FI61637B - Saett att minska dosen av en biologiskt aktiv substans under bibehaollande av den biologiska effekten - Google Patents

Description

RSF^l M (mKUULUTUSjULKAISU ¢1637 JB| lJ utlAconingsskhift di (Sä Patentti cny^netty 10 09 1932

Patent meddelat

Vs—^ (51) Kv.ik.Va.3 B 01 P 3/12 // A 01 N 17/08 SUOMI —FINLAND (M) P*MnttHwl»mu· — PtMntaM5kitln| 763304 (22) H*k«ml«pUvt—AiM6knlngfda( 16.11.76 (13) Alkuptiv*—GlHIghatsdag l8.ll.76 (41) Tullut lulkteukal — Mlvlt offuntHg 30.12.77

Patentti· ja r.ki.taHhallltu. Nthavtoip^ |. kuuL|ulla.iMn pvm.-

Patent· oeh registentyreleen Ansök*n utbgdodi utUkrtfUn pubikund 31.05.82 (32)(33)(31) Pyy^««y «tuolkuu*—Ugird prlorlMC 29.06.76 Ruotsi-Sverige(SE) 7607389“9 (71) Kockums Chemical Aktiebolag, Nya Agnesfridsvägen l8l, Malmö, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Kjell Gunnar Blixt, Malmö, Rolf Juhlin, Akers Styckebruk,

Mandayam Tiru, Järfälla, Ruotsi-Sverige(SE) (74) Leitzinger Oy (54) Tapa pienentää biologisesti aktiivisen aineen annosta pitämällä silti sen biologinen teho ennallaan - Sätt att minska dosen av en biologiskt aktiv substans under bibehällande av den biologiska effekten Tämän keksinnön kohteena on tapa pienentää tietyn biologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittavaa biologisesti aktiivisen aineen määrää, jolloin biologisesti aktiivinen aine tai sen esiyhdiste jaetaan yhdessä mahdollisen lisäaineen kanssa tasaisesti epäaktiivisen, kiinteän, hienojakoisen, epäorgaanisen kantoaineen päälle, jonka pinta-ala on parhaiten vähintään 50 m2/g.

2 61 637

Ilmaisulla "biologisesti aktiivinen aine" tarkoitetaan tavallisesti ja myös oheisessa yhteydessä'aivan yleisesti seoksia, jotka sisältävät lääkkeitä, tappavia aineita, pestisidejä, desinfiointiaineita (esimerkiksi fenoleja, kloorattuja fenoleja, kuten p-kloori-m-ksylenolia, tetrabromi o-kresolia), biosideja ja deodorantteja.

Pestisidien (infektisidien, herbisidien, fungisidien, germisidien, rodentisidien jne.), esimerkiksi DDT:n (diklooridifenyylitrikloori-etaani) käyttö on esimerkiksi ollut ja on yhä erittäin laajaa, mutta yhä enenevässä määrässä on tajuttu, että niiden käyttöön liittyy erilaisia vaaroja. Useat maat ovat tämän vuoksi säännöstelleet pestisidien käyttöä asettamalla niille suurimman sallitun rajan tai yksinkertaisesti kieltämällä tiettyjen, erityisen vaaralliseksi katsottujen pestisidien käytön. Pestisidien käytön kieltämistä on kuitenkin arvioitava pestisidin jäljellä olevan tarpeen valossa. Useissa tapauksissa, esimerkiksi DDT:n suhteen, sen, että pestisidiä ei käytetä, negatiiviset vaikutukset näyttävät ainakin yhtä ei-toivotuilta kuin niiden käyttöön liittyvät vaarat.

Kyseessä olevien ongelmien selventämiseksi voidaan mainita, että huolimatta kasvisten, kuten tomaattien suihkuttamisesta pestisidillä hyönteiset vahingoittavat suurta osaa tomaateista jakelun aikana. Tomaattien suihkuttamisen kieltämistä kuitenkin suunnitellaan sen kuluttajalle aiheuttamien vaarojen vuoksi. Nämä vaarat aiheutuvat siitä, että pestisidä on tomaattien päällä suuri konsentraatio, pestisidi on vaikeasti poistetavissa pesemällä vedellä ja myös siitä, että pestisidi tunkeutuu tietyssä määrin itse tomaattiin. Tomaattien suihkuttamisen kieltäminen merkitsee luonnollisesti huomattavasti pienempää tuotantoa, jonka tuloksena varastot pienenevät ja tomaatin hinnat nousevat. Tämä sama koskee myös muita hedelmiä ja kasviksia, joita suihkutetaan, kuten appelsiineja, omenia, päärynöitä, salaattia, kukkakaalia jne.

Kun otetaan huomioon, että elintarvikkeista on jo olemassa niukkuutta, ei voida lainkaan hyväksyä, että elintarvikkeiden tuotantoa, kuten edellä mainittiin, edelleen pienennetään kieltämällä suihkuttaminen pestiäidillä. Näin muodoin on erittäin toivottavaa, että löydettäisiin ratkaisu kahden, näennäisesti vastakkaisen vaatimuksen muodostamalle ongelmalle, so. toisaalta suihkuttamalla tulisi voida kontrolloida hyönteisten aiheuttamia haittoja ja tauteja, ja toisaalta tulisi pie- 61637 nentää terveys- ja ympäristövaaroja, jotka johtuvat pestisidimyrkkyjen suihkuttamisesta.

Kuten edellä mainittiin pestisidien suhteen, tiedetään myös lääkkeistä, että monet niistä aiheuttavat ei-toivottuja sivuvaikutuksia, esimerkiksi asetyylisalisyylihappoa käytettäessä verenvuotoa ruuansulatus-elimistössä, mikä johtuu siitä, että mahan limakalvo hioutuu paikallisesti alttiiksi aineen suurelle konsentraatiolle. Kehon elinten biokemiallisten prosessien vaikutuksesta tarvitaan usein kyseistä lääkettä suurempi annos kuin todellisuudessa tarvitaan tietyn, halutun tehon tuottamiseksi. Osa lääkkeistä hajoaa tai muuntuu muiksi yhdisteiksi, nk. "metaboliiteiksi", jotka useissa tapauksissa aiheuttavat ei-toi-vottuja sivuvaikutuksia. Eräissä erityistapauksissa tarpeellinen annos voi olla hyvin lähellä annosta, joka on toksinen, erityisesti herkillä henkilöillä.

Siten on ilmeistä, että myös lääkkeiden tapauksessa useissa tapauksissa tarvitaan menetelmä, jonka .avulla voidaan, jos mahdollista, pienentää valmisteen tarvittavaa annosta ja samalla säilyttää parantava vaikutus, jolloin voidaan pienentää tai poistaa ei-toivotut sivuvaikutukset. Siilien , että kallista, aktiivista lääkeainetta tarvitaan pienempi määrä, liittyy luonnollisesti myös taloudellisia etuja.

Mitä edellä mainittiin pestisidien ja lääkkeiden suhteen koskee myös muita biologisesti aktiivisia, johdannossa mainittuja aineita, so. sekä taloudelliselta että ympäristön ja terveyden kannalta on tavalla tai toisella arvokasta, jos voitaisiin pienentää biologisesti aktiivisen aineen käyttöä ja levittämistä.

Oheisen keksinnön tavoitteena on tuoda esiin edellä hahmotellun ongelman ratkaisu poikkeamalla siitä perusajatuksesta, että lisäämällä biologisesti aktiivisen aineen aktiivisuutta sopivalla tavalla on mahdollista pienentää halutun tuloksen aikaansaamiseksi tarvittavaa määrää ja näin pienentää tai poistaa ei-halutut sivuvaikutukset.

Keksinnön menetelmän mukaisesti biologisesti aktiivisen aineen määrän, joka tarvitaan tietyn vaikutuksen aikaansaamiseksi, pienentäminen toteutetaan siten, että tietty määrä biologisesti aktiivista ainetta yhdistetään tietyn kantoaineen kanssa tietyissä määritellyissä suhteissa. Myös silloin, kun biologisesti aktiivista ainetta käytetään norraaa- 616 3 7 listi käytetyssä konsentraatiossa, mutta yhdistettynä oheisen keksinnön mukaisesti kantoaineen kanssa, negatiivisia vaikutuksia voidaan pienentää sekä saada korostunut positiivinen vaikutus (kuten taulukosta 5 käy ilmi, kun säilytetään normaalisti käytetty DDT-konsentraatio, DDT:n tunkeutuminen hedelmään pienenee huomattavasti, kun keksinnön mukaisesti käytetään DDTttä yhdistelmänä kantoaineiden kanssa).

