DE2653181C2

DE2653181C2 - 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Tierarzneimittel

Info

Publication number: DE2653181C2
Application number: DE2653181A
Authority: DE
Inventors: Helmut Hugo Matawan N.J. Mrozik
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-11-24
Filing date: 1976-11-23
Publication date: 1987-01-29
Also published as: FR2332022B1; ZA766987B; SE7612296L; NL7612251A; DK497376A; FR2332022A1; DE2653181A1; GB1518719A; US4062952A; BE848348A; AU505567B2; AU1943876A

Description

Die Erfindung betrifft 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamide, die aktive Anthelmintika und besonders wirksam gegen Fasciolosis bei Schafen und Rindern sind.
Aus der GB-PS 9 09 688 ist die Verbindung 4-Amino-6-i-propyl- 1,3-benzolsulfonamid bekannt. Eine Wirkung als Arzneimittel ist für diese Verbindung nicht erwähnt. Aus der DE-OS 24 22 768 sind als Wurmmittel wirksame 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamide bekannt, die in 6-Stellung einen Halogenalkylrest aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Tierarzneimittel gegen Fasciolosis sowie neue, anthelmintisch wirksame 4-Amino-1,3- benzoldisulfonamide zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Tierarzneimittel gemäß Patentanspruch 1 und die 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamide gemäß Anspruch 2 gelöst.
Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamide sind Gegenstand des Patentanspruchs 3.
Beispiele für Gruppe R sind Isopropyl, Isobutyl, 3-Pentyl und 2-Pentyl. Besonders bevorzugt ist die Isopropylgruppe.
Typische erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen sind

4-Amino-6-isopropyl-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-isobutyl-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-(2-butyl)-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-(2-pentyl)-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-(3-pentyl)-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-cyclopentyl-1,3-benzoldisulfonamid
4-Amino-6-cyclohexyl-1,3-benzoldisulfonamid

Zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R eine sekundäre C_3-6-Alkyl- oder eine C_5-6-Cycloalkylgruppe bedeutet, geht man vorzugsweise von einem 3-R-substituierten Nitrobenzol aus. Die Verbindungen werden dann wie folgt hergestellt: °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Darin hat R die vorhergenannte Bedeutung.
Hierbei wird das als Ausgangsmaterial verwendete Nitrobenzol unter üblichen Reduktionsbedingungen, vorzugsweise mittels einer katalytischen Reduktion, wie mit einem aktiven Metall in einem sauren Medium, reduziert. Geeignet ist Eisenpulver in Chlorwasserstoffsäure. Auch andere Reduktionsverfahren, wie katalytische Hydrierung, sind anwendbar. Das Nitrobenzol wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Niedrigalkanol, gelöst und mit dem Metallkatalysator und Säure 10 Minuten bis 5 Stunden erhitzt. Die R-substituierte Anilinverbindung wird nach üblichen, für den Fachmann bekannten Methoden isoliert.
Das R-substituierte Anilin wird dann zur Herstellung der Disulfonylchloridverbindung mit Chlorsulfonsäure umgesetzt. Die Umsetzung wird zu Beginn unter äußerer Kühlung vorgenommen, weil eine mögliche exotherme Reaktion beim Vereinigen der Ausgangsverbindungen und der Chlorsulfonsäure stattfinden kann. Im allgemeinen gibt man das Amin tropfenweise oder portionsweise innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten bis 2 Stunden zu der Chlorsulfonsäure, wobei man die Reaktionstemperatur zwischen -10 und +10°C hält. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird die Reaktionstemperatur von 50°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während einer Zeit von 15 Minuten bis 4 Stunden erhöht. Man kann gewünschtenfalls ein Lösungsmittel verwenden, und zwar im allgemeinen nur dann, wenn die Reaktionstemperatur unterhalb 100°C liegt. Vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das R-substituierte Benzoldisulfonylchlorid wird aus dem Reaktionsgemisch nach für den Fachmann bekannten Verfahren gewonnen.
Das Benzoldisulfonylchlorid wird dann mit Ammoniak umgesetzt unter Bildung des gewünschten Benzoldisulfonamids. Die Umsetzung kann mit wäßrigen Lösungen von Ammoniak durchgeführt werden oder in nicht-wäßrigen Lösungen von Ammoniak in irgendeinem nicht- reaktiven organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther oder Chloroform. Die Umsetzung kann auch in flüssigem Ammoniak vorgenommen werden. Die Umsetzung ist etwas exotherm und Außenkühlung wird bevorzugt. Anfangs kann man Temperaturen von -75 bis +10°C anwenden. Die Umsetzung ist vollständig nach 10 Minuten bis 6 Stunden bei -30°C bis Raumtemperatur nach einer anfänglichen Kühlzeit von 5 Minuten bis ½ Stunde. Das Produkt wird nach für den Fachmann geläufigen Methoden isoliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein geeignetes substituiertes o-Aminobenzolsulfonamid(III) chlorsulfoniert und anschließend in der angegebenen Weise aminiert, wie es im folgenden Reaktionsschema dargestellt wird: °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Darin hat R die vorhergenannte Bedeutung. Die Chlrosulfonierung und Aminierung wird nach Methoden und Verfahrensbedingungen, wie sie vorher beschrieben wurden, durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrobenzole sind aus dem Stand der Technik bekannt oder die Verfahren zu deren Herstellung sind leicht zugänglich. Gelegentlich stehen jedoch Ausgangsverbindungen zur Verfügung, bei denen die R-Gruppe in para-Stellung zu der Nitrogruppe und nicht in meta-Stellung steht. In solch einem Falle kann die nachfolgende Verfahrensweise zu dem geeigneten meta-substituierten Nitrobenzol (II) führen: °=c:250&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz24&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Darin hat R die vorherangebene Bedeutung.
Das para-substituierte Nitrobenzol wird zu der entsprechenden Anilinverbindung nach den vorher angegebenen Reduktionsverfahren reduziert.
Die Anilinverbindung wird nitriert, indem man übliche Nitrierungsverfahren anwendet, wie Salpetersäure oder rauchende Salpetersäure. Die Amingruppe wird vorzugsweise vor der Nitrierung durch eine Acylgruppe geschützt. Ein Acylchlorid oder -anhydrid wird hierzu verwendet, vorzugsweise Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid. Man entfernt die Schutzgruppe, indem man anschließend an die Nitrierung eine Hydrolyse vornimmt. Das Nitroanilin wird dann diazotiert. Das Diazoniumsalz kann zu dem meta-R-Nitrobenzol (II) reduziert werden oder es kann verwendet werden zur Herstellung des Monosulfonamid-Ausgangsmaterials (III).
Das Nitroanilin wird unter Verwendung eines sauren Mediums und von Alkalinitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, diazotiert.
Zum Reduzieren des Diazoniumsalzes wird Äthanol verwendet. Zur Herstellung des Sulfonylchlorids wird das Diazoniumsalz mit Schwefeldioxid und Kupfer(I)-chlorid in wäßriger Essigsäure behandelt. Das Sulfonylchlorid wird dann mit Ammoniak, wie vorher beschrieben, umgesetzt.
Falls der R-Substituent eine Phenylgruppe ist, muß ein anderer Weg eingeschlagen werden. Bei der Chlorsulfonierung der phenylsubstituierten Anilinverbindung erhält man eine Substitution der beiden Phenylgruppen durch die Chlorsulfonylgruppe. Im folgenden Reaktionsschema wird die Herstellung von Verbindungen, bei denen R Phenyl bedeutet, gezeigt: °=c:140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R³ eine Aralkylgruppe, vorzugsweise Furfuryl oder Benzyl ist und Hal ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Nach den vorgehenden Verfahrensweisen wird z. B. m-Fluoranilin nach bekannten Verfahren zum 4-Amino-6-fluor-1,3-benzoldisulfonylchlorid chlorsulfoniert. Diese Verbindung wird mit Isoamylnitrit in Benzol unter Bildung der 4-Phenylverbindung behandelt. Die Umsetzung wird unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel und als Reaktanten durchgeführt und ist vollständig nach 1 bis 10 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Diese Phenylverbindung wird mit Ammoniak, wie vorher beschrieben, behandelt, wobei man 4-Phenyl-6- fluor-1,3-benzoldisulfonamid erhält.
