DE2652163A1

DE2652163A1 - Verfahren zur verminderung der menge einer biologisch aktiven substanz unter aufrechterhaltung der biologischen wirkung

Info

Publication number: DE2652163A1
Application number: DE19762652163
Authority: DE
Inventors: Kjell Gunnar Blixt; Rolf Juhlin; Mandayam Tiru
Original assignee: Kb Kockums Chemical & Co AB
Current assignee: Kb Kockums Chemical & Co AB
Priority date: 1976-06-29
Filing date: 1976-11-16
Publication date: 1978-01-12
Also published as: FI61637B; NL7613404A; GB1572718A; JPS533512A; LU76238A1; PT66663A; IT1064524B; IL52243A0; DD130984A5; BE848892A; AU2611177A; NO763947L; IL52243A; SE7607389L; GR63669B; PT66663B; NO146974C; FI763304A; DK518476A; AR221686A1

Description

Patentanwälte Dr.M.Schneider, Dr.A.Eitel, E.Czowalla, P.Matschkur, 8500 Nürnberg, Königotr^ße 1 (Museum3bracke) Kommanditboläget Kockums Chemical AE 3 Co, Nya Agnesfridsvägen 181,

213 75 MALMÖ, Schweden

Verfahren zur Verminderung der Hencre einer biologisch aktiven Substanz unter Aufrechterhaltung der biologischen Wirkung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verminderung der für eine gewisse biologische Wirkung erforderlichen Menge biologisch aktiver Substanz, wobei die biologisch aktive Substanz oder ein Vorläuferstoff für diese, nebst eventuellen Zusätzen, auf einem inaktiven, festen, feinverteilten, unorganischen Träger mit einer Fläche

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von vorzugsweise zumindest 50 m /g gleichmässig verteilt wird. Die Erfindung bezieht sich auch auf eine biologisch aktive Komposition zur Durchführung des Verfahrens sowie auf die Verwendung einer solchen Komposition zur Verminderung der für eine gewisse biologische Wirkung erforderlichen Menge der biologisch aktiven Substanz.

Unter dem Ausdruck "biologisch aktive Substanz" versteht man gewöhnlich, und auch im vorliegenden Zusammenhang, ganz allgemein Kompositionen, die Arzneimittel, Bekämpfungsmittel, Pestizide, Desinfektionsmittel (z.B. Phenole, chlorierte Phenole, wie p-Chloro-m-xylenol, Tetrabrom-o-kreso-1) , Biozide, Desodorationsmittel enthalten.

Pestizide (Insektizide. Herbizide, Fungizide, Germizide, Rodentizide, usw.), wie z.B. DDT (Dichlordiphenyltrichloräthan) wurden früher in grossem Umfange verwendet und finden noch immer weite Verwendung, jedoch ist man immer mehr zu der Einsicht gelangt, dass ihre Verwendung mit Gefahren verschiedener Art verknüpft ist. In vielen Ländern ist demnach die Verwendung von Pestiziden dadurch geregelt worden, dass man einen höchstzulässigen Grenzwert vorgeschrieben hat, oder auch ist die Verwendung gewisser als besonders gefährlich angesehener Pestizide ganz einfach verboten worden. Ein Verbot der Verwendung eines Pestizids muss indessen gegen den vorliegenden Bedarf an dem Pestizid gewogen werden. In vielen Fällen, z.B. bei DDT, können die negativen Wirkungen einer Nichtanwendung des Pestizids zumindest ebenso ungünstig scheinen wie die mit dessen Verwendung verknüpften Gefahren.

Zur Erläuterung der hier vorliegenden Probleme sei erwähnt, dass trotz Pestizxdbespritzung von Gemüse, wie Tomaten, Insektenangriffe dazu führen, dass ein grosser Teil der Tomaten beim Ver-

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sand vernichtet werden. Dennoch erwägt man die Bespritzung von Tomaten mit Rücksicht auf die Gefahren zu verbieten, die eine solche Bespritzung für den Konsumenten bedeutet. Diese Gefahren sind darauf zurückzuführen, dass das Pestizid in grosser Konzentration auf den Tomaten vorkommt und sich durch Waschen mit Wasser schwer entfernen lässt. Ausserdem dringt das Pestizid in gewissem Grade in die Tomaten selbst ein. Ein Verbot des Bespritzens von Tomaten würde ganz natürlich eine wesentlich herabgesetzte Produktion mit dadurch bedingten verminderten Vorräten und höheren Preisen bedeuten. Das Gleiche gilt auch für anderes Gemüse und andere Früchte, die bespritzt werden, wie Orangen, Äpfel, Birnen, Salat, Blumenkohl, u.s.w.

Mit Rücksicht auf den bereits vorherrschenden Mangel an Lebensmitteln ist eine durch die obengenannten Umstände weiter verminderte Lebensmittelproduktion wegen eines Verbots der Pestizidbespritzung nicht annehmbar. Eine Lösung des Problems mit den scheinbar widersprechenden Erfordernissen einerseits nach einer Bekämpfung der Insekten- und Krankheitsangriffe durch Bespritzung und andererseits nach herabgesetzten Gesundheits- und Umweltgefahren durch Verbreitung von Pestizidgiften ist also äusserst erwünscht .

Ähnlich wie oben für Pestizide angegeben, ist es von Arzneimitteln bekannt, dass mehrere Arzneien unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, z.B. Magenblutung bei Anwendung von Azetylsalicylsäure, weil die Magenschleimhaut örtlich grossen Konzentrationen des Mittels ausgesetzt wird. Wegen biochemischer Vorgänge in den Organen des Körpers ist oft eine höhere Dosierung des bezüglichen Arzneimittels erforderlich als was zur Erzielung der beabsichtigten Sonderwirkung eigentlich nötig ist. Ein gewisser Teil des Arzneimittels wird zerlegt oder in andere Verbindungen, sog. "Metaboliten", umgewandelt, welche in mehreren Fällen die unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. In Sonderfällen kann die nötige Dosierung sehr nahe derjenigen Dosis liegen, die besonders bei empfindlichen Leuten eine toxische Wirkung ergibt.

Auch bei Arzneimitteln liegt.somit in vielen Fällen offensichtlich ein Bedarf an einem Verfahren vor, durch welches die erforderliche Dosis des Präparats unter aufrechterhaltener Heilwirkung vermindert werden kann, so dass unerwünschte Nebenwirkungen herabgesetzt oder beseitigt werden. Ein geringeres Erforder-

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nis nach der Menge teurer, aktiver, Arzneimittelsubstanz würde selbstverständlich auch wirtschaftliche Vorteile bedeuten.

Das oben über Pestizide und Arzneimittel Gesagte, gilt auch für die übrigen, eingangs erwähnten, biologisch aktiven Substanzen, d.h. es wäre aus sowohl wirtschaftlichem Gesichtspunkt als auch aus Umwelts- und Gesundheitsgesichtspunkt wertvoll, falls man in irgendeiner Weise die Verwendung und Verbreitung der biologisch aktiven Substanz vermindern könnte.

Man hat gemäss vorliegender Erfindung das oben angegebene Problem zu lösen versucht, indem man von dem Grundgedanken ausging, dass wenn sich die Aktivität der biologisch aktiven Substanz in irgendeiner Weise erhöhen liesse, die für ein erwünschtes Ergebnis erforderliche Menge dieser Substanz vermindert und somit eine Reduktion oder Beseitigung der unerwünschten, negativen Wirkungen erzielt werden könnte. Dieser Versuch konnte erfolgreich durchgeführt werden.

Bei dem erfindungsmässigen Verfahren wird.die Verminderung der für eine gewisse Wirkung erforderlichen Menge biologisch aktiver Substanz dadurch erreicht, dass eine gewisse Menge der biologisch aktiven Substanz mit einem besonderen Träger in gewissen definierten Proportionen kombiniert wird. Ferner kann, auch wenn die biologisch aktive Substanz in der üblichen Konzentration, jedoch in Kombination mit einem Träger gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet wird, eine Reduktion der negativen Wirkungen gleichzeitig mit einer erhöhten positiven Wirkung erhalten werden (wie aus Tafel 5 unten ersichtlich, wird auch mit aufrechterhaltener, üblicher weise verwendeter Konzentration von DDT die Eindringung des DDT in die Früchte beträchtlich abnehmen, wenn gemäss der Erfindung DDT in Kombination mit Trägern verwendet wird).