Tavanomaisia biologisesti aktiivisia valmisteita on saatavissa nesteinä tai jauheina, jolloin biologisesti aktiivinen ainesosa, kun aktiivinen valmiste on jauhemuodossa, on sekoitettu kantoaineen kanssa. Alan aiemmat valmisteet eroavat oheisesta keksinnöstä siinä, että niissä käytetään aktiivista ainetta paljon suurempi määrä kantoaineen määrän suhteen verrattuna oheiseen keksintöön. Eräs toinen kriittinen ero on, että alalla aikaisemmin käytettyjä "kantoaineita" käytetään vain täyteaineina, so. aktiivinen aine on fysikaalisesti sekoitettu kantoaineen kanssa eikä jaettu tasaisena kerroksena kantoaineen päälle, kuten oheisessa keksinnössä. Edelleen alan aiemman tekniikan mukaisten kantoaineiden ominaispinta-ala on erittäin alhainen, oleellisesti alle 50 m2/g, vaikkakin on käytetty myös silikageeliä, jonka pinta-ala on yli 50 m2/g. Tässä tapauksessa silikageeliä on kuitenkin käytetty täyteaineena eikä todellisena kantoaineena.

Päinvastoin kuin aikaisemmin alalla biologisesti aktiivinen aine, mahdollisesti yhdessä muiden lisäaineiden kanssa, jaetaan oheisessa keksinnössä tasaisesti epäaktiivisen, kiinteän, hienojakoisen epäorgaanisen kantoaineen päälle, jonka pinta-ala on parhaiten vähintään 50 m2/g. Keksinnölle on tunnusomaista, että biologisesti aktiivista ainetta jaetaan kantoaineen päälle painosuhteessa 1:10^ - 1:1, parhaiten 1:10^ - 1:102, jolloin biologisesti aktiivisen aineen määrä seoksen painoyksikköä kohti on 1/2 - 10“^ kertaa se määrä painoyksikköä kohti, joka tarvitaan saman vaikutuksen aikaansaamiseksi käytet-tä-essä tavanomaista biologisesti aktiivisen aineen seosta.

(Tässä selityksessä annetut pinta-alat-arvot vastaavat valmistajan antamia tietoja. Pinta-ala määritetään tavallisesti N2~adsorption avulla BET-menetelmällä).

On mainittava, että vaikkakin jäljempänä annettu eritelmä koskee erityisesti pestisidejä ja lääkeaineita levitettynä kantoaineille, joiden ominaispinta-ala on yli 50 m2/g, siitä huolimatta on mahdollista köyttä kantoaineita, joiden pinta-alat ovat alle 50 m2/g. Tällaisia 5 616 3 7 kantoaineita käytettäessä pestisidien suhde kantoaineeseen ei kuitenkaan voi olla niin alhainen kuin käytettäessä kantoaineita, joilla on korkeampi pinta-ala, yli 50 m /g. Lisäksi, kun kantoaineita on aikaisemmin käytetty alalla, ne on fysikaalisesti sekoitettu aktiivisen aineen kanssa ja käytetty ainoastaan täyteaineina, kun taas oheisessa keksinnössä on tärkeää, että saadaan kantoaine kerrostetuksi tasaisesti ehdottomasti pienimmän määrän kanssa biologisesti aktiivista ainetta, joka tarvitaan halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Hyödylliset epäorgaaniset kantoaineet voidaan valita epäorgaanisista alkuaineista ja niiden oksideista, hapoista, suoloista ja polymeereistä. Erityisesti mainittakoon seuraavan tyyppiset epäorgaaniset kantoaineet: Kolloidaaliset metalli- tai metalloidioksidit, kuten alumiinioksidi ja piidioksidi; erilaiset silikaatit ja muut piipitoi-set yhdisteet, kuten asbestit, talkki, vermikuliitti, kieselguhr, piimää, kiille, ekspandoitu kiille; ja maa-alkalimetallien karbonaatit ja fosfaatit, kuten kalsiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti ja kalsiumfosfaatti. Erityisen suositeltavia ovat pyrogeeniset piidioksidit ja alkalime-talli- ja maa-alkalimetallisilikaatit, kuten myöhemmin yksityiskohtaisemmin selitetään.

Tämän keksinnön suositellussa suoritusmuodossa kantoaineen hiukkas-koko on noin 1 - 250 pm.

Oraaliseen käyttöön tarkoitetun biologisesti aktiivisen aineen, kuten lääkkeiden, yhteydessä liian suuret epäorgaanisen kantoaineen määrät ovat sopimattomia, ja näissä tapauksissa biologisesti aktiivisen aineen painosuhde kantoaineeseen valitaan siten, että se on 1:1 -1:20, jolloin biologisesti aktiivisen aineen määrä on 1/2 - 1/10 kertaa määrä, joka tavallisesti tarvitaan käytettäessä biologisesti aktiivista ainetta yksinään.

Muissa normaaleissa tapauksissa, esimerkiksi kun käytetään pestisidejä, on mahdollista käyttää kantoainetta hyödyksi suurempi määrä ja pienempi määrä biologisesti aktiivista ainetta, ja näissä tapauksissa rajat valitaan tarkoituksenmukaisesti siten, että biologisesti aktiivisen 6 4 aineen painosuhde kantoaineeseen on 1:10 - 1:10 ja parhaiten 1:10 λ -1-5 1:10 , jolloin biologisesti aktiivista ainetta on 10 - 10 kertaa sitä tavallisesti tarvittu määrä.

Tässä yhteydessä "inaktiivinen” tarkoittaa, että kantoaine ei itse vai- 6 6'! 6 3 7 kuta haitallisesti biologisesti aktiivisen aineen vaikutukseen. Täten kantoaineen ei tulisi sitoa biologisesti aktiivista ainesosaa niin lujasti, että se ehkäisee sen vaikutusta. Tiettyä, sitomisluontoista keskinäistä vaikutusta voi kuitenkin tapahtua kantoaineen ja biologisesti aktiivisen aineen sekä valinnaisten lisäaineiden yhdistdlmän välillä, kuten myöhemmin kuvataan yksityiskohtaisemmin.

Keksinnön suositellussa suoritusmuodossa epäorgaanisen kantoaineen 2 pinta-ala on vähintään 200 m /g.

Eräässä toisessa keksinnön suositellussa suoritusmuodossa epäorgaaninen kantoaine on piidioksidi tai silikaatti.

Tämän keksinnön eräässä erityisen suositellussa suoritusmuodossa piidioksidi on saostettu piidioksidi tai pyrogeeninen piidioksidi, joka on valmistettu tunnetuilla saostus- tai pyrogeenisilla menetelmillä. Kaupallisesti on saatavissa seostettuja tai pyrogeenisia piidioksideja, joiden pinta-alat ovat vähintään noin 200 m2/g.

Keksinnön tällä hetkellä kaikkein suositelluimmassa suoritusmuodossa kantoaine on pyrogeeninen piidioksidi, jota voidaan saada eri laatuina, 2 joiden pinta-ala on noin 200 - 1000 m /g.

Oheisen keksinnön mukaisesti on myös tärkeää, että käytetty kantoaine on modifioitu siten, että se ei itse aiheuta epätasapainoa ympäristössä, kehossa tai biologisessa systeemissä, johon tuotetta laitetaan. On mahdollista hankkia hiukkaskooltaan ja pinta-alaltaan erilaisia piidioksideja tai silikaatteja, mutta usein on kuitenkin tarpeen muuntaa näitä aineita happamuuden, alkalisuuden, hydrofiilisuuden tai hydrofobisuuden suhteen. Kokeet ovat osoittaneet, että hapan piidioksidi voidaan neutraloida lisäämällä ammoniakkia tai ammonium-nydroksidia, muita alkaleita, kalsiumhydroksidia, magnesium- tai bariumhydroksideja sekä myös muita metallioksideja. Samalla tavoin voidaan neutraloida emäksinen piidioksidi lisäämällä typpihappoa, muita mineraalihappoja, kuten fosforihappoja, orgaanisia happoja jne. Tällä tavoin kantoainemateriaalia voidaan huolellisesti modifioida niin, että se sopii sekä parantaa kyseessä olevaa tietyn tyyppistä biologista systeemiä, esimerkiksi tietyn tyyppistä maaperää. Siten on huomattava, että vaikkakin oheisen keksinnön kohteena on biologisesti aktiviisen aineen annoksen pienentäminen, se myös edistää luonnon ta- ‘f:.: · ·’ 7 61637 sapainoa. Käytettäessä pestisidejä on siten mahdollista lisätä esimerkiksi typpeä ottavia organismeja.