Die Fluorgruppe wird in die Aminogruppe überführt, indem man bei 50 bis 150°C mit einem Aralkylamin, vorzugsweise Furfurylamin oder Benzylamin, erhitzt. Die Umsetzung ist nach einer ½ Stunde bis 6 Stunden vollständig und die 6-Aralkylaminoverbindung wird nach für den Fachmann geläufigen Verfahren isoliert. Die Aralkylgruppe wird entfernt, indem man mit wäßriger Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, behandelt oder durch eine Behandlung mit Trifluoressigsäure für ½ bis 5 Stunden bei Raumtemperatur bis 100°C oder durch Hydrogenolyse. Die als Produkt erhaltene Aminoverbindung wird nach für den Fachmann geläufigen Methoden isoliert.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen haben eine erhebliche Wirkung bei Fasciolosis. Beispielsweise ist die Isopropylverbindung in Mengen von 100 mg/kg bei Ratten und Schafen wirksam. Die Isobutylverbindung ist in Mengen von 50 mg/kg bei Ratten und von 100 mg/kg bei Schafen wirksam. Die 2-Butylverbindung ist bei Schafen in Mengen von 100 mg/kg wirksam.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind sowohl wirksam zur Verhinderung wie zur Heilung von ausgewachsenen und nicht ausgewachsenen Leberegeln der Species Fasciola gigantica und Fasciola hepatica, den üblichen Leberegeln bei Schafen und Rindern. Die jeweiligen Dosierungsmengen hängen von Typ der verwendeten Verbindung ab, von der Art des zu behandelnden Tieres, dem jeweils zu bekämpfenden Eingeweidewurm und der Schwere des Wurmbefalles. Im allgemeinen erzielt man eine wirksame Wurmvernichtung, wenn die anzuwendenden Verbindungen in Einzeldosierungen in Dosierungsmengen zwischen 10 bis 150 mg/kg des Körpergewichtes des Tieres angewendet werden und vorzugsweise in Mengen von 25 bis 75 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Vorzugsweise werden anthelmintisch wirksame Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I oral oder parenteral zu einem Zeitpunkt verabreicht, wenn die Egelinfektion vorliegt oder bei dem Tier vermutet wird.
Die erfindungsgemäßen Tierarzneimittel können auch noch zusätzlich bekannte anthelmintische Wirkstoffe enthalten. Gute Resultate erzielt man mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I in Kombination mit 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol (Thiabendazol), 5-Isopropoxy- carbonylamino-2-(4-thiazolyl)-benzimidazol (Cambendazol) oder Tetramisol (dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- [2-1-b]thiazol).
Die erfindungsgemäßen Tierarzneimittel enthalten, wenn sie für die orale Verabreichung bestimmt sind, im allgemeinen 0,01 bis 95% der Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei der Rest der Zusammensetzung ein geeignetes Trägermaterial ist. Orale Dosierungsformen sind z. B. Tabletten, Pillen, Pasten, Kapseln oder Flüssigkeiten. Für eine parenterale Verabreichung ist eine flüssige Ölbasis geeignet. Die erfindugnsgemäß verwendeten Verbindungen können auch als Futtervormischung vorliegen, die später mit dem Futter für das Tier vermischt wird. Liegen die Tierarzneimittel in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen vor, können die Bestandteile, die nicht Wirkstoff sind, nicht-toxische Träger sein, wie sie für die Herstellung von solchen Formulierungen üblich sind. Vorzugsweise verwendet man für die Ernährung geeignete Materialien, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat oder Pflanzenharze. Liegt das Tierarzneimittel in Kapselform vor, so kann der Wirkstoff in praktisch unverdünnter Form verwendet werden. Ist das Tierarzneimittel für die parenterale Verabreichung bestimmt, so wird der Wirkstoff mit einem geeigneten Öl als Trägermaterial vermischt, vorzugsweise einem pflanzlichen Öl, wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl. Bei allen Formulierungen, d. h. bei Tabletten, Pillen, Kapseln und auf Öl aufgebauten Formulierungen, liegt der Bereich an aktiver Verbindung zwischen etwa 5 bis 95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung.
Wird als Dosierungsform die Form eines Trankes gewählt, können die Wirkstoffe mit Mitteln vermischt werden, welche das anschließende Suspendieren der Wirkstoffe in Wasser erleichtern, wie Bentonit, Tone, wasserlösliche Stärken, Cellulosederivate, Harze oder oberflächenaktive Mittel, wobei man eine trockene, für einen Trank geeignete Zusammensetzung erhält, und diese trockene Zusammensetzung wird dann unmittelbar vor der Verwendung zu Wasser gegeben. Bei diesen Trockenansätzen für die spätere Anwendung in einem Trank können zusätzlich zu den Suspendierungsmitteln Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Antischaumstoffe oder andere geeignete Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden. Ein solches trockenes Produkt kann bis zu 95 Gew.-% an aktiver Verbindung enthalten, wobei der Rest das Trägermaterial ist. Vorzugsweise enthält die feste Zusammensetzung zwischen 30 und 95 Gew.-% aktiver Verbindung. Zu dem festen Produkt soll dann genug Wasser zugegeben werden, um eine bei einer einzigen oralen Dosierung ausreichende Dosierungsmenge mit einer annehmbaren Menge von Flüssigkeit zu ergeben. Üblich sind 0,0283 Liter. Flüssige Trankformulierungen, enthaltend zwischen 10 und 50 Gew.-% an trockenen Bestandteilen, sind im allgemeinen geeignet, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 15 und 25 Gew.-% liegt.
Wenn das erfindungsgemäße Tierarzneimittel zusammen mit dem Futter, mit Futterzusatzstoffen oder Futtervormischungen verwendet wird, so wird es mit geeigneten Bestandteilen der für die Tiere verwendeten Futterration vermischt. Geeignete oral aufnehmbare Träger, die normalerweise hierfür verwendet werden, sind getrockneter Treber, Maisschalen, Citrusmehl, Attapulgitton, Weizenkleie, Melasse-Solubles, Maiskernmehl, pflanzliche Substanzen, geröstetes enthülstes Sojamehl, Sojabohnenmehl, antibiotische Mycele, Sojagrütze und zerstoßener Kalkstein. Die Wirkstoffe werden gründlich dispergiert oder vermischt mit dem Trägermaterial durch Vermahlen, Verschmelzen oder Mischen in einer Trommel. Durch Auswahl eines geeigneten Verdünnungsmittels und durch Veränderung des Verhältnisses des Trägermaterials zum Wirkstoff können Zusammensetzungen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden. Futterzusatzformulierungen, die etwa 5 bis 30% an Wirkstoff enthalten, sind besonders geeignet als Zugabe zum Futter. Der Wirkstoff wird normalerweise in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder einheitlich vermischt, aber in einigen Fällen auch auf den Trägern adsorbiert.
Diese Futterzusatzstoffe werden zu dem fertigen Viehfutter in solchen Mengen gegeben, daß sie die gewünschte Konzentration für die Kontrolle und Behandlung der Wurminfektion mittels der von dem Tier aufgenommenen Menge gewährleisten können. Obwohl die bevorzugten Mengen im Futter von dem jeweils eingesetzten Wirkstoff abhängt, beträgt die Menge des Wirkstoffs normalerweise 0,01 bis 3%. Die Mengen der in dem Futter enthaltenen Wirkstoffe können auf 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% reduziert werden. Bei Tieren, deren Futter üblicherweise geschrotet wird, kann man die Wirkstoffe auch direkt dem Schrot zusetzen. Beispielsweise können die Wirkstoffe für therapeutische Zwecke in Mengen von 2 bis 10 g pro 453 g Luzerneschrot und zur prophylaktischen Anwendung in niedrigeren Mengen zugegeben werden.
Beispiele für an Tiere verabreichbare Zusammensetzungen sind:

Pille
4-Amino-6-isopropyl-1,3-benzoldisulfonamid 7,0 g
Dicalciumphosphat 1,0 g
Stärke 0,7 g
Guargummi 0,16 g
Talk 0,11 g
Magnesiumstearat 0,028 g
Trank
4-Amino-6-isobutyl-1,3-benzoldisulfonamid 5,0 g
Benzalkoniumchlorid 5,6 ml
Antischaumemulsion 0,06 g
Hydroxyäthylcellulose 0,3 g
Natriumphosphat 0,3 ml
Wasser q.s. zu 30 ml
Zusätze für Futtervormischungen
A. 4-Amino-6-(2-butyl)-1,3-benzoldisulfonamid 10 kg
Weizenkleie 90 kg
B. 4-Amino-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid 15 kg
Gemahlene Austernschalen 40 kg
Zitrusmehl 45 kg
C. 4-Amino-6-(2-pentyl)-1,3-benzoldisulfonamid 10 kg
Maismehl 90 kg
D. 4-Amino-6-(3-pentyl)-1,3-benzoldisulfonamid 15 kg
Weizenkleie 50 kg
Maismehl 35 kg

Die vorstehend angegebenen Zusätze für Futtervormischungen werden mit dem normalen Futter der Tiere gründlich vermischt, so daß die Endkonzentration des aktiven Bestandteils im Bereich von 0,01 bis 3 Gew.-% liegt.