Herkömmliche, biologisch aktive Präparate sind in der Form von Flüssigkeiten oder Pulvern erhältlich, wobei der biologisch aktive Bestandteil, wenn das aktive Präparat in Pulverform vorliegt, mit einem Träger vermischt wird. Die bisher bekannten Präparate unterscheiden sich von denen der Erfindung dadurch/ dass bei ihnen eine viel grössere Menge aktiver Substanz im Verhältnis zu der bei der Erfindung verwendeten Trägermenge verwendet wird. Ein weiterer kritischer unterschied besteht darin, dass die in der vorbekannten Technik verwendeten "Träger" nur als Füllmittel verwendet werden, d.h. die aktive Substanz wird physisch mit dem Träger vermischt und

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nicht wie bei der vorliegenden Erfindung als gleichmässige Schicht auf dem Träger verteilt. Weiterhin haben die vorbekannten Träger eine sehr geringe spezifische Fläche von hauptsächlich unter

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50 m /g, obgleich Kieselgel mit einer Fläche von mehr als 50 m /g verwendet worden ist. Auch in diesem Falle wurde das Kieselgel als Füllmittel und nicht als eigentlicher Träger verwendet.

Zum Unterschied vom Vorbekannten wird bei der vorliegenden Erfindung die biologisch aktive Substanz, gegebenenfalls nebst weiteren Zusätzen, auf einem inaktiven, festen, feinverteilten, unorganischen Träger mit einer Fläche von vorzugsweise zumindest

50 m /g gleichmässig verteilt. Dabei kennzeichnet sich die Erfindung dadurch, dass die biologisch aktive Substanz auf dem Träger in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:1 verteilt wird und dass die Menge der biologisch aktiven Substanz von 1/2 bis 10 derjenigen Menge beträgt, die bei Verwendung der biologisch aktiven Substanz allein zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich ist.

(Die in der Beschreibung angegebenen Flächenwerte stimmen mit der Spezifikation des bezüglichen Herstellers überein. Gewöhnlich wird die Fläche durch Adsorbtion von N» gemäss dem B.E.T.-Verfahren bestimmt.)

Obgleich die Beschreibung im folgenden insbesondere auf Pestizide und Arzneimittel hinweist, die auf Träger mit einer spezifi-

sehen Fläche von mehr als 50 m /g aufgetragen werden, sei hervorgehoben, dass es nichtsdestoweniger möglich ist, von Trägersubstanzen

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mit Flächen von weniger als 50 m /g Gebrauch zu machen. Bei solchen Trägern kann indessen das Verhältnis zwischen Pestizid und Träger nicht derart niedrig sein wie bei Trägern mit einer Fläche von mehr als 50 m /g. Weiterhin wurden die früher verwendeten Träger physisch mit der aktiven Substanz vermischt und lediglich als Füllmittel verwendet, während die Bedeutung der vorliegenden Erfindung darin liegt, dass sie einen Träger angibt, welcher mit der zur Erzielung der gewünschten Wirkung unbedingt erforderlichen Mindestmenge an biologisch aktiver Substanz gleichmässig beschichtet ist.

Anwendbare unorganische Träger können unter unorganischen Grundstoffen und Oxyden, Säuren, Salzen und deren Polymeren gewählt werden. Insbesondere seien die folgenden Typen unorganischer Träger erwähnt: Kolloidmetalle oder Halbmetalloxyde, wie Aluminiumoxyd und Siliciumdioxyd; verschiedene Silikate und andere kieselsäurehaltige

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Verbindungen, wie Asbest, Ta±k, vermiculit, Kieselgur, Diatomeenerde, Glimmer, expandierter Glimmer; und Karbonate und Phosphate von Erdalkalimetallen, wie Kalziumkarbonat, Magnesiumkarbonat und Kalziumphosphat. Besonders bevorzugt sind pyrogene Kieselsäureanhydride und Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsilikate, wie nachstehend näher erklärt werden wird.

In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung hat der Träger eine Tellchengrösse von etwa 1 bis etwa 250 ym.

Bei biologisch aktiven Substanzen für perorale Verabreichurg, wie Arzneimitteln, sind allzu hohe Mengen unorganischer Träger ungeeignet. In solchen Fällen wird demnach ein Gewichtsverhältnis zwischen biologisch aktiver Substanz und Träger von 1:1 bis 1:20 gewählt, wobei die Menge biologisch aktiver Substanz von 1/2 bis 1/10 derjenigen Menge beträgt, die normalerweise bei Verwendung der biologisch aktiven Substanz allein erforderlich ist.

In übrigen, normalen Fällen, wie bei Pestiziden, lassen sich eine grössere Menge Träger und eine geringere Menge biologisch aktiver Substanz verwenden. In diesen Fällen wählt man demnach zweckmässigerweise von 1:10 bis 1:10, vorzugsweise von 1:10 bis

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1:10 , als Grenzen für das Gewichtsverhältnis zwischen biologisch aktiver Substanz und Träger, und von 10~ bis 10 für die Menge biologisch aktiver Substanz im Vergleich zu der normalerweise erforderlichen Menge.

In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "inaktiv", dass der Träger als solcher nicht die Wirkung der biologisch aktiven Substanz beeinträchtigt. Somit sollte der Träger den biologisch aktiven Bestandteil nicht so fest binden, dass dessen Wirkung gehemmt wird. Eine gewisse Wechselwirkung von Bindungscharakter kann jedoch zwischen dem Träger und der Kombination der biologisch aktiven Substanz mit beliebigen Zusätzen vorkommen, wie nachstehend beschrieben ist.

In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung hat der unorga-

2 nische Träger eine Fläche von zumindest 200 m /g.

In einer weiteren bevorzugten Ausführung der Erfindung umfasst der unorganische Träger Siliciumdioxyd oder Silikat.

In einer besonders bevorzugten Ausführung der Erfindung ist das Siliciumdioxyd gefälltes Siliciumdioxyd oder ein mittels der wohlbekannten Fällungs- oder Pyrogenverfahren hergestelltes pyrogenes Siliciumdioxyd. Gefällte und pyrogene Siliciumdioxyde mit

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Flächen von zumindest etwa 200 in /g sind auf dem Markt erhältlich.

In der gegenwärtig meist bevorzugten Ausführung der Erfindung ist der Träger ein pyrogenes Siliciumdioxyd, das in verschiedenen Qualitäten mit einer Fläche von etwa 200-1000 m /g erhältlich ist.

Es ist bei der Erfindung auch wichtig, dass der verwendete Träger derart modifiziert ist, dass er selbst keine Störung des Gleichgewichts in der Umgebung, dem Körper oder dem biologischen System verursacht, dem das Produkt zugeführt-wird. Siliciumdiosicyd oder Silikate sind mit verschiedener Teilchengrösse und Fläche erhältlich, müssen jedoch oft hinsichtlich Säuregrad, Alkalinität, Hydrophilie oder Hydrophobie modifiziert v/erden. Versuche haben gezeigt, dass saures Siliciumdioxyd durch Zusatz von Ammoniak oder Ammoniumhydroxyd, anderen Alkalien, Kalzium-, Magnesium- oder Bariumhydroxyd sowie auch anderen Metalloxyden neutralisiert werden kann. Dementsprechend lässt sich basisches Siliciumdioxyd durch Zusatz von Salpetersäure, anderen Mineralsäuren, wie Phosphorsäuren, organischen Säuren usw. neutralisieren. Auf diese Weise kann das Trägermaterial sorgfältig modifiziert werden, um mit dem besonderen Typ von biologischem System, wie z.B. einer gewissen Art von Erde, übereinzustimmen und diesen Typ zu bereichern. Es leuchtet infolgedessen ein, dass die vorliegende Erfindung, obgleich sie auf eine Verminderung der Menge biologisch aktiver Substanz abzielt, auch wirksam ist, um das natürliche Gleichgewicht der Umwelt zu fördern. Somit können beispielsweise bei Anwendung von Pestiziden stickstoffbindende Organismen hinzugesetzt werden.