Puhtaammassa muodossaan keksinnössä on kysymys vain biologisesti aktiivisen aineen ja kantoaineen yhdistelmästä, mutta voidaan helposti ymmärtää, kuten myös edellä on mainittu, että on luonnollisesti mahdollista lisätä haluttaessa erilaisia lisäaineita poikkeamatta keksinnön hengestä ja laajuudesta. Tällaiset lisäaineet ovat kuitenkin vain sekundäärisiä ainesosia, primäärisiä ainesosia ovat biologisesti aktiivinen aine ja spesifinen kantoaine. Erilaiset lisäaineet voivat olla värjääviä aineita ja flavoreja antavia aineita (mukaanlukien hormonaaliset houkutteet), joilla valmisteelle annetaan puoleensavetävä väri, haju tai maku, mikä voi olla tärkeää erityisesti pestisideillä. Lisäaineita ovat edelleen aineet, joilla on biologisesti aktiivisen aineen vapautumista ehkäisevä tai nopeuttava vaikutus. Tällaisista aineista ovat esimerkkejä ioniaktiiviset aineet sekä hydrofobiset että hydrofiiliset aineet. Lisäaineita ovat edelleen sellaiset tavalliset, enemmän tai vähemmän "inertit" lisäaineet, kuten laimentimet ja biologisesti aktiivisen aineen liuottimet. Lisäaineena voidaan lisätä myös tavanomaisia täyteaineita, kuten kaoliinia, talkkia, attapulgiittia. Lisäaineena voidaan käyttää myös hormoonityyppisiä aineita. Alan ammattimiehet löytävät helposti lisää esimerkkejä sopivista lisäaineista eikä niiden perinpohjainen luetteleminen ole siten tarpeen.

Yksinkertaisuuden vuoksi seuraavassa kuvataan keksintöä yksityiskohtaisemmin käyttämällä biologisesti aktiivisena aineena ainoastaan pestisidejä ja lääkkeitä sekä epäorgaanisena kantoaineena piidioksidia. Keksinnön käyttökelpoisuus muihin biologisesti aktiivisten aineiden luokkiin ja muun tyyppisiin epäorgaanisiin kantoaineisiin voidaan helposti ymmärtää tarvitsematta rasittaa tätä hakemusta jokaisen erillisen käyttöalueen jokaisen tyyppisen kantoaineen yksityiskohtaisilla kuvauksilla.

Oheisen keksinnön mukaisesti on täysin yllättäen havaittu, että yhdis-täirij 1 Iti pestisidisesti aktiivinen ainesosa edellä hahmotellun laatuisen kantoaineen kanssa edellä kuvatulla tavalla saadaan pestisidiseos, jonka teho on merkittävästi parempi kuin vastaavien tavanomaisten pestisidiseosten. Lyhyesti sanoen keksinnön mukaisen seoksen parempi teho voidaan jakaa seuraavasti: 61637 a) Sama pestisidinen teho kuin tavanomaisissa valmisteissa voidaan saada käyttämällä huomattavasti pienempi määrä pestisidesti aktiivista — 1 — 5 ainesosaa; tämä määrä voi olla niinkin pieni kuin 10 - lo kertaa tavanomaisen aineen määrä tai vähemmän.

b) Kohdan a) vaikutus korostuu edelleen seoksen alhaisemmassa pesti-sidikonsentraatiossa, so. pestisidiainesosan ja kantoaieen pienemmällä suhteella.

c) Eräissä tapauksissa keksinnön mukaisella seoksella voi olla kii-hoittavia vaikutuksia, esimerkiksi herbisidiseoksissa ei-toivottu kasvu inhiboituu samalla kun haluttu kasvu stimuloituu odottamattoman paljon.

d) Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuun pestisidiseokseen liittyy mahdollisimman pienet terveys- ja ympäristövaarat. Tähän syynä on toisaalta se, että halutun vaikutuksen saavuttamiseen tarvittava pestisidin kokonaismäärä on erittäin alhainen edellä esitetyn kohdan a) mukaisesti ja toisaalta se, että seos-voidaan helposti poistaa pesemällä, esimerkiksi suihkutetuista kasviksista. Koska pestisidi-seoksen pestisidimäärä on alhainen, pestisidin tunkeutumisvaara suih-kutettuihin hedelmiin tai kasviksiin poistuu melkein kokonaan.

Mitä tulee edellä mainittuun mahdollisuuteen poistaa helposti keksinnön mukainen pestisidiseos käsitellystä kohteesta, on huomattava, että tämä ominaisuus, joka mittaa seoksen kiinnittymisvahvuutta tai sen sitoutumista käsitellyn aineen kanssa, on tärkeä pestisidin käyttökelpoisuudelle ja teholle kokonaisuutena. Siten hyvin voimakas kiinnittyminen suihkutettuun tuotteeseen, mikä voi näyttää edulliselta, koska pestisidi pysyy tarkoitetussa kohdassa sääolosuhteiden vaikuttamatta siihen, on sopimatonta, koska pestisidiä on vaikea ja jopa mahdotonta poistaa kohteesta ennen kulutusta (esimerkiksi kun kohde on hedelmä tai kasvis). Lisäksi pestisidi voi olla niin lujasti sitoutunut kohteeseen, että sen tarkoitettu teho pienenee, esimerkiksi pestisidi ei siirry suihkutettuun hedelmään hyökkääviin hyönteisiin.

Pestisidiseoksen kiinnittymisen kohteeseen ei tulisi toisaalta olla myöskään liian heikko, koska tässä tapauksessa on olemassa vaara, että seos ei kiinnity lainkaan tai, jos se kiinnittyy, se poistuu kokonaan pinnalta mitä pienemmästä syystä, esimerkiksi sateen vaikutuksesta.

9 61 O 3 7

Oheisen keksinnön mukaisesti on havaittu, että edellä mainitut epäorgaaniset kantoaineet ja erityisesti piidioksidi- ja silikaattikan-toaineet muodostavat erittäin onnistuneen kompromissin koko pestisidi-seoksen suihkutettuun.kohteeseen kiinnittymisen kannalta. Tällaisia keksinnön mukaisia seoksia on myös mahdollista modifioida (muuttamalla aktiivista ainesosaa sisältävän seoksen ja kantoaineen välistä suhdetta) siten, että ne voidaan poistaa pesemällä vedellä samalla kertaa, kun ne kiinnittyvät kohteeseen niin lujasti, että haluttu biologinen vaikutus säilyy halutun ajan. Tämä estää aktiivisen ainesosan ei-toivotun keräytymisen suihkutettuun tuotteeseen (esimerkiksi DDT tomaateissa, taulukot 5 ja 6) .

Sen lisäksi, että edellä kuvatulla tavalla voidaan vaihdella kantoaineen ja aktiivisen ainesosan välistä suhdetta, voidaan tehdä myös muita muutoksia valitsemalla sellaisia kantoaineita, jotka ovat luonteeltaan happamia tai emäksisiä.

Kantoaine on parhaiten piidioksidi tai alkalimetalli- tai maa-alkali- metallisilikaatti - mukaanlukien kaksoissilikaatit, jotka sisältävät alkalimetalleja tai maa-alkalimetalleja tai muita metalleja, kuten alumiinia, booria, zirkoniumia ja vismuttia (esimerkiksi alumiini- silikaatti, magnesiumsilikaatti, magnesiumalumiinisilikaatti, kalsium- silikaatti) - jonka ominaispinta-ala on yli 50 m /g tai enemmän.

Useita näitä tuotteita on saatavissa markkinoilla eri kauppanimillä, esimerkiksi

Fluosil Cab-O-Sil ^

Aerosil ^

HiSil ®

Zeosil ® <r)

Brite Sorb **

Quso ®

Manosil ^

Fellte 3ne.

Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voivat sisältää myös kiinteää tai nestemäistä farmaseuttisesti hyväksyttävää toksitonta ainetta. Tällaiset farmaseuttiset aineet voivat olla steriilejä nesteitä, kuten vettä ja öljyjä, mukaanlukien öljyt, jotka ovat peräisin maaöljystä, eläimistä, kasveista tai jotka ovat synteettisiä, kuten maapähkinäöljyä, soijapapuöljyä, mineraaliöljyä, sesamöljyä ja vas- 10 61 6 3 7 taavia. Vesi on suositeltu suspendointiväliaine, kun farmaseuttinen seos annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti. Nestemäisinä lisäaineina, erityisesti injektoitaviin liuoksiin, voidaan käyttää myös suolaliuoksia ja vesipitoisia dekstroosi- ja glyseroliliuoksia. Sopivia farmaseuttisia apuaineita ovat tärkkelys, glukoosi, laktoosi, sakkaroosi, gelatiini, agar, mallas, riisi, vehnäjauho, kalkki, silika-geeli, magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, natriumstearaatti, glyserolimonostearaatti, talkki, natriumkloridi, kuivattu kuorittu maito, glyseroli, propyleeniglykoli, vesi, etanoli ja vastaavat.

Nämä seokset voivat olla suspensioina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, hitaasti vapautuvina formulaatioina ja vastaavina. Tämän keksinnön mukaiselle farmaseuttiselle tuotteelle sopivia formu-laatiomenetelmiä on kuvattu E.W. Martin'in teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, jonka tietoihin tässä yhteydessä nojataan ja johon tässä yhteydessä viitataan. Seokset sisältävät tämän keksinnön mukaisia biologisesti aktiivisia seoksia tehokkaan terapeuttisen määrän sekä sopivan määrän laimenninta niin, että saadaan muoto, joka sopii kohteelle antamiseen. On ymmärrettävä, että tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia seoksia voidaan antaa imettäväisille oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti.

Keksintöä ja sen etuja havainnollistetaan edelleen jäljempänä joidenkin esimerkkien avulla. Kun esimerkkejä on annettu pestisideistä, nämä myöhemmät esimerkit ovat välttämättömyyden pakosta rajoitettu vain muutamaan edustavaan pestisidiin. Perinpohjainen luettelo pestisideistä on annettu D. Amstron Lowe'n ja A.R. Stiles'in artikkelissa "Pesticides, Nomenclature, specifications, analysis, use, and residues in foods", Progress In Standardization: 1 WHO, Geneve, 1974, johon tässä yhteydessä nojataan ja viitataan. Ammattimies voi yksinkertaisin kokein määrittää erityisen hyödylliset pestisidit ja kaikkein tehokkaimman pestisidin ja kantoaineen suhteen.

Biologisesti aktiivisella aineella päällystetyn kantoaineen valmistaminen^__________________________________________________

Biologisesti aktiviinen aine voidaan kerrostaa yhtenäisenä ja tasaisena kerroksena kantoaineen päälle liuottamalla biologisesti aktiivinen aine liuottimeensa, sekoittamalla kantoaine saadun liuoksen kanssa ja haihduttamalla liuotin saadusta seoksesta. Liuotin valitaan siten, i. '*' 11 61637 että se on inertti biologisesti aktiivisen aineen suhteen; ts. liuotin ei saa tuhota aineen biologista aktiivisuutta. Liuotin on myös voitava haihduttaa seoksesta lämpötilassa, joka on oleellisesti alhaisempi kuin lämpötila, jossa biologisesti aktiivinen aine denaturoituisi tai haihtuisi tai sublimoituisi. Liuottimen haihduttaminen tulisi suorittaa sekoittamalla seosta erittäin varovasti, mikä edistää tasaisen ja yhtenäisen kerroksen aikaansaamista kantoaineen päälle. Haihtumis-nopeutta voidaan sopivasti kontrolloida säätämällä seoksen lämpötilaa, seosta sisältävään laitteeseen kohdistuvaa tyhjiö- ja haihtumisaikaa. Nämä tekijät riippuvat luonnollisesti poistettavan liuottimen tilavuudesta, ja ne on valittava siten, että vältetään biologisesti aktiivisen aineen denaturoituminen tai haihtuminen. Seuraavissa esimerkeissä liuottimena käytettiin metyleenikloridia ja niissä on annettu haihtu-misaika, lämpötila ja tyhjö. Muitakin liuottimia voidaan käyttää ja optimiolosuhteet voidaan määrittää muutamien kokeiden avulla.

Seuraavissa esimerkeissä käytettiin hyödyksi biologisesti aktiivisella aineella päällystettyä kantoainetta. Kaikissa tapauksissa kantoaine muodostui silika-aerogeelista, jolla oli suuri ominaispinta-ala. Biologisesti aktiivista ainetta vaihdeltiin ja se valittiin insekti-sideistä, herbisideistä ja lääkeaineista. Kantoainetta ja biologisesti aktiivista ainetta kuvataan yksityiskohtaisemmin eri esimerkeissä. Kaikissa esimerkeissä kantoaine päällystettiin biologisesti aktiivisella aineella samalla yleismenetelmällä, joka on seuraavanlainen.

Valittu määrä keksinnön mukaista kantoainetta (30.0 g) yhdistettiin sekoittaen metyleenikloridin (6 litraa) tai jonkin muun sopivan, biologisesti aktiivisen aineen liuottimen kanssa. Sen jälkeen biologisesti aktiivista ainetta lisättiin sellainen grammamäärä, että biologisesti aktiivisen aineen ja kantoaineen suhteeksi saatiin g mainittu painosuhde 1:10 - 1:1. Haluttaessa voidaan lisätä sopivia lisäaineita, esimerkiksi edellä mainittuja. Saadusta seoksesta poistettiin sen jälkeen liuotin haihduttamalla alhaisessa paineessa ja lämpötilassa (metyleenikloridilla noin 200 mm Hg ja 25°C) niin kauan (noin 20 tuntia), että liuotin saatiin pois kokonaan. Kuiva tuote jauhettiin sen jälkeen varovasti jauheeksi, jolla oli suositeltu hiukkaskoko noin 1-250 pm. Jos tällainen jauhaminen muuttaa tuotteen ominaisuuksia.

12 61 637 voidaan käyttää esimerkiksi menetelmiä, joita käytetään kaasukromatografiassa stationäärifaasien päällystämiseksi kiinteiden tukiaineiden päälle. Haihduttaminen voidaan periaatteessa suorittaa missä tahansa sopivassa haihduttimessa, jonka avulla on mahdollista säätää halutulla tavalla painetta ja lämpötilaa. Erityisen sopiva laite on nk. Rotavapor-tyyppinen astia-pyöröhaihdutin. Haihduttaminen tulisi suorittaa niin varoen kuin mahdollista niin, että biologisesti aktiivinen aine päällystää kantoaineen täydellisesti, so. sekä kantoaineen ulkopinnan että sisäosan. Jos haihtuminen on liian voimakasta, esimerkiksi jos lämpötila nostetaan noin 35°C:een, kun liuottimena käytetään me-tyleenikloridia, seurauksena on biologisesti aktiivisen aineen epätasainen konsentraatio kantoaineen pinnalla.

Vaikkakin seuraavissa esimerkeissä on käytetty hyödyksi edellä kuvattua menetelmää, jossa päällystäminen tapahtuu liuoksesta ja liuotin haihdutetaan, keksinnön mukaisesti voidaan käyttää myös muita menetelmiä kantoaineen päällystämiseksi biologisesti aktiivisella aineella. Biologisesti aktiivisen aineen liuoksen asemesta on mahdollista käyttää sen emulsiota, jolloin biologisesti aktiviinen aine emulgoidaan väliaineeseen, joka ei toimi aineen liuottimena. Menetelmä, johon liittyy biologisesti aktiivisen aineen emulgoiminen, on erityisen sopiva, kun aktiivinen aine liukenee niukasti tavallisiin liuottimiin.

Eräässä toisessa menetelmässä, joka kuitenkaan ei ole suositeltu menetelmä, kantoaine päällystetään suoraan biologisesti aktiivisella aineella. Tässä tapauksessa aktiivinen aine suihkutetaan suoraan kantoaineen päälle samalla voimakkaasti sekoittaen, esimerkiksi ultraäänen tai pyörökerroksen avulla niin, että kantoaine pysyy suspendoituneena aktiivisen aineen levittämisen aikana.

Eräässä toisessa päällystysmenetelmässä haihdutetaan biologisesti aktiivinen aine ja kondensoidaan syntynyt höyry kantoaineen päälle, jolloin kantoaineen päälle saadaan tasainen ja yhtenäinen päällyste aktiivista ainetta.

Riippumatta mitä menetelmää käytetään biologisesti aktiivisen aineen päällystämiseksi kantoaineen päälle, tyydyttävän valmiin tuotteen aikaansaamiselle on oleellista ja ratkaisevaa, että biologisesti aktiivinen aine päällystetään tasaisena,; ja yhtenäisenä kerroksena kanto-aineen päälle.