Beispiel 1

4-Amino-6-isopropyl-1,3-benzoldisulfonamid

A. 4-Isopropylnitrobenzol

Zu 100 g Cumol von 10°C werden in einem Zeitraum von 2,5 Stunden eine Mischung auf 70,5 ml konzentrierte Salpetersäure und 109 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Im Anschluß an die Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei 5 bis 10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 250 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und im Vakuum abgedampft und der Rückstand bei 12,7-14,0 mbar (9,5 bis 10,5 mm/Hg) destilliert. Die bei 130°C siedende Fraktion wird gewonnen und in der folgenden Stufe verwendet.

B. 4-Isopropylanilin

22 g des in Stufe A isolierten Materials werden mit 300 ml 50%igen, wäßrigem Äthanol vereint und dann werden 23 g Eisenpulver unter Rühren zugegeben. Man bringt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß und gibt langsam 13,5 ml einer Lösung aus 5,2 ml konzentrierter Salzsäure in 25 ml 50%igem wäßrigem Äthanol zu. Die Suspension wird ½ Stunde gerührt und mit 2,5n-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird wasserdampfdestilliert und das Destillat mit Chloroform extrahiert und getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 20 g 4-Isopropylanilin erhält.

C. 4-Isopropyl-2-nitroanilin

20,0 g (0,148 Mol) 4-Isopropylanilin werden unter Rühren zu 75 ml Essigsäureanhydrid bei 20 bis 45°C zugegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 35°C. Bei einer Temperatur von 25 bis 35°C gibt man während eines Zeitraums von 20 Minuten 11 ml rauchende Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,5) hinzu und rührt 3 Stunden. Die saure Mischung wird zu einer Mischung von 180 ml Wasser, 45 ml konzentrierter Schwefelsäure und 142 ml Äthanol unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 35 g eines dunkel-orangenen Öles erhält, das in der nächsten Stufe weiter verwendet wird.

D. 3-Isopropylnitrobenzol

35,6 g 4-Isopropylnitroanilin werden in 580 ml Äthanol gelöst und gerührt. Dazu werden tropfenweise 30,4 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt und dann gibt man tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten 16 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser zu. Man erhitzt eine weitere Stunde und läßt dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dazu gibt man 250 ml Wasser und 1200 ml Chloroform, trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit zusätzlichem 230 ml Chloroform. Die Chloroformschichten werden vereint, mit 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch eine kurze Vigreau-Kolonne bei Atmosphärendruck abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 11,5-12,0 mbar (8,6 bis 9,0 mm Hg) destilliert. Die bei 112 bis 128°C aufgefangene Fraktion wird in der nächsten Stufe verwendet.

E. 3-Isopropylanilin

2 g (0,127 Mol) 3-Isopropylnitrobenzol werden in 300 ml 50%igen, wäßrigen Äthanol gelöst und unter gutem Rühren werden 23 g Eisenpulver zugegeben. Man bringt die Reaktionsmischung unter Rückfluß und gibt unter Rühren und Aufrechterhaltung des Rückflusses eine Lösung von 5,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 25 ml wäßrigen 50%igen Äthanol hinzu. Nach ½stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit 2,5n-Natriumhydroxid basisch gemacht und wasserdampfdestilliert. Das Destillat wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht getrocknet und durch Destillation durch eine kurze Vigreau-Kolonne unter Atmosphärendruck konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Eine Fraktion, die bei 24 mbar (18 mm Hg) bei 117 bis 118°C siedet, enthält 15,14 g 3-Isopropylanilin, das ohne weitere Reinigung für die Verarbeitung in der nächsten Stufe geeignet ist.

F. 4-Amino-6-isopropyl-1,3-benzoldisulfonamid

14,7 ml (25,6 g, 0,22 Mol) Chlorsulfonsäure werden auf 4°C gekühlt und während eines Zeitraumes von 5 Minuten werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 10°C und unter Rühren 2,7 g (0,02 Mol) 3-Isopropylanilin tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird schnell auf 120 bis 130°C gebracht und 2½ Stunden aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wird auf 2°C gekühlt und 5,8 ml (9,2 g) Thionylchlorid werden zugegeben. Dann wird auf einem Ölbad bei 80°C 1½ Stunden erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und das Ganze sorgfältig zu 50 g Eis unter heftigem Rühren gegeben wobei man weiteres Eis in dem Maße zugibt, wie es erforderlich ist, um die Temperatur bei 10°C zu halten. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man 7 g eines braunen Öles erhält. Das Öl wird in 15 ml Methylenchlorid gelöst und in Anteilen von 75 ml zu flüssigem Ammoniak unter Rühren gegeben. Man läßt den Ammoniak verdampfen und gibt 10 ml Wasser zu und die Lösung wird mit 2,5n-Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert. Man läßt die Suspension 10 Stunden altern, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet bei 50°C im Vakuum, wobei man 4,84 g eines dunklen Feststoffes erhält. Der Feststoff wird aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei man 4-Amino- 6-isopropyl-1,3-benzoldisulfonamid, F. 185 bis 186°C, erhält.
Arbeitet man nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise und verwendet die jeweils entsprechenden Ausgangsmaterialien, so erhält man die folgenden Produkte:

4-Amino-6-(2-butyl)-1,3-benzoldisulfonamid. F. 100 bis 115°C (als Athanolsolvat)
4-Amino-6-isobutyl-1,3-benzoldisulfonamid F. 195 bis 196°C
4-Amino-6-cyclopentyl-1,3-benzoldisulfonamid F. 176°C
4-Amino-6-cyclohexyl-1,3-benzoldisulfonamid F. 219 bis 220°C.

Beispiel 2

4-Amino-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid

A. 4-Fluor-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid

Eine Lösung aus 9,24 g 4-Amino-6-fluor-1,4-benzoldisulfonylchlorid in Benzol wird bei 25°C gerührt. Dazu werden 4,92 g Isoamylnitrit gegeben, das Reaktionsgemisch wird auf 70°C erhitzt und 3 Stunden gerührt. Weitere 4,92 g (5,7 ml) Isoamylnitrit werden zugegeben und die Mischung wird weitere 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, wobei man ein rötliches Harz erhält, das durch Analyse mit dem Massenspektrogramm als 4-Fluor-6-phenyl-1,3- benzoldisulfonylchlorid identifiziert wird. Das Material wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 300 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen und entfernt das restliche Ammoniak und Methylenchlorid in einem Stickstoffstrom. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und dann säuert man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mti Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird auf ein Volumen von 150 ml konzentriert und zu 50 g Kieselgel gegeben. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert, in Methylenchlorid suspendiert und einer Chromatographiesäule mit 400 g Kieselgel zugeführt. Fraktionen werden gewonnen, indem man mit Methylenchlorid/Äthylacetatmischungen mit zunehmender Konzentration von Äthylacetat von 5 bis 15% eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte 4-Fluor-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid enthalten, werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei man ein gelbes Harz erhält. Beim Kristallisieren aus Äther/Methylenchlorid erhält man 2,27 g eines kristallinen Materials mit einem F. von 170 bis 176°C. Durch Umkristallisieren erhält man 1,69 g 4-Fluor-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid mit einem F. von 174 bis 175°C.

B. 4-Amino-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid

1,68 g 4-Fluor-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid und 3,1 g Furfurylamin werden 1½ Stunden auf 95°C erhitzt. Die Mischung wird in Eis gekühlt, mit 30 ml Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert, wobei man einen braunen Niederschlag aus 4-Furfurylamino-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid erhält, der durch Filtrieren gesammelt wird und den man dann trocknet, wobei man 2,14 g eines Materials erhält, mit einem F. von 168 bis 171°C. Dieses Material wird mit 22 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 100 ml Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man 2,6 g eines Materials erhält, das über einer Kieselsäule gereinigt wird, wobei man 1,6 g eines hellen Schaums erhält. Beim Umkristallisieren dieses Materials aus Wasser erhält man 4-Amino-6-phenyl-1,3-benzoldisulfonamid mit einem F. von 197 bis 198°C.

Claims

1. Tierarzneimittel gegen Fasciolosis, enthaltend als Wirkstoff ein 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamid der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R eine sekundäre Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und ein inertes Trägermaterial und gegebenenfalls andere bekannte anthelmintische Mittel.

2. 4-Amino-1,3-benzoldisulfonamide der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R eine sekundäre Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest bedeutet, ausgenommen die Verbindung, worin R Isopropyl bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung einer Verbindung, worin R eine sekundäre Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ausgenommen Isopropyl, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, mit Chlorsulfonsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Ammoniak umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R wie vorstehend definiert ist, mit Chlorsulfonsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Ammoniak umsetzt; oder

b) zur Herstellung einer Verbindung, worin R Phenyl ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin Hal Halogen bedeutet, mit Isoamylnitrit und Benzol umsetzt und anschließend mit Ammoniak behandelt und in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R Phenyl bedeutet, das Halogen durch ein Aralkylamin ersetzt und die Aralkylgruppe entfernt.