In ihrer einfachsten Form umfasst die Erfindung die Kombination von lediglich biologisch aktiver Substanz und Träger, jedoch lassen sich selbstverständlich, wie ohne weiteres einleuchtet und wie auch oben angedeutet ist, verschiedene Zusätze erwünschtenfalls einverleiben, ohne dass dabei der Rahmen der Erfindung überschritten wird. Die Zusätze stellen aber nur sekundäre Bestandteile dar, während die primären Bestandteile die biologisch aktive Substanz und der besondere Träger sind. Verschiedene Zusätze können farbgebende Mittel, Riech- oder Geschmackstoffe (einschliesslich Hormon-Lockstoffe) umfassen, damit dem Präparat eine ansprechende Farbe, Geruch oder Geschmack verliehen wird, was besonders bei Pestiziden

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wertvoll sein kann. Ferner umfassen die Zusätze solche Mittel, die auf die Freigabe der biologisch aktiven Substanz hemmend oder beschleunigend einwirken. Beispiele derartiger Stoffe sind ionenaktive sowie hydrophobe oder hydrophile Stoffe. Ferner umfassen die Zusätze solche gewöhnlichen, mehr oder weniger "inerten" Zusätze wie Verdünnungsmittel und Lösungsmittel für die biologisch aktive Substanz. Herkömmliche Träger wie Kaolin, Talk, Attapulgit u.a.m. können gleichfalls als Zusätze mit eingehen. Hormonale Stoffe sind auch als Zusätze verwendbar. Weitere Beispiele von Zusätzen werden dem Fachmann einleuchten, weshalb sich eine umfassende Aufzählung solcher Zusätze erübrigt.

Der Einfachkeit halber soll die Erfindung nachstehend unter Hinweis auf Pestizide und Arzneimittel allein als biologisch aktive Substanz und Siliciumdioxyd als unorganischer Träger näher beschrieben werden. Die Anwendbarkeit der Erfindung auf die übrigen Kategorien biologisch aktiver Substanzen und andere Typen von unorganischen Trägern wird ohne weiteres einleuchten, so dass es sich erübrigen dürfte, die Anmeldung mit besonderen Teilbeschreibungen für jedes einzelne Anwendungsgebiet und jeden einzelnen Typ von Träger zu belasten.

Man hat bei der vorliegenden Erfindung ganz überraschenderweise gefunden, dass man durch die Kombination eines pestizid wirksamen Bestandteils mit einem Träger der oben angegebenen Art und in oben angegebener Weise eine pestizide Komposition von bedeutend verbesserter Wirkung im Vergleich zu den entsprechenden herkömmlichen pestiziden Formulierungen erhält. Die verbesserte Wirkung der erfindungsmässigen Komposition kann kurz in den folgenden Punkten umrissen werden:

a) Die gleiche pestizide Wirkung wie bei herkömmlichen Mitteln kann mit einer beträchtlich niedrigeren Menge pestizid wirksamen t

Bestandteils erzielt werden, welche Menge so gering wie 10 bis oder weniger der Menge herkömmlichen Mittels sein kann.

b) Die Wirkung gemäss a) wird bei niedrigerer Pestizidkonzentration der Komposition weiter verstärkt, d.h. bei einem reduzierten Verhältnis zwischen pestizidern Bestandteil und Träger.

c) In gewissen Fällen können Stimulanswirkungen erhalten werden, d.h. bei herbiziden Kompositionen wird unerwünschtes Wachstum gehemmt und gleichzeitig gewünschtes Wachstum in unerwartetem Grade stimuliert.

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d). Durch die nach dem erfindungsinässigen Verfahren geschaffene pestizide Komposition ergibt sich ein Mindestmass an Gesundheitsund Umweltsgefahren. Dies beruht einerseits darauf, dass die Gesamtmenge des für die erwünschte Wirkung erforderlichen Pestizids äusserst niedrig ist, gemäss a) oben, und andererseits darauf, dass sich die Komposition durch Waschen von z.B. gespritztem Gemüse leicht entfernen lässt. Durch den niedrigen Pestizidgehalt der Pestizidkomposition wird ausserdem die Gefahr eines Eindringens von Pestizid in bespritzte Früchte oder Gemüse fast vollkommen beseitigt.

Zu dem Merkmal, dass sich die erfindungsmässige Pestizidkomposition von der Unterlage, auf die sie aufgetragen worden ist, leicht entfernen lässt, sei noch erwähnt, dass diese Eigenschaft für die gesamte Verwendbarkeit und Wirkung des Pestizids wichtig ist, da sie ein Mass der Kraft ist, mit der die Komposition an der Unterlage haftet oder gebunden ist. Ein sehr festes Haften an der bespritzten Unterlage, das vorteilhaft erscheinen kann, weil das Pestizid an der beabsichtigten Stelle verbleibt, ohne von der Witterung beeinflusst zu werden, ist mithin unzweckmässig, da es schwierig und sogar unmöglich sein wird, das Pestizid bei Konsumtion von der Unterlage zu entfernen (z.B. wenn die Unterlage eine Frucht oder ein Gemüse ist). Ausserdem kann das Pestizid derart fest an der Unterlage gebunden sein, dass seine beabsichtigte Wirkung herabgesetzt wird, z.B. indem das Pestizid nicht auf die eine bespritzte Frucht angreifenden Insekten übertragen wird.

Andererseits soll die Pestizidkomposition auch nicht allzu lose an der Unterlage haften, da in diesem Falle die Gefahr besteht, dass sich die Komposition überhaupt nicht an der Unterlage festsetzt, oder, wenn sie sich festsetzt, durch die unbedeutendste Einwirkung, wie Regen, vollständig von der Unterlage entfernt wird.

Gemäss der vorliegenden Erfindung hat man nun gefunden, dass die angegebenen unorganischen Träger und insbesondere die Siliciumdioxyd- und Silikatträger einen sehr günstigen Kompromiss hinsichtlich der Änhaftung der ganzen Pestizidkomposition an dem bespritzten Gegenstand bedeuten. Es ist gleichfalls möglich, solche erfindungsmässigen Kompositionen (durch Änderung des Verhältnisses zwischen der Zusammensetzung des aktiven Bestandteils und dem Träger) so zu modifizieren, dass sie sich durch Waschen mit Wasser entfernen lassen, gleichzeitig wie sie hinreichend fest an dem

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Gegenstand haften, um die gewünschte biologische Wirkung während jeder gegebenen Zeitdauer aufrechtzuerhalten. Dies würde die unwillkommene Ansammlung von aktivem'Bestandteil in dem bespritzten Gegenstand verhindern (z.B. DDT in Tomaten, Tafel 5 und 6).

Äusser der oben erwähnten Änderungen der Mengenverhältnisse zwischen Träger und aktivem Bestandteil können auch andere Änderungen durch Wahl von Trägern sauren oder basischen Charakters durchgeführt werden.

Der Träger ist vorzugsweise Siliciumdioxyd oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsilikat - einschliesslich Doppelsilikate, die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle enthalten, oder anderer Metalle wie Aluminium, Bor, Zirkonium und Wismut (z.B. Aluminiumsilikat, Magnesiumsilikat, Kagnesiumaluminiumsilikat, Kalziumsilikat) - das eine spezifische Fläche von über 50 m /g hat. Mehrere dieser Produkte sind auf dem Markt unter verschiedenen Handelsnamen^erhältlich, z.B.

Fluosil Cab-O-Sil® Aerosil® HiSiI® ZeoSil®

''S-Brite

ManosiW Felite^ usw.

Die erfindungsmässigen pharmazeutischen Kompositionen können auch eine feste oder flüssige, pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Substanz einbegreifen. Solche pharmazeutischen Substanzen können sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und Öle, einschliesslich öle von Petroleumursprung sowie tierischem, pflanzlichem oder künstlichem Ursprung, wie Erdnussöl, Soyabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl u.dgl. sein. Wasser ist ein bevorzugtes Suspensionsmittel, wenn die pharmazeutische Komposition peroral oder parenteral verabreicht wird. Salzige Lösungen und wässrige Dextrose und Glyzerinlösungen können ebenfalls als flüssige Zusätze, besonders für injizierbare Lösungen verwendet werden. Zweckmässige pharmazeutische Exzipienten umfassen Stärke, Glykose, Laktose, Saccharose, Gelatine, Agar, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silikagel, Magnesiumkarbonat, Magnesiums tearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Talk, Natrium-

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Chlorid, Trocken-Magermilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol u.dgl. Diese Kompositionen können in der Form von Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Präparaten mit verzögerter Wirkung u.dgl. sein. Zweckmässige Bereitungsverfahren für die pharmazeutischen Produkte gemäss der vorliegenden Erfindung sind in Remington's Pharmaceutical Sciences von E.W. Martin beschrieben, und die ganze Offenbarung dieser Arbeit wird hier herangezogen und durch diesen Hinweis hierin einbegriffen. Die Kompositionen werden eine wirksame therapeutische Menge der biologisch aktiven Kompositionen gemäss der Erfindung sowie eine zweckmässige Menge eines Verdünnungsmittels enthalten, so dass die Form für eine korrekte Verabreichung gegeben ist. Es leuchtet ein, dass die erfindungsmässigen pharmazeutischen Kompositionen peroral, parenteral oder topisch an Säugetiere verabreicht werden können.