61 637 13

Esimerkki 1 Käyttämällä edellä kuvattua menetelmää, jonka avulla valmistetaan keksinnön mukainen päällystetty kantoaine, valmistettiin kolme (¾ 2 erilaista panosta kantoainetta (Fluosil200 m /g), joka oli päällystetty eri päällystysmäärillä Malathion-insektisidiä (S-/l,2-bis-(etoksikarboksyyli)-etyyli/-o,o-dimetyylifosforiditioaatti). Ensimmäisen panoksen koostumus oli 1 % Malathion/99 % kantoainetta, toisen panoksen koostumus oli 0,1 % Malathion/99,9 % kantoainetta ja kolmannen panoksen koostumus oli 0,01 % Malathion/99,99 % kantoainetta.

Saatujen valmisteiden testaamiseen käytettiin kahtatoista avointa PVC-muovilaatikkoa. Laatikoiden sivuseinien sisäpuolet oli päällystetty karkealla hiontapaperilla. Jokaisen laatikon tällä tavoin hionta- 2 paperilla päällystetty pinta-ala oli 0,05 m . Laatikoiden karkealla hiontapaperilla päällystetyt pinnat suihkutettiin sen jälkeen 15 ml:11a suspensiota, joka sisälsi mainittuja valmisteita eri päällystemäärät tislatussa vedessä, kuten on esitetty taulukossa 1. Vertailulaatikkona käytettiin kolmattatoista, suihkuttamatonta laatikkoa.

Sen jälkeen jokaiseen insektisidillä suihkutettuun laatikkoon ja vertailulaatikkoon asetettiin 20 elävää puumuurahaista, ja laatikoiden yläsivut päällystettiin hienosilmäisellä verkolla muurahaisten pakenemisen estämiseksi. Laatikoista laskettiin sen jälkeen kerran päivässä viikon aikana kunkin laatikon sisältämien kuolleiden muurahaisten lukumäärä. Tulokset on annettu taulukossa 1.

Taulukosta 1 käy ilmi, että keksinnön mukainen pestisidi on erittäin tehokas myös silloin, kun sitä käytetään hyvin alhaisina pitoisuuksina.

Esimerkki 2

Keksinnön mukaisen pestisidin ylivoimaisen tehon osoittamiseksi suoritettiin vertailukokeita, joissa käytettiin Propoxus-insektisidiä (2-isopropoksifenyyli-N-metyylikarbamaatti), jota markkinoidaan kauppanimellä Baygon® (saantipaikka Bayer Agro-Kemi AB, Malmö, Ruotsi), ja samaa ainetta levitettynä kantoaineen päälle, jolla on suuri pinta-ala R 2 (Fluosil , 200 m /g). Testien eri valmisteet olivat seuraavat: 14 61637 1) Tavanomainen seos, joka sisälsi 1 % Propoxur kantoaineella R (Ss (Baygon ), 2) 0,1 % Propoxur Fluosil t-'-kantoaineella ja 3) 0,01 % p

Propoxur Fluosil -kantoaineella. Jokaisesta valmisteesta tehtiin seuraavassa annetut, konsentraatioltaan kolme erilaista suspensiota tislattuun veteen.

1. Tavanomainen seos (Baygon ®) 500 mg jauhettiin hienoksi huhmareessa ja suspendoitiin 50 ml:aan tislattua vettä. Suspensio jaettiin seuraaviin määriin: a) 14 ml, ei muuta laimennusta; b) 7 ml suspensiota + 7 ml tislattua vettä, ja c) 1,4 ml suspensiota + 12,6 ml tislattua vettä.

/£) 2. 0,1 % Propoxur Fluosil kantoaineella 5 g Propoxur-päällystettyä kantoainetta jauhettiin hienoksi huhmareessa ja suspendoitiin 100 ml:aan tislattua vettä. Suspensio jaettiin seuraaviin määriin: a) 28 ml suspensiota, ei muuta laimennusta, b) 14 ml suspensiota + 14 ml tislattua vettä, c) 2,8 ml suspensiota + 25,2 ml tislattua vettä.

3. 0,01 % Propoxur Fluosil ® -kantoaineella 5 g Propoxur-päällystettyä kantoainetta jauhettiin hienoksi huhmareessa ja suspendoitiin 100 ml:aan vettä. Suspensio jaettiin seuraaviin määriin: a) 28 ml suspensiota, ei muuta laimennusta, b) 14 ml suspensiota + 14 ml tislattua vettä, c) 2,8 ml suspensiota + 25,2 ml tislattua vettä.

Mainituilla yhdeksällä valmistetulla määrältään erilaisella suspensiolla suihkutettiin yhdeksän muovilaatikon sisäosat, joiden laatikoi- 2 den seinämien ja pohjien kokonaispinta-ala oli 0,07 m . Sekä seiniin että pohjiin oli kiinnitetty karkeaa hiontapaperia, jotta suihkutettu insektisidisuspensio ei valuisi pois. Kymmenettä laatikkoa ei suihkutettu, vaan sitä käytettiin vertailulaatikkona.

15 61-637

u O* O O O O O O O oo.oos VO

:ft5 · CM .CM N CS CM CM CM CM CM CM CM rH r-t :tö .

ε . .

vo o o o σν oooo o o o co <r C CM es CM m CM CM es es CM CM CM .-I r-l 0)

•P

® ΙΛ Ο O O 00 O O O Ov O cn O CO CM

"P ‘ CM CM CM r-t CM- es es r-t ' CS r-t CM »—t r-t flj Λ ·

ttJ

ii o σ en vo o o co m o co o r-~ en 5 CM CM r-t r-ι CM CM r-t rH CM r-l CM r-t d .

ε en ' o . O oo vo O o <r -e»· vo * es r- «a- «n g CM CM rS' rt CM CM r-t r-t r-t r-t r-t r-t 73 •H es O O r-t CM oesr-t vo en CO CM r-t ro OJ cM es H f—t CM »—t *—I f—t . r-t 1—I . .

rH

r—t O O O O . OOOO OOOO O

X - · :d - · > . . · •»H 0) :d C.Ot , -F -r-l (0 I o

Q -P

X C

O d

M X

d £

-P Ό -P :d-P

0) p m # o . o o

-P :d-P OO 00 ' OO

d :d -P OOO OO O OOO

χ gx m m »o m tn m m m tn tn m m I

£ Mlllr, •h -p tn en 3 (ti e ε w Ch-'

rH CM *H

C Ό

O \-P

X en tn X ’— -H r-i

3 -U r-l r-l O

r-1 -rt ^ rl r-t O r—t O O

n ‘2 m r-t O r-l O O r-l O O O

2 -2 2 O r-l O O 1-40.0 0- OOOO

d -2 2 .... .... ....

e-· =d d · r-t o o o 0000 oooo 1 ε h 3 . - -p + P -rl Φ -d

-p -H <U

d en e X -H -H X -p d •P X 0 d 0) -P O r-t O r-t O r4 cntnc 00 . 00 .00 .

f Cd r-t r-t r-l O. rt rt t-4 O »-4 rt »—I O I

MX

Q) M

-P - K I <3Vm rn <U | OM Q> cd m 0) *·« G cd. C m.e d | eri -rl M ov -rl ö en -rt 23 ei en nj rt en tt) Senttj

d "id *C 3 "fin k cS

> JS O t! K o "2 r-t o ”2 I

•rl C r-l · —I C O -rt d | , 0 KXd . χ d «xd i ^ mux o υχ o u χ

X

•H

-U

2® r-t es en m vo r- oo en o m es m • ™ rH rt M r-l e 16 61 637

Jokaiseen kymmeneen laatikkoon asetettiin 30 puumuurahaista ja 20 tunnin, 44 tunnin ja 72 tunnin kuluttua laskettiin kuolleiden muurahaisten prosentuaalinen määrä laatikoissa.

Koetulokset on esitetty taulukossa 2, josta käy ilmi, että keksinnön mukainen valmiste oli paljon tehokkaampi kuin tavanomainen valmiste, ja että tavanomaiseen valmisteeseen verrattuna yhtä hyvä tulos tai parempi tulos saatiin käyttämällä pienempi määrä keksinnön mukaista valmistetta. Erityisesti tulisi huomata, että kun keksinnön mukaisen valmisteen suihkutettua aktiivista ainetta käytetään sama kokonaismäärä, parempi tulos voidaan saada käyttämällä valmistetta, joka sisältää vähemmän aktiivista ainetta. Siten suihkutetun aktiivisen aineen koniasmäärä oli sama laatikoissa 1, 4 ja 9, mutta laatikossa 9, joka suihkutettiin suspensiolla, joka sisälsi 0,01 % Propoxur'ia kanto-aineella, kuolleiden muurahaisten määrä 20 tunnin kuluttua oli kaksi kertaa niin suuri kuin laatikossa 4 ja laatikossa 1. 72 tunnin kuluttua laatikon 9 muurahaisista oli kuollut 90 %, kun taas laatikossa 4 kuolleita muurahaisia oli 80 % ja laatikossa 1 vain 50 %.

