äthanol (155 ml, getrocknet über einem 3A-Molekularsieb) wurde 18 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand

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wurde zwischen Wasser (200 ml) und Äther (150 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther (3 x 150 ml) gewaschen. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (1 χ 200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO.). Der Äther wurde im Vakuum abgedampft. Die Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck lieferte eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 58 bis 66°C/0,5 bis 0,6 mm (17 g).

(b) 5-[2-[[3~(2-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-benzoesäure, Methylester, Hydrochlorid:

2-Hydroxy-5-[[bis(phenylmethyl)-aminojacetyl]-benzoesäure, Methylester wurde aus dem Hydrochloridsalz (15,38 g) mit ewiger Natriumbicarbonatlösung erzeugt und in Äthylacetat hineinextrahiert. Eine Lösung der freien Base und von 4-(2-Fluorphenyl)-2-butanon (6,0 g) in Äthanol (350 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduziertem 1096 Palladiumoxid auf Holzkohle (2,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (2,0 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendigt war. Die Katalysatoren wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Äther aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Produkt als weißes Pulver erhalten wurde (10,95 g), Fp. 139 bis 143°C, (aus Petroläther, Kp. 60 bis 80°C/Äthylacetat).

(c) 5-[2-[[3-(2-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid:

Eine Lösung von 5-[2-[[3-(2-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzoesäure, Methylester,

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Hydrochloric! (3,0 g) in Methanol (75 ml) und 0,880 Ammoniak (75 ml) wurde 10 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit trockenem Äther verrührt, wodurch das Produkt als weißer Feststoff (0,84 g), Fp. 145 bis 150°C, erhalten wurde.

Beispiel 3

5-[2-[[3-(4-Chlorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid, Hydrochlorid:

Eine Lösung von 2-Hydroxy-5-[[bis(phenylmethyl)amino]-acetyl]benzamid (7,0 g) und Essigsäure (1,11 g) in Äthanol (400 ml) wurde in Gegenwart von vorreduziertem 1096 Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,0 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden sodann entfernt und der Rückstand wurde in Äthanol (100 ml) aufgelöst. 4-(4-Chlorphenyl)-2-butanon (3,42 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 2 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Gegenwart von vorreduziertem 5% Platinoxid auf Kohle (1,0 g) hydriert. Nach beendigter Hydrierung wurden der Katalysator und das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde unter trockenem Äther verrührt, wodurch das Acetatsalz als weißes Pulver erhalten wurde, das abfiltriert wurde. Das Pulver wurde in Methanol aufgelöst und es wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol/Äthylacetat (0,64 g) kristallisiert wurde, Fp. 227⁰C.

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Beispiel 4
Arzneimittel:

Tabletten - Herstellung von 5OOO Tabletten mit Jeweils 200 mg Wirkstoff:

1,0 kg Wirkstoff, 250 g Lactose, 175 g Maisstärke und 75 g vorgelatinierte Maisstärke sowie genügend kaltes Wasser werden vermischt, um eine feuchte zusammenhängende Masse zu bilden. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm (14 mesh B.S.S. sieve) hindurchgegeben und getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von ca. 0,78 mm (Nr. 22 mesh B.S.S. sieve) geleitet und mit 3,75 g Magnesiumstearat vermischt. Das mit einem Schmiermittel versehene Granulat wird auf einer geeigneten Tablettpresse mit normalen 9»5-mm-Stempeln verpreßt, wodurch Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg erhalten werden.

Die Tabletten können auch wie folgt durch ein Trockenverfahren hergestellt werden:

Herstellung von 5000 Tabletten mit jeweils 200 mg Wirkstoff:

1,0 kg Wirkstoff, 235 g mikrokristalline Cellulose, 10 g Magnesiumstearat und 5 g Stearinsäure werden miteinander vermischt. Die vermischten Pulver werden auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9,5 mm und einem Gewicht von etwa 250 mg verpreßt. Es können auch Tabletten mit anderem Gehalt, z.B. mit 100 mg

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oder 400 mg Wirkstoff, durch Vorpressen geeigneter Mengen von Granulat oder Pulver hergestellt werden. Diese Tabletten können mit einem geeigneten filmbildenden Material, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylme.thylcellulose oder Gemischen aus diesen Materialien, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Die Tabletten können auch durch StandardzuckerbeSchichtungstechniken mit Zucker überzogen werden.

Kapseln - Herstellung von 10000 Kapseln mit jeweils 100 mg Wirkstoff:

1,0 kg Wirkstoff und genügend mikrokristalline Cellulose werden miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln Nr. 1 so eingefüllt, daß jede Kapsel 100 mg Wirkstoff enthält.