Im folgenden wird die Erfindung und ihre Vorteile anhand einiger Ausführungsbeispiele weiter besprochen. Zur Erläuterung von Pestiziden sind die folgenden Beispiele notwendigerweise auf einige wenige anschauliche Pestizide beschränkt. Für ein erschöpfendes Verzeichnis über Pestizide sei indessen auf den Artikel von D. Armstrong Lowe and A.R. Stiles "Pestizides, Nomenclature, specifications, analysis, use, and residues in foods", Progress In Standardization:! WHO, Geneva, 1974, hingewiesen, welcher Artikel in seiner Gesamtheit herangezogen und durch diesen Hinweis hier mit einbegriffen wird. Besonders anwendbare Pestizide und das wirksamste Verhältnis zwischen Pestizid und Träger kann vom Durchschnittsfachmann durch einfache Experimentarbeit bestimmt werden.

Herstellung eines mit biologisch aktiver Substanz belegten

Trägers

Die biologisch aktive Substanz kann in einer einheitlichen und gleichmässigen Schicht auf den Träger dadurch abgesetzt werden, dass die biologisch aktive Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird, dass der Träger mit der erhaltenen Lösung vermischt und dass das Lösungsmittel aus dem erhaltenen Gemisch verdampft wird. Das Lösungsmittel wird so gewählt, dass es gegenüber der biologisch aktiven Substanz inert ist, d.h. das Lösungsmittel darf die biologische Aktivität der Substanz nicht vernichten. Ferner muss das Lösungsmittel aus dem Gemisch bei einer Temperatur wesentlich unterhalb derjenigen Temperatur verdampft werden können, bei welcher die biologisch aktive Substanz denaturiert oder verflüchtigt oder

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abgetrieben werden würde. Die Verdampfung des Lösungsmittels sollte unter sehr vorsichtiger Umrührung des Gemisches geschehen, was zur Erzielung der einheitlichen und gleichmässigen Schicht auf dem Träger beiträgt. Die Verdampfungsgeschwindigkeit kann zweckmässigerweise durch Regelung der Temperatur des Gemisches, des auf die das Gemisch enthaltende Vorrichtung aufgedrückten Unterdrucks und der Verdampfungszeit gesteuert werden. Diese Faktoren werden selbstverständlich von dem Volumen des zu entfernenden Lösungsmittels abhängig sein und sind so zu wählen, dass die Denaturierung oder Verflüchtigung der biologisch aktiven Substanz vermieden wird. In den nachfolgenden Beispielen wurde Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet und die Verdampfungszeit, die Temperatur und der Unterdruck waren gegeben. Andere Lösungsmittel können verwendet und optimale Bedingungen mit einem Mindestmass an Experimentierung festgelegt werden.

In den folgenden Beispielen wurde ein mit biologisch aktiver Substanz belegter Träger verwendet. In sämtlichen Fällen bestand der Träger aus Silikaaerogel von grosser spezifischer Fläche, während die biologisch aktive Substanz variierte und unter Insektiziden, Herbiziden und Arzneimitteln gewählt wurde. Der Träger und die biologisch aktive Substanz sind in den verschiedenen Beispielen näher beschrieben. Zur Belegung des Trägers mit der biologisch aktiven Substanz wurde in sämtlichen Beispielen das gleiche allgemeine Verfahren angewendet, welches nachstehend geschildert ist.

Eine gewählte Menge erfindungsmässigen Trägers (300 g) wurde unter Umrühren Methylenchlorid (6 Liter) oder einem anderen Lösungsmittel für die biologisch aktive Substanz beigemischt. Sodann wurde diejenige Menge Gram der biologisch aktiven Substanz hinzugesetzt, die für das vorgeschriebene Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:1 zwischen biologisch aktiver Substanz und Träger erforderlich war. Geeignete Zusätze, wie z.B. die bereits oben erwähnten, können erwünschtenfalls hinzugesetzt werden. Das resultierende Gemisch wurde dann einer Behandlung zum Abtreiben des Lösungsmittels durch Verdampfung bei niedrigem Druck und niedriger Temperatur (etwa 20 mm Hg und etwa 25°C für Methylenchlorid) während der nötigen Zeit (etwa 20 h) unterworfen, um das Lösungsmittel vollständig zu entfernen. Das Trockenprodukt wurde dann vorsichtig zu einem Pulver der bevorzugten Teilchengrösse von etwa 1-250 ym vermählen. Falls das Vermählen die Eigenschaften des Produkts verändert, können die

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beispielsweise in der Gaschromatographie zur Belegung von festen Phasen auf festen Trägern verwendeten Verfahren benutzt v/erden. Im Prinzip kann die Verdampfung in einem beliebigen Verdampfer ausgeführt werden, der eine Kontrolle des Druckes und der Temperatur in gewünschter Weise gestattet. Eine besonders zweckdienliche Vorrichtung ist ein Drehkolbenverdampfer des sog. Rotavapor-Typs. Die Verdampfung sollte so mild wie möglich ausgeführt werden, so dass der Träger vollständig, d.h. sowohl auf seiner Aussenflache als auch auf seinen inneren Teilen, mit der biologisch aktiven Substanz belegt wird. Bei zu heftiger Verdampfung, z.B. wenn die Temperatur bei Anwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel auf etwa 35 C erhöht wird, wird die Konzentration der biologisch aktiven Substanz auf der Trägeroberfläche ungleichmässig sein.

Obgleich das oben beschriebene Verfahren, das auf ein Belegen eines Trägers in einem Lösungsmittel und die Verdampfung des Lösungsmittels hinausläuft, in den nachstehenden Beispielen angewandt wird, können erfindungsmässig auch andere Verfahren benutzt werden, um Träger mit der biologisch aktiven Substanz zu belegen. So kann anstelle einer Lösung der biologisch aktiven Substanz eine Emulsion der Substanz verwendet werden, wobei die biologisch aktive Substanz in einem Mittel emulgiert wird, welches der Substanz nicht als Lösungsmittel dient* Das auf eine Emulgierung der biologisch aktiven Substanz abzielende Verfahren ist besonders dann anwendbar, wenn die aktive Substanz in üblichen Lösungsmitteln schwerlöslich ist.

Gemäss einem anderen, jedoch nicht in gleich grossem Grade bevorzugten Verfahren wird der Träger direkt mit der biologisch aktiven Substanz belegt. In diesem Falle wird die aktive Substanz unter kräftiger Umrührung direkt auf den Träger gespritzt, wobei beispielsweise Ultraschall oder ein Fliessbett benutzt wird, um den Träger während des Auftragens der aktiven Substanz suspendiert zu halten.

Gemäss einem noch weiteren Belegungsverfahren wird die biologisch aktive Substanz verdampft und der erzeugte Dampf auf dem Träger kondensiert, wodurch eine gleichmässige und einheitliche Belegung der aktiven Substanz auf dem Träger erzielt wird.

Unabhängig von dem zum Auftragen der biologisch aktiven Substanz auf den Träger angewendeten Verfahren ist es für die Herstellung eines zufriedenstellenden Endproduktes wesentlich und entscheidend, dass die biologisch aktive Substanz in einer gleichmässigen

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und einheitlichen Schicht auf den Trager aufgetragen wird.

Beispiel 1

Unter Anwendung der bereits beschriebenen Methode zur Herstellung eines belegten Trägers im Übereinstimmung mit der Erfindung wurden drei verschiedene Sätze des Trägers (Fluosil , 200 m /g) hergestellt, welcher mit dem Insektizid Malathion (S-/ 1,2-bis (Äthoxycarboxyl) ÄthyV-O/O-Dimethylphosphorditioat) in variierenden Balaggehalt belegt war. Der erste Satz hatte die Zusammensetzung 1% Malathion/99% Träger, der zweite Satz die Zusammensetzung 0,1% Malathion/99,9% Träger und der dritte Satz, die Zusammensetzung 0,01% Malathion/99,9 9% Träger.

Zur Prüfung der hergestellten Präparate wurden zwölf offene Kästen aus PVC-Kunststoff bereitgestellt, wobei die Innenseiten der Kastenseitenwände mit rauhem Schleifpapier abgedeckt wurden.