17 616 37

(TJ

•H

01 •H jC ' .

ro o

XJ CM O O O O O O O Ci O O

u~> en oo oo en i—i m r*. o\ cm p 3 ro 3 3

E .C-P

-P

ro >a 3 o o o o o o o o o o 4j- cop^co vo vn en cm m σ* cm •H 3 <D J* -

.H

Ή JS

O OOO O O O o o o

."Jr, CM r-4 CM I-· rMr-fCM m CM CM CM

MO - ' * u :r0 ES ' . .

0) O)

•H C ^ "ί H N

#r| H Γ> H Is» O O »H

ζ OOrH OOr-1 OOO I

U Ή X -H Φ

0 -M C

X X -H

*ί (0 3 -P

P o o

mm O OOO OOO

4ji) -a o -a *» o «a· «a o -a

Tjyj H fv H «—I Γ*» r-I H h· H I

.* -P

S-* E

•PCn iP 3E to m- >

"N

O G I

X 3 G <0 —

X +J QJ (OCM

3 <D Φ P E pj iP -P -P -P \ .

3 3 01 G CP O r-< CM' oo o o

<0 ^!P<UW CM rM CM CMrMCM I

Cp x; E oi

•H -H G O 3 (O O -H W > X -P

G

3 +i 0) G Ui •P 0> 3 <r «a -a eo co oo oooo oo

30)3 *-P »P »P CM CM CM CM CM CM I

X X > ,G O r0—.

Ή PHH 3 -H -H E ui rP -P ' ω

1 -P

rP 01 CJ x> K) O X> « U X» <0 (0-H rP rP »P CM CM CM m en CO |

> E

I I

ft X O ·—i cm m MP *n vo γμ eo en o ίί Ή O ·· r-4 ^ -p s 61637 18

Esimerkki 3 Tässä esimerkissä suoritettiin kokeita, joiden tarkoituksena oli varmistua DDT-insektisidin (diklooridifenyylitrikloorietaani) kiinnittymisestä ja tunkeutumisesta tomaatteihin, jotka suihkutettiin vastaavasti puhtaalla (100 %) DDT:llä, so. levittämättä päällysteeksi kantoaineen päälle, ja DDT:llä, jota oli levitetty eri määrät päällysteeksi kantoaineen päälle keksinnön mukaisesti. Keksinnön mukainen kantoaine muodostui, kuten aikaisemmissakin esimerkeissä silika- 2 aerogeelistä, jonka ominaispinta-ala oli 200 m /g. Tämä kantoaine päällystettiin DDT:llä (samalla tavoin kuin aikaisemmissa esimerkeissä kantoaineet päällystettiin ) niin, että saatiin valmisteet; joiden koostumukset olivat vastaavasti 10 % DDT/90 % kantoainetta ja 1 % DDT/99 % kantoainetta. Nämä kolme DDT-valmistetta suspendoitiin tislattuun veteen ja sen jälkeen suspensiot suihkutettiin käsittelmät-tömien, vihreiden tomaattien päälle laatikoissa, joiden koko oli 2 dm x 2 dm. Suihkutetut määrät on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3

Laatikko Suihkutettu kokonais- Aktiivisen aineen suih- n:o Valmiste määrä kutettu kokonaismäärä DDT + kantoaine (mg) (mg,) 1 100 % DDT - 80 2 - 8 3 - 0.8 4 10 % DDT/90 % kantoaine 800 80 5 " 80 8 6 8 0.8 7 1 % DDT/99 % kantoaine 800 8 8 80 0.8 9 " 8 0.08 Näin käsitellyistä tomaateista analysoitiin sen jälkeen DDT ennen ja sen jälkeen, kun tomaatit oli huuhdeltu vesijohtovedessä niiden päälle suihkutetun insektisidivalmisteen poistamiseksi. Analyysitulokset on esitetty taulukoissa 4 ja 5.

19 61 637

Taulukosta 4 käy ilmi, että insektisidin tunkeutuminen pieneni mitä merkittävimmin, kun käytettiin keksinnön mukaista valmistetta, verrattuna pelkästään DDT:n käyttöön. Taulukosta 5 ilmenee, että keksinnön mukainen suihkutettu valmiste poistuu kokonaan vedellä pestäessä, kun taas huomattava määrä jää jäljelle suihkutettaessa tavanomaisesti vain DDT:tä.

20 „ 61 637 *

(O

I tn l

tn tn O

>Ί ·η P

Ή <U tO :(0

rH P E P

:i0 (0 O Ή :(0 (0 V-i :r0 Λ E X £ O 3 :ifl

>i P tn P

P (0 -P

p tn to — Q) 3 — a; :<d -p p E ro m in Γ' (n n,

•P tn CX co ^ to <f o ^ C

> -HO. tN rH o 00 Ή O -H G K

<U O II · « · · · · -rH -H · rH -P— O O O O O O 4J -H s

H P -P

C Di en -H -P Xi o i λ: Ai o> p

EH \ P -P O

(0 Q tr» 3 -h tn

Ai Q g P M o

O O E

•oo (0 3 0 tn tn sh tn x »0 tr -h to u

>-i x G (U -H

rH \Q) 00 00 00 4JMHC

·· tr C ... -P (0 o

EH e -rl oooooo O O O 3 M

Ω > 3 tr- -n Ω ao -rl O Di

Vh -rt Q) tn -P O

<0 :t0 P C 3 (0 •oo :¾ Ai -H 3 5 (0 e <0 to tn 0 *ro :<0 -rt p rH 3 O Ai ω <“* P -P 3 σ> «· -P -h tn Di

Eh φ :t0 Di (0 tn Ω P W 00 o I Π3 —- Ω 3 C · · Eh «

Aid) CO O O O co O Ω (0 P ÄO) oo O co Q.-h P -rH -p 00 -H e

Ί· P 3 J3 Di P G

Q) tn >1 i en o

O -P Dl <U rH

X P tn o

Ai Ai e H Ai

3 Ä Φ 4h fO

rH -H O) (0 Ai

3 P — — -.AitOCU

to tn tr —. ctp —. c»p rH p tn

Eh \ dP dP :ro tr fltN O O -ΓΟ o iti 0 H O- O'* P -n cr en CT ct C (0 (0O — ct *^<T ti)E(0

At o “ *- tn o -h P (N <U QJ -H p p o ~ etu etu Ea:o

•t~> -rt e -h e ία >, -P

<D (0 -rl (0 -P 4J > Ai * rH O o o (0 tn φ <u

ItlrH -PO -PO -HrH-P

tn:<0 C -P CP Τ3ΡΦ

tn :t0 to e (0 C A 3 'O

•rl Di Ai <t5 Aito 3Xi) <D Ai Ai Di O 0) P C <D + + p (0Φ p -» + —. -f (0(03

(0(1) tn dp —. dPr^ -m-r-iP

6 C -H dP —- dP —. Di 0 -rt ε o dP O dP C-Hto

ΡΠ3 rH oo OO (UPO

O id f-H r-H r—I r—1 #-H ι—I (/)(/)1

PP > -H d) C

:¾ C E tn O

E(U EhE-iEhEhEhEH (0-rtP

:t0 Ai ΩΩΩΩΩΩ ptft+J

:(0 ΩΩΩΩΩΩ P(0O

rr:tO 3 tO (U

1 C 3 P rH

Eh (U <U O Ω tr O) Ωφ O·· r-itNcn ln to Ω P « e * -* Λ , * ^ 61637 21 (Ο o :n3 <0 rH tn »-H tn .· ·η on m in

gn dj h vo o O

Q -P h o O O

Q Π3 ...