Injizierbare Zubereitungen - Herstellung von injizierbaren

Zubereitungen mit 10 mg Wirkstoff pro ml:

10 g Wirkstoff und 7,5 g Natriumchlorid werden in 950 ml Wasser zur Injektion aufgelöst. Nach beendigter Auflösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1 1 aufgefüllt. Die Lösung wird in geeignet dimensionierte Ampullen (2 ml, 5 ml oder 10 ml) aufgeteilt und diese werden verschlossen und sterilisiert.

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Claims

Patentansprüche Benzolcarboxamidderivate der allgemeinen Formel:

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, wobei die Arylgruppe weiterhin durch ein Halogenatom substituiert ist, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthält.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Arylgruppe eine Fhenylgruppe ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3_t dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenatomsubstituent der Arylgruppe Fluor, Chlor oder Brom ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:

ORIGINAL INSPECTED

CH- CH₂NHCHR² ( CH₂ ) _n

(H)

worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht, η den Wert 2 oder 3 hat und X für ein Halogenatom steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η -

2 zeichnet , daß R für ein Methyl steht, η den Wert 2 hat und X für ein in ortho- oder para-Stellung zu der Seitenkette befindliches Fluoratom steht.
7. 5-[2-[[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]amino ]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid.
8. 5-[2-[C 3-(2-Fluorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid.
9. 5-[2f[[3-(A-Chlorphenyl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyäthyl]-2-hydroxybenzamid.
10. Verfahren zur Herstellung von Benzolcarboxamidderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Aminoketon der Formel:

COCH₂NR⁴R⁵ (v)

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2707353 - γι -

Λ 1

in der R für eine wie oben definierte Gruppe R steht, R^ für Wasserstoff oder Benzyl steht und Y für eine Gruppe H₂NCO- oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe steht, reduziert, erforderlichenfalls die Gruppe Y in die Gruppe H₉NCO- umwandelt und erforderlichenfalls die Gruppe R , wenn sie Benzyl ist, zu einem Wasserstoffatom hydriert;

(b) eine Verbindung der oben unter (a) angegebenen Formel V, bei der die Gruppen R und R^ für Wasserstoff oder Benzyl stehen und Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd oder Keton, das eine Gruppe R einführt, reduktiv alkyliert und erforderlichenfalls die Gruppe Y in eine Gruppe H₂NCO umwandelt;

(c) eine Verbindung der Formel:

CHCH₂NR⁴R⁵ (VI) OH

in der R , R^ und Y die unter (b) angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd oder Keton zur Ein-

führung einer Gruppe R reduktiv alkyliert und erforderlichenfalls die Gruppe Y in eine Gruppe H₂NCO-umwandelt;

(d) eine Verbindung der oben unter (c) angegebenen For-

U ¹S
mel VI, bei der R und R^ für Wasserstoff stehen und

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Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd oder Keton kondensiert, das Produkt reduziert und erforderlichenfalls eine Gruppe Y in eine Gruppe H₂NCO- umwandelt;

(e) ein Glyoxal der Formel:

HO

(VII)

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem

1 1

Amin der Formel R NH₂, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Zwischenprodukt-Azomethin der Formel:

COCH=NR¹ (VIII)

kondensiert, das Zwischenprodukt-Azomethin reduziert und erforderlichenfalls die Gruppe Y in eine H₂NCO-Gruppe umwandelt;

(f) ein Halogenhydrin der Formel:

H0-(/ ^)- CHCH₂HaI (IX) OH

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in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Epoxid der Formel:

(X)

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit

1 1

einem Amin der Formel R NH₂, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und erforderlichenfalls eine Gruppe Y in die Gruppe H₂NCO- umwandelt;

(g) eine Verbindung der Formel:

CHCH₂NHR¹ (XI)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine andere Bedeutung als eine H₉NCO-Gruppe hat und insbesondere eine Estergruppe (eine -COOR -Gruppe, worin R⁶ für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) bedeutet, einer Ammonolyse unterwirft, um die Gruppe Y in eine Gruppe H₂NCO- umzuwandeln,

wobei die einzelnen oben beschriebenen Verfahrensstufen, wie gewünscht, entweder unabhängig voneinander oder nacheinander durchgeführt werden können und wobei das Produkt gewünschtenfalls in Form eines nicht-toxischen pharmazeu-

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tisch annehmbaren Salzes isoliert wird oder von einem Salz in ein anderes überführt wird.
11. Arzneimittel, dadurch ge.kennze ichnet , daß es zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder Träger sowie gewünschtenfalls mit anderen ergänzenden Arzneimitteln wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß es als feste oder flüssige Zubereitung für die perorale Verabreichung, als Suppositorium oder als injizierbare Zubereitung formuliert worden ist.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten vorliegt.
14. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet , daß es in Dosiseinheitsform vorliegt, wobei jede Dosiseinheit 5 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es 20 bis 200 mg Wirkstoff enthält.

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