Die mit Schleifpapier somit abgedeckte Fläche jedes Kastens betrug

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0,05 m . Danach wurden die rauhen, mit Schleifpapier belegten Flächen der Kästen mit 15 ml Suspension in destilliertem Wasser der oben hergestellten Präparate in verschiedenen Belagmengen bespritzt, wie aus Tafel 1 ersichtlich ist. Ein nicht bespritzter dreizehnter Kasten diente als Kontrollkasten.

In jeden der mit Insektizid bespritzten Kästen sowie in den Kontrollkasten wurden 20 lebende Waldameisen getan, wonach die Oberseite der Kästen mit einem feinmaschigen Netz versehen wurde, um die Ameisen am Hinausklettern zu hindern. Die verschiedenen Kästen wurden dann während einer Woche einmal pro Tag hinsichtlich der Anzahl toter Ameisen in jedem Kasten beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tafel 1 angegeben.

Aus Tafel 1 ist ersichtlich, dass das erfindungsmässige Pestizid auch bei Verwendung in sehr niedrigen Gehalten äusserst wirksam ist.

Beispiel 2

Um die überlegene Wirkung des erfindungsmässigen Pestizids nachzuweisen, wurden Versuche mit dem Insektizid Propoxur (2-Isopropoxyphenyl-N-Methylkarbamat), einerseits wie es unter dem Handelsnamen Baygon^(von Bayer Agro-Kemi AB, Malmö, Schweden erhältlich) auf den Markt geführt wird und andererseits wie es auf einem grossflächigen Träger (Fluosil^w, 200 m /g) aufgetragen war, ausgeführt. Die verschiedenen Präparate für die Versuche waren die folgenden:

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1) Übliche Komposition bestehend aus 1% Propoxur auf einem

(R) ® ■

Träger (Baygon) , 2) 0,1% Propoxur auf Fluosil-Träger, und 3) 0,01% Propoxur. auf Fluosil-Träger. Von jedem Präparat wurden Suspensionen in destilliertem Wasser mit drei verschiedenen Konzentrationen, wie unten angegeben, hergestellt.

1. Übliche Komposition (Baygon )

500 mg wurden feingemörtelt und in 50 ml destillierten Wassers suspendiert. Die Suspension wurde Ln die folgenden Teilmengen aufgeteilt:

a) 14 ml ohne weitere Verdünnung

b) 7 ml Suspension + 7 ml destillierten Wassers

c) 1,4 ml Suspension + 12,6 ml destillierten Wassers.

2. 0,1% Propoxur auf Fluosil-Träger

5 g mit Propoxur belegten Trägers wurden feingemörtelt und in 100 ml destillierten Wassers suspendiert. Die Suspension wurde in die folgenden Teilmengen aufgeteilt:

a) 28 ml Suspension ohne weitere Verdünnung

b) 14 ml Suspension + 14 ml destillierten Wassers

c) 2,8 ml Suspension + 25,2 ml destillierten Wassers.

3. 0,01% Propoxur auf Fluosil-Träger

5 g mit Propoxur belegten Trägers wurden feingemörtelt und

in 100 ml destillierten Wassers suspendiert. Die Suspension wurde

in die folgenden Teilmengen aufgeteilt:

a) 28 ml Suspension ohne weitere Verdünnung

b) 14 ml Suspension + 14 ml destillierten Wassers

■ c) 2,8 ml Suspension + 25,2 ml destillierten Wassers.

Die oben hergestellten, neun verschiedenen Teilmengensuspensionen wurden zum inwendigen Bespritzen von neun Kunststoffkästen verwendet, deren Wände und Boden eine zusammengerechnete Fläche von 0,07 m² hatten. Sowohl an den Wänden als auch an dem Boden war rauhes Schleifpapier befestigt worden, damit die aufgespritzte Insektizidsuspension nicht abfliessen sollte. Ein zehnter Kasten wurde nicht bespritzt, sondern als Kontrollkasten verwendet.

In jeden der zehn Kästen wurden 30 Waldameisen getan und danach wurde der prozentuelle Anteil toter Ameisen in den Kästen nach 20 h, 44 h und 72 h beobachtet.

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Tafel 1

Kasten Präparat Gespritzte Menge (g/m ) Nr Insektizid + Insektizid

Träger

Gespritzte Menge insgesamt

Insektizid + Träger (mg)

Tag 1

Anzahl toter Ameisen 2 3 4 5

O 3 CO

OO _A OO

	100
1% MaIa- thion/99% Träger	10 1
	ο,ι
	100
0,1% MaIa- thion/99,9% Träger	10 1
	ο,ι
	100
0,01% Mala- thion/99,99% Träger	10 1

0,1

1,0 0,1 0,01 0,001

0,1 0,01 0,001 0,0001

0,01 0,001 0,0001 0,00001

5000 500 50
5

0	20	20	20	20	20	20	: 5
0	20	20	20	20	20	20
0	11	18	19	20	20	20
0	12	16	16	18	19	20
0	20	20	20	20	20	20*
0	12	20	20	20	20	20	2652
0	11	14	18	20	20	20	CD
0	6	14	17	19	20	20	CO
0	9	16	20	20	20	20
0 0	CS OO r-l	12 17	18 20	19 20	20 20	20 20
0	11	14	17	18	18	19

12

14

16

Tafel 2

Kasten Nr	Mittel	Volumen gespritz ter Lösung (ml)	Konz. des ge spritzten Mit tels, (g/m )	Gespritzte Mittel	Gesamtmenge (mg) aktive Substanz	Tote 20 h	Ameisen 44 h	(%) nach 72 h	ro
1	lc	14	0,2	14	0,14	10	30	50	6521
2	Ib	14	1	70	0,7	20	70	90	CO OJ
3	la	14	2	140	1,4	10	80	80
4	2c	28	2	140	0,14	10	60	80
5	2b	28	10	700	0,7	10	50	90
6	2a	28	20	1400	1,4 .	20	90	100
7 ·	3c	28	2	140	0,014	5	20	50
8	3b	28	10	700	0,07	20	50	70
9	3a	28	20	1400	0,14	20	90	90
10						20	20	20

Die Versuchsergebnisse sind in Tafel 2 angegeben. Aus der Tafel ist ersicatlich, dass das erfindungsmässige Präparat wirksamer war als das übliche Präparat, und dass im Vergleich zum üblichen Präparat eine ebenso gute oder bessere Wirkung mit einer geringeren Menge des erfindungsmässigen Präparats erhalten wurde. Es ist besonders zu merken, dass bei der gleichen Gesamtmenge gespritzter aktiver Substanz des erfindungsmässigen Präparats eine erhöhte Wirkung mit dem Präparat bei niedrigerem Gehalt an aktiver Substanz erreicht werden kann. Somit war die gespritzte Gesamtmenge aktiver Substanz die gleiche für Kästen 1, 4 und 9, wobei jedoch Kasten 9, der mit einer Suspension von 0,01% Propoxur auf Träger bespritzt wurde, einen doppelt so grossen Anteil toter Ameisen nach 20 h aufwies im Vergleich zu Kasten 4 und Kasten 1. Nach 72 h waren 90% der Ameisen in Kasten 9 tot, während in Kasten 4 80% der Ameisen tot waren und in Kasten 1 nur 50% der Ameisen tot waren.

Beispiel 3

In diesem Beispiel wurden Versuche ausgeführt, um das Anhaften und Eindringen des Insektizids DDT (Dichlordiphenyltrichloräthan) an Tomaten bei Bespritzung mit reinem (100%) DDT, d.h. nicht auf Träger belegt, bzw. mit DDT auf erfindungsgemässem Träger in variierendem Gehalt belegt, festzustellen. Der erfindungsmässige Träger bestand ähnlich wie in den früheren Beispielen aus Silikaaerogel

2 mit einer spezifischen Fläche von etwa 200 m /g und dieser Träger wurde mit DDT (in der gleichen Weise wie dies früher beschrieben wurde und zum Belegen der Träger in den früheren Beispielen angewendet wurde) zur Herstellung von Präparaten der Zusammensetzung 10%DDT/90% Träger bzw. l%DDT/99% Träger belegt. Die drei DDT-Präparate wurden in destilliertem Wasser suspendiert und die Suspensionen wurden danach auf unbehandelte, grüne Tomaten in Kästen der Abmessungen 2 dm χ 2 dm gespritzt. Die gespritzten Mengen gehen aus Tafel 3 hervor.