(0 CU O O O

3 e o v v -P O ~ « v

-P -PE

CU 04 -P »0 Oi

3 E II

Λ :(0-- ,C :r0 00 in

•rl -n Dl M I—I rv) O

3 ·—- 1 >h o o UI tr> B N. CU · ·

\ Q Cn O O O O

C (N Q E X >/ v 1 O g vv ro o oi λ; o xi c -P oj \ 0) O'- tr c

•n g -H

CU >

n rH :(0 -H OOO

(0 rH P -H CD 00 00

to :r0 :r0 -P C

tn :r0 :<0 X -<h •H O4 E ttJ (0

CU

P C 3

tO <U -P

(0 CU -P

g G CU :<0 O -h -+-> tn

m -Pro 3 C O Q O

O X CU 00 O

O G -P X! CU 00

X CD G -H -P

X CU rO 3 X! 3 -P X CO tn -H 3

3 3 G

ro tn tl) —n

Ei -rl CD £#>

0 -P

-P tn O

•H >, ON

CX rH — ; 1 Ή

EH :r0 CU

Q :<0 G

aa -h ; (0 tn >n o 3 P -p P -p c

3 CU rO

λ; -p x c H -h o ro > + -p >0) CD r-. ro rH -P dP ^ £r.

c tn dp <0 3

3 C -H o -p rH

rH O E O O -p -H

<0 rH 1—I r-H 3 rO

-P ro 10 — ~ X -P

A X > A P

3 0 B B -H CU

3 -n Q Q 3 > X! Q Q tn w :(0 :r0

i"H rH

rH rH

O ·♦ T3 B CU 0 0) q O ·· r-π ch m > a x c 22 , _ „ 616 3 7

Esimerkki 4 Tämän esimerkin tarkoituksena on osoittaa keksinnön teho, kun pesti-sidi on herbisidi. Herbisidinä käytetään ainetta Simazin (Ν,Ν'-di-etyyli-6-kloori-S-triatsiini-2,4-diamiini) toisaalta jauheena, joka sisältää 50 % aktiivista ainetta (tätä seosta markkinoi kauppanimellä Gesatop AB Plantex, Södertälje, Ruotsi), ja toisaalta levitettynä päällysteenä eri määrinä silika-aerogeelikantoaineiden päälle, joilla on suuri ominaispinta-ala, noin 300 m /g. Simazin/kantoainevalmisteet, joilla oli suuret pinta-alat, valmistettiin samalla tavoin kuin edellä kuvattiin valmistettaessa insektisidi/kantoainevalmisteita aikaisemmissa esimerkeissä. Kokeet tehtiin kolmella erilaisella Simazin-val-misteella, so.: A. Gesatop ® (50 % aktiivista ainetta) B. 20 % Gesatop®, 80 % kantoainetta, jolla suuri pinta-ala, so. aktiivisen aineen määrä = 10 % C. 2 % Gesatop® , 98 % kantoainetta, jolla suuri pinta-ala, so. aktiivisen aineen määrä = 1 %.

Edellä kuvattujen herbisidivalmisteiden lisäksi valmistettiin 13 laa- 2 tikkoa, joiden pöhjapinta-ala oli noin 0,25 m ja jotka täytettiin maalla. Jokaiseen laatikkoon kylvettiin retiisin, pinaatin, salaatin ja ruohon siemeniä.

Valmistamisensa jälkeen laatikoihin suihkutettiin eri määrät edellä mainittujen valmisteiden vesisuspensioita, kuten on esitetty taulukossa 6. Yksi laatikko (laatikko n:o 13) jätettiin suihkuttamatta, ja sitä käytettiin vertailuna. Eri laatikoita tarkkailtiin noin 2 kuukauden aikana sekä rikkaruohojen että vihannesten kasvun suhteen. Todettiin, että lukuunottamatta laatikkoa 13 (vertailu), missään laatikoissa ei ollut rikkaruohoja, ja että suihkutetuissa laatikoissa sijaitsevien vihannesten kasvu vaihteli suuresti. Vihannesten kasvu on esitetty taulukossa 6. Taulukon 6 laskuarvojen täydennyksenä mainittakoon, että visuaalinen yleisvaikutelma laatikoiden kasvusta oli, että laatikoissa n:ot 2, 3, 4, 5, 6 ja 12 kasvua ei ollut oleellisesti lainkaan, ja että kasvu laatikoissa n:ot 7 ja 11 oli hyvin vähäinen, kun taas kasvu muissa laatikoissa oli paljon runsaampi. Edelleen todettiin aivan yllättäen, että kasvu laatikossa n:o 9 oli suhteellisesti voimakkain. Paitsi sitä, että tässä laatikossa ei ollut rikkaruohoja, haluttu kasvu . * . v. V- 23 61637 oli stimuloitunut, mikä oli odottamatonta. Tätä stimuloitumista esiintyi, vaikkakin vähemmän, laatikossa n:o 10, joka oli suihkutettu suuremmalla määrällä aktiivista ainetta (0,031 g/m2). Huomattakoon kuitenkin, että suurempaa kasvun stimuloitumista ei saatu aikaan pelkästään pienentämällä suihkutetun aktiivisen aineen määrää, koska laatikko n:o 8, jonka aktiivisen aineen määrä (0,016 g/m2) oli laatikon n:o 10 ja 9 määrien välillä, kasvu, oli heikompi kuin sekä laatikossa n:o 10 että laatikossa n:o 9. Kasvun kiihottuminen näyttää myös riippuvan suihkutetun aktiivisen aineen ja kantoaineen kokonaismäärästä, so. aktiivisen aineen konsentraatiosta valmisteessa, jolloin valmiste, jonka aktiivisen aineen konsentraatio on alhaisempi, kiihottaa kasvua paremmin kuin valmiste, jonka konsentraatio on korkeampi.

Taulukosta 6 voidaan vetää edelleen se tärkeä johtopäätös, että käyttämällä keksinnön mukaista herbisidivalmistetta on mahdollista käyttää pienempi määrä aktiivista ainetta verrattuna tavanomaisiin herbisidi-valmisteisiin ja samalla saada yhtä hyvät tai jopa paremmat tulokset. Tähän liittyy toisaalta taloudellisia etuja, koska kallista herbisidiä tarvitaan pienempi määrä, ja toisaalta ympäristöllisiä etuja, koska herbisidimyrkkyä leviää vähennän. Koska keksinnön avulla on mahdollista käyttää aktiivista ainetta äärimmäisen pieniä määriä, on myös ajateltavissa, että voitaisiin käyttää jälleen pestisidejä, joita aikaisemmin on pakattu käyttämättä, koska se on kielletty tai koska niiden käytölle asetettua ylärajaa on pidetty liian alhaisena ja tehottomana.

24 61 637

Taulukko 6

Laatik- Aktii- Aktii- Kasvuaste ko/ Vai- vinen vinen „ ^.. . . _ . ... „ , ... _ , . . , Λ Retiisit Pinaatti Salaatti Ruoho ruutu miste ame+ aine kanto- (g/m2) aine __(g/ m2)____________________ 1 0.063 0.031 + ++ _+ ++ 2 0.313 0.156 - + 3 A 1.000 0.500 - - + 4 3.000 1.500 - + 5 7.500 0.750 - + 6 2.500 0.250 - + - + 7 B 0.825 0.082 + ++ 8 0.163 0.016 ++ +++ + +++ 9 0.625 0.006 ++++ ++++ ++++ ++++ 10 3.125 0.031 +++-++++ ++++ +++-++++ +++ 11 C 10.000 0.100 + + + 12 25.000 0.250 - - + + 13 0 0 +++ +++ +++ +++ - = ei kasvua + = heikko tai huono kasvu + = epäsäännöllinen, mutta selvästi havaittava kasvu ++ = suhteellisen hyvä kasvu +++ = hyvä kasvu ++++ = erinomainen kasvu

Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää myös erilaisten lääkkeiden tarvittavan annoksen pienentämiseen. Eräissä tapauksissa on mahdollista käyttää hyödyksi lääkkeitä, joita aikaisemmin on pidetty tehottomina. Siten esimerkiksi aikaisemmin on tehty kokeita, joissa rotille on annettu useita penisilliiniestereitä tarkoituksena saada aikaan esterin entsymaattinen hajoaminen ruuansulatusjärjestelmässä ja siten vapauttaa penisilliini aktiivisessa muodossa. Nämä kokeet olivat menestyksellisiä, kun ne suoritettiin rotilla, mutta ei ihmisillä. Tämän Oletettiin johtuvan siitä, että ihminen ei kykene entsymaattisesti hajottamaan kyseessä olevia esteroitä. Kuitenkin yhdistämällä oheisen keksinnön menetelmän mukaisesti lääkeaine-esterit kyseessä olevan tyyppisen kantoaineen kanssa mainituissa suhteissa ja määrissä, voidaan ehkä myös saada hyviä tuloksia ihmisi.l- 25 61 637 lä, kuten käy ilmi seuraavista esimerkeistä. Tämän voidaan katsoa johtuvan osaksi siitä, että lääkeainetta on esillä suurempi pinta-ala, ja osaksi siitä, että entsymaattisen reaktion nopeus saadaan kasvamaan huomattavasti, kun käytetään esterisubstraattien komibi-naatiota vastaavan kantoaineen kanssa, jolla on suuri ominaispinta-ala. Edellä mainitun tyyppisistä antibioottiestereistä voidaan mainita esimerkkeinä kloramfenikoliesterit, penisilliiniesterit ja kefa-losporiiniesterit. Seuraavassa näistä on annettu kaksi konkreettista esimerkkiä.