709882/0617

Kasten Nr	Präparat
1	100%DDT
2	Il
3	Il
4 5	10%DDT/ /90%Träger Il
6	Il

Gespritzte Gesamtmenge Gespritzte Gesamtmenge DDT + Träger aktiver Substanz (mg) (mg) .

80

0,8

800 80

80 8

8 0,8

7 l%DDT/99%Träger 800 8

8 " 80 0,8

9 " 8 0,08

Die auf diese Weise behandelten Tomaten wurden danach in bezug auf DDT vor und nach Waschen der Tomaten mit Wasser zum Entfernen des aufgespritzten Insektizidpräparats analysiert. Die Analysenergebnisse sind in Tafel 4 und 5 angegeben.

Aus Tafel 4 ist ersichtlich, dass die Eindringung des Insektizids bei Verwendung des erfindungsmässigen Präparats im Vergleich zur Verwendung von DDT allein sehr kräftig abnahm. Aus Tafel 5 ist ersichtlich, dass das gespritzte erfindungsmässige Präparat bei Waschen mit Wasser vollständig entfernt wird, während dagegen bei üblicher Bespritzung mit DDT allein eine beträchtliche Menge zurückbleibt.

Beispiel 4

Dieses Beispiel soll die Wirkung der Erfindung zeigen, wenn das Pestizid ein Herbizid ist. Als Herbizid verwendete man Simazin (N_#N'-Diäthyl-6-Chlor-S-Triazin-2,4-Diamin) teils in der Form «ines Pulvers, das 50% aktiver Substanz (Gesatop^ von AB Plantex, Södertälje, Schweden) enthielt, und teils in verschiedenen Gehalten belegt auf Silikaaerogelträgern grosser spezifischer Fläche von

709 88 27 0 6 1 7

Tafel .4

DDT-Reste in Tomaten bespritzt mit DDT und mit DDT belegt auf Träger (200 m /g)

Probe Präparat Gespritzte Menge mg/kg DDT-Gehalt in Tomaten

Nr insgesamt aktive Substanz mg/kg (=ppm)

1 DDT (100%) 8 8 0,284

2 · DDT (10%) + Träger (90%) 80 8 0,143

3 DDT (1%) + Träger (99,0%) 800 8 0,085

S 4 DDT (100%) 0,8 0,8 0,342

cd '

N> 5 DDT (10%) + Träger (90%) 8,0 0,8 0,107

° 6 DDT (1%) + Träger (99,0%) 80 0,8 0,062 cn ·

Nach Extraktion und Reinigung wurde der p-p'-DDT-Gehalt in den Extrakten gaschromatographisch und dünnschichtchromatographisch untersucht. GasChromatographie wurde unter Verwendung eines "electron-i-capture-deteetor" und einer Mischkolonne (SF96 und QPl auf Chromosorb W.H.P.) ausgeführt, ND

Tafel 5

Einwirkung von Wasserspülung auf den DDT-Gehalt in Tomaten
bespritzt mit DDT und mit DDT belegt auf Träger (200 m²/g)

Probe Nr

Präparat

Gespritzte Menge mg/kg
Insgesamt aktive Substanz

DDT-Rest in Tomaten mg/kg (ppm) Experiment Experiment I II

	1	DDT (100%)
■«3	2	DDT (10%) +
Ö		Träger (90%)
CO
c»	3	nicht bespritzt
CD N) -^		(Kontrolle)
O
σ>

80

800

80

0,118

0,069

<O,O24 <0,005

<0,005 <0,005

IfS

etwa 300 in /g. Die Präparate von Simazin/grossflächigem. Träger wurden in der bereits beschriebenen Weise hergestellt, die zur Herstellung der Insektizid/Trägerpreparace in den früheren Beispielen angewendet wurde. Versuche wurden an drei verschiedenen Simazinpräparaten ausgeführt, und zwar:

A. Gesatop^ (50% aktiver Substanz)

B. 20% Gesatop auf 80% grossflächigen Trägers, d.h. Gehalt an aktiver Substanz =10%

C. 2% Gesatop^auf 98% grossflächigen Trägers, d.h. Gehalt an aktiver Substanz = 1%.

Ausser den oben beschriebenen Herbizidpräparaten wurden 13

2 Kästen mit einer Bodenfläche von etwa 0,25 m bereitgestellt. Die Kästen wurden mit Erde gefüllt und Radieschen-, Spinat-, Salat- und Grassamen in jedem Kasten gesät.

Sodann wurden die Kästen mit Wassersuspensionen der oben angegebenen Präparate in verschiedenen Mengen, wie in Tafel 6 angegeben, bespritzt. Ein Kasten (Kasten Nr. 13) wurde unbespritzt gelassen, um als Kontrolle zu dienen. Während etwa zweier Monate wurden die verschiedenen Kästen in bezug auf Wachstum, sowohl für Unkraut als auch Gemüse, beobachtet. Es wurde festgestellt, dass sämtliche Kästen mit Ausnahme von Kasten 13 (Kontrolle) von Unkraut frei waren und dass das Gemüse in den bespritzten Kästen ein kräftig variierendes Wachstum aufwiesen. Das Wachstum des Gemüses ist in Tafel 6 angegeben. Als Ergänzung der angegebenen Wachstumswerte in Tafel 6 sei erwähnt, dass man vom Wachstum in den Kästen den allgemeinen visuellen Eindruck erhielt, dass Kästen 2, 3, 4, 5, und 12 in der Hauptsache kein Wachstum aufwiesen, und dass das Wachstum in den Kästen 7 und 11 sehr unbedeutend war, während das Wachstum in den übrigen Kästen wesentlich kräftiger war. Es wurde ferner ganz überraschenderweise festgestellt, dass das Wachstum in Kasten 9 am kräftigsten war. Abgesehen davon, dass dieser Kasten kein Unkraut aufwies, konnte eine unerwartete Stimulans des gewünschten Wachstums festgestellt werden. Diese Stimulans trat auch, obgleich in geringerem Umfang, in Kasten 10 auf, welcher mit einem höheren Gehalt an aktiver Substanz (0,031 g/m ) bespritzt worden war. Es ist indessen zu merken, dass eine erhöhte Stimulans des Wachstums nicht allein durch Erniedrigung des Gehalts an gespritzter aktiver Substanz erhalten wurde, da Kasten 8, dessen

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Tafel 6

	Präparat	Aktive Substanz ..+ Träger (g/m²)	Wachsturnsgrad
Kasten/ Viereck		0,063	Aktive Radieschen Spinat Salat Gras Substanz (g/in²)
1	A	0,313 1,000	0,031 + ++ + ++
2 3		3,000	0,156 - - + 0,500 +
'. 4		7,500	1,500 +
5	B	2,500 0,825	0,750 - - - +
6 - 7		0,163	0,250 - + - + 0,082 . - + - ++
8		0,625	0,016 ++ +++ + +++
9	C	3,125 10,000	0,006 ++++ ++++ ++++ ++++
10 11		25,000	0,031 ^{+++ bis} ++++ ^{+++ bis} +++ ++++ ++++ 0,100 τ- + + +
12		0,250 - - + +

- = kein Wachstum

+ = schwaches und schlechtes Wachstum + = unregelmässiges, jedoch klar merkbares Wachstum ++ = verhältnismässig gutes Wachstum +++ = gutes Wachstum ++++ = ausgezeichnetes Wachstum

Gehalt an aktiver Substanz (0,016 g/m ) zwischen dem Gehalt für Kasten 10 und Kasten 9 lag, ein schlechteres Wachstum aufwies als sowohl Kasten 10 als auch Kasten 9. Die Stimulans des Wachstums scheint auch auf die Gesamtmenge gespritzter aktiver Substanz und Träger zurückzuführen zu sein, d.h. von der Konzentration des Präparats an aktiver Substanz abzuhängen, wobei ein Präparat mit niedrigerer Konzentration der aktiven Substanz eine bessere Wachstumsstimulans ergibt als ein Präparat mit höherer Konzentration.

Eine weitere wichtige Schlussfolgerung, die aus Tafel 6 gezogen werden kann, besteht darin, dass man beim Benutzen eines erfindungsmässigen Herbizidpräparats eine geringere Menge aktiver Substanz im Vergleich zu üblichen Herbizidpräparaten verwenden und dennoch ebenso gute, ja sogar bessere Ergebnisse erhalten kann. Dies bedeutet einerseits wirtschaftliche Vorteile, da eine geringere Menge teuren Herbizids benötigt wird, und andererseits Vorteile aus dem Gesichtspunkt der Umwelt, infolge der herabgesetzten Verbreitung von Herbizidgift. Da die Erfindung die Verwendung von ausserordentlich kleinen Mengen aktiver Substanz ermöglicht, würden sich Pestizide wieder ausnützen lassen, deren Verwendung verboten worden ist oder die deswegen ausser Gebrauch gekommen sind, weil für ihre Verwendung ein höchster Grenzwert vorgeschrieben wurde, den die Anwender als zu niedrig und unwirksam angesehen haben.

Wie bereits früher angegeben, ist das erfindungsmässige Verfahren auch anwendbar, um die erforderliche Dosis verschiedener Arzneimittel herabzusetzen und in gewissen Fällen die Anwendung von Arzneimitteln zu ermöglichen, die man früher als wirkungslos angesehen hat. So hat man bereits Versuche mit einer Anzahl von Penizillinestern an Ratten ausgeführt, um einen enzymatischen Abbau des Esters im Verdauungsapparat zustandezubringen und das Penicillin dadurch in wirksamer Form freizugeben. Diese Versuche waren an Ratten erfolgreich, jedoch bei Durchführung entsprechender Versuche an Menschen misslangen sie. Es wurde deshalb angenommen, dass der Mensch nicht imstande war, die infragestehenden Ester enzymatisch abzubauen. Indem man aber gemäss dem Verfahren nach vorliegender Erfindung vorgeht und die Arzneimittelester mit einem Träger von der jeweiligen Art und in den angegebenen Proportionen und Mengen kombiniert, lassen sich erfolgreiche Ergebnisse auch an Menschen erzielen, wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist,

709882/0617

24

Dies kann einerseits darauf zurückgeführt werden, dass dem Arzneimittel eine grössere Fläche entblösst wird, und andererseits darauf, dass bei Verwendung der Kombination der Estersubstrate mit dem jeweiligen grossflächigen Träger eine kräftige Erhöhung der enzymatischen Reaktionsgeschwindigkeit erreicht wird. Als Beispiele antibiotischer Ester der oben angegebenen Art seien Chloramphenicolester, Penicillinester und Cephalosporinester erwähnt. Zwei konkrete Ausführungsbeispiele hiervon sind nachstehend angegeben.

Beispiel 5

In einer Lösung bestehend aus:

1 ml 1 M CaCl₂

0,1 ml Tween 80

dest. H„O bis 100 ml 5 ml 1 M Tris + HCl auf pH 8,0

wurde Chloramphenicolpalmitat (2 mg/ml) bzw. Chloramphenicolpalmi-

ffl 2 tat belegt auf einem Träger gemäss der Erfindung (Fluosir"·', 200 m /g)

im Gewichtsverhältnis 50/50 (4 mg/ml) suspendiert.

Jeder Suspension wurde ein gleich, grosses Volumen einer Lösung aus Pankreaslipase-Enzym (von der Firma Sigma) (5 mg/ml) in einem Puffer bei pH 8,0 hinzugesetzt.

Die Präparate wurden gegenüber Escherichia coli K 12 geprüft, nachdem die Reaktion dadurch angehalten worden war, dass die Präparate während 3 Minuten einer Temperatur von 50⁰C ausgesetzt wurden. Die Ergebnisse sind in Tafel 7 angegeben.

■> Tafel 7

Reaktionszeit in h
fur Pankreaslipase

24

• Chloramphenicolpalmitat	Chloramphenicolpalmitat	0
(nicht belegt)	auf Träger belegt	18
Hemmung s ζ ο ne	Hemmungs zone	17
in mm	in mm	21

709882/06 17

Aus Tafel 7 ist ersichtlich, dass rait den verwendeten Mengen von Chlcvramphenicolpalmitat überhaupt keine antibiotische Wirkung erhalten wurde, wenn das Antibiotikum nicht auf einem Träger belegt war, während dagegen eine gute antibiotische Wirkung erzielt wurde, wenn das' Chloramphenicolpalmitat auf einem Träger von

Il

grosser spezifischer Fläche in Übereinstimmung mit der Erfindung "belegt war. Wie oben angegeben, lässt sich dies damit erklären, dass die enzymatische Reaktionsgeschwindigkeit bei dem erfindungsmässigen Verfahren kräftig erhöht ist. Um die gleiche antibiotische Wirkung wie beim erfindungsmässigen Verfahren zu erreichen, wäre man genötigt, eine beträchtlich viel grössere Menge Chloramphenicolpalmitat zu verwenden, wenn das Antibiotikum nicht in Übereinstimmung mit der Erfindung auf einem Träger belegt ist.

Beispiel 6

Der Versuch in Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch nun mit Verwendung von Benzylpenicillinphenacylester bzw. Cephalosporinphenacylester als Antibiotikum an Stelle von Chloramphenicolpalmitat, wobei "Sarcina lutea ATCC 9341 als Versuchsorganismus verwendet wurde. Hierbei erhielt man für das Antibiotikum, das nicht auf einem Träger belegt war, eine Hemmungszone von 12-16 mm, während die Hemmungszone für das Antibiotikum, das gemäss der Erfindung auf einem Träger belegt war, 16-24 mm betrug, d.i. eine klar verbesserte antibiotische Wirkung. Dass eine gewisse Hemmungszone auch für das nicht belegte Antibiotikum erhalten wurde, dürfte auf das Vorkommen von freiem Benzylpenicillin auf Grund einer spontanen Hydrolyse des Phenazylesters zurückzuführen sein. Trotz dieser Nebenwirkung geht jedoch die verbesserte Wirkung beim erfindungsmässigen Verfahren klar hervor.

Die oben angegebenen Ausführungsbeispiele spezieller Antibiotika sind nicht als begrenzend für die Erfindung zu erachten, denn viele Arzneimittel, Vitamine, Analgetika, Antibiotika, Schädlingsvertilgungsmittel, diabetische Präparate, Hormone, Beruhigungsmittel, Betäubungsmittel, Antihistamine, mineralische Zusätze (z.B. Eisen und Eisenverbindungen), Antipyretika, Gegenmittel wie Malariabekämpfungsmittel, Alkaloide, Gegenstoffe, Expektorantia usw. und ähnliche Stoffe können in Kombination mit Trägern von grosser spe-

Il

zifischer Fläche in Übereinstimmung mit dem erfindungsmässigen Verfahren besser ausgenützt werden, indem die aktiven Substanzen in

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einer wirksameren Weise exponiert werden und dadurch eine bessere Wirkung ergeben als bei normaler Dosierung.

Insbesondere wenn die biologisch aktive Substanz, z.B, ein Arzneimittel, auf einem erfindungsmässigen Träger aufgetragen ist, wird sie gleichmässiger verteilt und besser verbreitet und erzeugt keine unwillkommen hohen örtlichen Konzentrationen, welche schädliehe Nebenwirkungen verursachen können, wie ζ .BiIi gastrische Haemorrhagie bei Azetylsalizylsäure. In anderen Fällen kann eine gleichmassigere und weiter verbreitete Vertei3ung der an einem Träger gebundenen aktiven Substanz mit höherer therapeutischer Wirkung erreicht werden als wenn die Substanz nicht an einem Träger absorbiert ist. Dies kann bei der Behandlung von enteraler Infektion besonders wichtig sein.

Bei Anwendung der Erfindung in Verbindung mit einem Stoff, der einer enzymatischen Reaktion zur Erzeugung einer biologisch aktiven Substanz unterzogen wird, d.h. einem Vorläufer der biologisch aktiven Substanz (wie die Ester in den oben angegebenen Beispielen 5 und 6) , erhält man ferner eine höhere Freigabe der biologisch aktiven Substanz als bei Verwendung der Substanz ohne Träger.

Schliesslich sei nochmals betont, dass die Erfindung, obgleich besonders in Verbindung mit Insektiziden, Herbiziden und Arzneimitteln beschrieben, nicht auf diese Gruppen von Substanzen beschränkt ist, sondern auf biologisch aktive Substanzen im allgemeinen anwendbar ist, um eine vorbestimmte biologische Wirkung unter Verwendung einer geringeren Menge biologisch aktiver Substanz als die üblicherweise verwendete Menge zu ergeben oder umgekehrt eine erhöhte biologische Wirkung im Vergleich zu derjenigen Wirkung zu ergeben, die üblicherweise mit der gleichen Menge biologisch aktiver Substanz erhalten wird. Der eigentliche Erfindungsgedanke liegt somit nicht in dem besonderen Typ der verwendeten biologisch aktiven Substanz,sondern in der grundlegenden Feststellung, dass es möglich ist, unter Verwendung einer kleineren Menge biologisch aktiver Substanz die gleiche Wirkung wie früher zu erzielen, falls die aktive Substanz in der vorstehend beschriebenen Weise auf einem erfindungsmässigen grossflächigen Träger angebracht wird. /

ORIGINAL INSPECTED 709882/0617

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Verminderung der für eine gewisse biologische Wirkung erforderlichen Menge biologisch aktiver Substanz, wobei die biologisch aktive Substanz oder ein Vorläuferstoff für diese, nebst eventuellen Zusätzen, auf einem inaktiven, festen, feinverteilten, unorganischen Träger mit einer Fläche von vorzugs-

weise zumindest 50 m /g gleichmässig verteilt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz auf dem Träger in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:1 verteilt wird, und dass die Menge der biologisch aktiven Substanz von 1/2 bis 10 derjenigen Menge beträgt, die bei Verwendung der biologisch aktiven Substanz allein zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich ist ·

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

der unorganische Träger eine Fläche von zumindest 200 m /g hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger unter Metallen und Halbmetallen, unorganischen
Oxyden, Säuren, Salzen und Polymeren gewählt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der unorganische Träger unter Siliciumdioxyd und Silikaten gewählt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass pyrogenes Siliciumdioxyd als Träger verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger durch Behandlung mit Säure oder Alkali neutralisiert wird*

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz auf dem Träger in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:10 verteilt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine Teilchengrösse von etwa 1-250 pm hat.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz unter Bekämpfungsmitteln, Arzneimitteln, Desinfektionsmitteln, Bioziden und Desodorationsmitteln gewählt wird.

' 709382/OS 17

ORIGINAL INSPECTED

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Bekämpfungsmittel unter Insektiziden. Herbiziden, Fungiziden, Germiziden und Rodentiziden gewählt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel unter Vitaminen, Analgecika, Antibiotika, Schädlingsbekämpfungsmitteln, diabetischen Präparaten, Hormonen, Beruhigungsmitteln, Betäubungsmitteln, Antihistaminen, mineralischen Zusätzen, Antipyretika, Alkaloiden, Gegenstoffen und Expektorantia gewählt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel unter Penizillinestern, Cephalosporinestern und Chloramphenicolestern gewählt wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz zusammen mit einem Zusatz auf dem Träger verteilt wird, wobei der Zusatz unter zumindest einem der farbgebenden Stoffe, Riechstoffe, Geschmackstoffe, Stoffe, die auf die Freigabe der biologisch aktiven Substanz hemmend oder beschleunigend einwirken, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, üblichen Träger mit einer Fläche von weniger als

2
200 m /g und stickstoffbindenden Organismen gewählt wird.

14. Biologisch aktive Komposition von erhöhter biologischer Wirkung, mit einer biologisch aktiven Substanz oder einem Vorläuferstoff dafür auf einem inaktiven, festen, feinverteilten, unorganischen Träger gleichmässig verteilt, welcher Träger eine

Fläche von vorzugsweise zumindest 50 m /g hat, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen biologisch aktiver Substanz und Träger von 1:10 bis 1:1 variiert und dass die Menge der biologisch aktiven Substanz von 1/2 bis 10 derjenigen Menge beträgt, die bei Verwendung der biologisch aktiven Substanz allein zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich ist.

15. Komposition nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass

2 der unorganische Träger eine Fläche von zumindest 200 m /g hat.

16. Komposition nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger unter Metallen und Halbmetallen, unorganischen Oxyden, Säuren, Salzen und Polymeren gewählt wird.

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17. Komposition nach Anspruch 16_f dadurch gekennzeichnet, dass der unorganische Träger unter Siliciumdioxyd und Silikaten gewählt wird.

18. Komposition nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der unorganische Träger pyrogenes Siliciumdioxyd ist.

19. Komposition nach einem der Ansprüche 14-18, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger durch Behandlung mit Säure oder Alkali neutralisiert ist.

20. Komposition nach einem der Ansprüche 14-19, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen der biologisch akti-

4 2 ven Substanz und dem Träger von 1:10 bis 1:10 beträgt.

21. Komposition nach einem der Ansprüche 14-20, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine Teilchengrösse von etwa 1-250 pm hat.

22. Komposition nach einem der Ansprüche 14-21, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz unter Bekämpfungsmitteln, Arzneimitteln, Desinfektionsmitteln, Bioziden und Desodorationsmitteln gewählt wird.

23. Komposition nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Bekämpfungsmittel unter Insektiziden, Herbiziden, Fungiziden, Germiziden und Rodentiziden gewählt wird.

24. Komposition nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel unter Vitaminen, Anaigetika, Antibiotika, Schädlingsbekämpfungsmitteln, diabetischen Präparaten, Hormonen, Beruhigungsmitteln, Betäubungsmitteln, Antihistaminen, mineralischen Zusätzen, Antipyretika, Alkaloiden, Gegenstoffen und' Expektorantia gewählt wird.

25. Komposition nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel unter Penizillinestern, Cephalosporinestern und Chloramphenicolestern gewählt wird.

26. Komposition nach einem der Ansprüchen 14-25, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem Zusätze enthält, die unter zumindest einem der farbgebenden Stoffe» Riechstoffe, Geschmackstoffe, Stoffe, die auf die Freigabe der biologisch aktiven Substanz hemmend oder beschleunigend' einwirken, Verdünnungsmittel, Lösungs-

2 mittel, üblichen Träger mit einer Fläche von weniger als 200 m /g

sowie Stickstoffbindenden Organismen gewählt werden.

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27. Verwendung einer biologisch aktiven Komposition von erhöhter biologischer Wirkung zur Behandlung eines biologischen Systems, wobei eine biologisch aktive Komposition zustandegebracht wird, die eine biologisch aktive Substanz oder einen Vorläuferstoff dafür, auf einem inaktiven, festen, feinverteilten, unorganischen Träger gleichmässig verteilt, umfasst, welcher Träger

eine Fläche von vorzugsweise zumindest 5>0 m /g hat, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen der biologisch aktiven Substanz und dem Träger von 1:10 bis 1:1 beträgt, und dass das biologische System der Komposition in einer solchen Menge zugeführt wird, dass die verwendete Menge der biologisch aktiven Substanz von 1/2 bis 10 derjenigen Menge beträgt, die bei Verwendung des biologisch aktiven Stoffes allein erforderlich ist.

28. Verwendung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass

ο der unorganische Träger eine Fläche von zumindest 200 m /g hat.

29. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger unter Metallen und Halbmetallen, unorganischen Oxyden, Säuren, Salzen und Polymeren gewählt ist.

30. Verwendung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger unter Siliciumdioxyd und Silikaten gewählt ist.

31. Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger pyrogenes Siliciumdioxyd ist.

32. Verwendung nach einem der Ansprüche 27-31, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger durch Behandlung mit Säure oder Alkali neutralisiert ist.

33. Verwendung nach einem der Ansprüche 27-32, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen der biologisch ak-

4 2 tiven Substanz und dem Träger von 1:10 bis 1:10 beträgt.

34. Verwendung nach einem der Ansprüche 27-33, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine Teilchengrösse von etwa 1-250 pm hat.

35. Verwendung nach einem der Ansprüche 27-34, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz unter Bekämpfungsmitteln, Arzneimitteln, Desinfektionsmitteln, Bioziden und Desodorationsmitteln gewählt ist.

36. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Bekämpfungsmittel unter Insektiziden, Herbiziden, Fungiziden, Germiziden und Rodentiziden gewählt ist.

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37. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel unter Vitaminen, Analgeizika, Antibiotika, Schädlingsbekämpfungsmitteln, diabetischen Präparaten, Hormonen, Beruhigungsmitteln, Betäubungsmitteln, Antihistaminen, mineralischen Zusätzen, Antipyretika, Alkaloiden, Gegenstoffen und Expektorantia gewählt ist.

38. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel unter Penizillinestern, Cephalosporinestern und Chloramphenicolestern gewählt ist.

39. Verwendung nach einem der Ansprüche 27-38, dadurch gekennzeichnet, dass die Komposition ferner Zusätze enthält, die unter zumindest einem der farbgebenden Stoffe, Riechstoffe, Geschmackstoffe, Stoffe, die auf die Freigabe der biologisch aktiven Substanz hemmend oder beschleunigend einwirken, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, üblichen Träger mit einer Fläche von weniger als

2
200 m /g und stickstoffbindenden Organismen gewählt ist.

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