Esimerkki 5

Kloramfenikolipalmitaattia (2 mg/ml) ja kloramfenikolipalmitaattia, joka oli levitetty päällysteenä keksinnön mukaisen kantoaineen päälle (Fluosil , 200 m /g) painosuhteessa 50/50 ( 4 mg/ml), suspendoitiin kumpaankin liuokseen, jonka koostumus oli 1 ml 1.0 M CaCl2 0,1 ml Tween 80

Tisl. H2O 100 ml:aan 5 ml IM Tris + HC1 pH 8,0:aan

Kumpaankin suspensioon sekoitettiin yhtä suuri tilavuus haiman lipaa-sientsyymiliuosta (Sigma-yhtiöltä) (5 mg/ml) puskurissa pH 8,0.

Valmisteet testattiin Escherichia coli'lla K 12 sen jälkeen, kun entsymaattinen reaktio oli pysäytetty pitämällä 3 minuuttia 50°C:ssa. Tulokset on annettu taulukossa 7.

Taulukko 7

Reaktioaika tun- Kloramfenikolipalmi- Kloramfenikolipalmitaatti, teinä häiman li- taatti (päällystämätön) päällystetty kantoaineeLla paasille_ Ehkäisyvyöhyke, mm_ Ehkäisyvyöhyke, _mm____________

0 0 O

2 0 18 4 0 17 24 0 21 26 61 637

Taulukosta 7 havaitaan, että vaikkakaan mitään antibioottista tehoa ei saatu käytettäessä kloramfenikolipalmitaattia, kun antibioottia ei oltu levitetty päällysteenä kantoaineen päällä, saatiin aikaan hyvä antibioottinen vaikutus, kun kloramfen'ikolipalmitaatti levitettiin päällysteenä keksinnön mukaisen suuripinta-alaisen kantoaineen päälle. Kuten edellä mainittiin, tämä voidaan selittää niin, että entsymaattisen reaktion nopeus on kasvanut huomattavasti keksinnön mukaisessa menetelmässä. Näin muodoin, jotta saataisiin sama antibioottinen vaikutus kuin keksinnön mukaisella menetelmällä, on välttämätöntä käyttää huomattavasti suurempi määrä kloramfenikolipalmitaattia, kun antibioottia ei levitetä keksinnön mukaisesti päällysteenä kantoaineiden päälle.

Esimerkki 6

Esimerkin 5 mukainen koe toistettiin, mutta antibiootteina käytettiin kloramfenikolipalmitaatin asemesta vastaavasti bentsyylipenisilliini-fenasyyliesteriä ja kefalosporiinifenasyyliesteriä ja koeorganismina Sareina lutea ATCC 9341. 12 - 16 mm ehkäisyvyöhyke saatiin antibiootille, jota ei oltu levitetty päällysteenä kantoaineelle, kun taas antibiootin, joka oli levitetty keksinnön mukaisesti päällysteenä kantoaineelle, ehkäisyvyöhyke oli 16 - 24 ram, so. antibioottinen teho oli selvästi parempi. Selitys sille, miksi tietty ehkäisyvyöhyke saatiin myös päällystämättömällä antibiootilla, löytyy luultavasti siitä, että mukana on vapaata bentsyylipenisilliiniä fenasyyliesterin spontaanisen hydrolysoitumisen seurauksena. Tästä sivuvaikutuksesta huolimatta keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatu parempi vaikutus on kuitenkin ilmeinen.

Edellä määrättyjen antibioottien suhteen annettuja esimerkkejä ei tule pitää keksintöä rajoittavina, vaan monia lääkeaineita, vitamiineja, anelgeettisia aineita, antibiootteja, parasitisidejä, diabeettisia valmisteita, hormoneja, sedatiiveja, anesteettisia aineita, antihistamiineja, mineraalilisäyksiä (esimerkiksi rauta ja rautayhdisteitä), antipyreettejä, profylaktikoita, kuten malarianvastaisia aineita, alkaloideja, antidootteja, ekspektorantteja 1 jne. ja samanlaisia aineita voidaan paremmin käyttää hyödyksi, kun ne yhdistetään oheisen 61637 27 keksinnön mukaisesti kantoaineen kanssa, jolla on suuri ominaispinta-ala, jolloin aktiiviset aineet ovat esillä tehokkaammin ja niiden vaikutus on parempi kuin mitä saavutetaan normaalin annoksen avulla.

Erityisesti kun biologisesti aktiivinen aine, esimerkiksi lääkeaine, levitetään keksinnön mukaisesti kantoaineelle, se on jakaantunut tasaisemmin ja levinnyt laajemmalle, eikä kyseistä ainetta esiinny tällöin liian korkeina paikallisina konsentraatioina, jotka voivat aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, kuten ruuansulatuselinten verenvuotoa asetyylisalisyylihapon tapauksessa. Eräissä tapauksissa kantoaineeseen sitoutunut aktiivinen aine saadaan jakaantumaan tasaisemmin ja laajemmalle ja samalla suurempi terapeuttinen vaikutus kuin jos aktiivinen aine ei ole absorboitu kantoaineen päälle. Tämä voi olla erityisen tärkeää enteerisen infektion hoidossa.

Edelleen, kun keksintöä käytetään sellaisen aineen yhteydessä, joka reagoi entsymaattisesti niin, että muodostuu biologisesti aktiivista ainetta, so. biologisesti aktiivisen aineen esiyhdisteen yhteydessä (kuten esimerkkien 5 ja 6 esterit), biologisesti aktiivista ainetta saadaan vapautumaan paremmin verrattuna siihen, että käytetään tätä ainetta ilman kantoainetta.

Lopuksi on vielä kerran painotettava, että vaikkakin keksintöä on kuvattu erityisesti insektisidien, herbisidien ja lääkeaineiden yhteydessä, se ei ole rajoittunut näihin aineryhmiin, vaan sitä voidaan soveltaa yleensä biologisesti aktiivisiin aineisiin niin, että saadaan ennalta määrätty biologinen vaikutus käyttämällä pienempi määrä fysiologisesti aktiivista ainetta kuin tavallisesti, tai vastakkaisesti saadaan parempi biologinen teho verrattuna tehoon, joka normaalisti saadaan käyttämällä sama määrä biologisesti aktiivista ainetta. Keksinnön ydin ei täten ole käytetyn biologisesti aktiivisen aineen tietyssä tyypissä vaan siinä periaatteellisessa havainnossa, että on mahdollista saada aikaan sama teho kuin aikaisemmin käyttämällä pienempi määrä biologisesti aktiivista ainetta, jos aktiivinen aine levitetään keksinnön mukaisesti edellä kuvatulla tavalla kantoaineen päälle, jolla on suuri ominaispinta-ala.

• i»}, .

Claims (12)

28 6 1 6 3 7

1. Tapa pienentää tietyn biologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittavaa biologisesti aktiivisen aineen määrää, jolloin biologisesti aktiivinen aine tai sen esiyhdiste jaetaan yhdessä mahdollisen lisäaineen kanssa tasaisesti epäaktiivisen, kiinteän, hienojakoisen, epäorgaanisen kantoaineen päälle, jonka pinta-ala on parhaiten vähintään 50 m2/9> tunnettu siitä, että biologisesti aktiivista ainetta jaetaan kantoaineen päälle painosuhteessa 1:106 - 1:1, jolloin biologisesti aktiivisen aineen määrä seoksen painoyksikköä kohti on 1/2 - 10"^ kertaa se määrä painoyksikköä kohti, joka tarvitaan saman vaikutuksen aikaansaamiseksi käytettäessä tavanomaista biologisesti aktiivisen aineen seosta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että epäorgaanisen kantoaineen pinta-ala on vähintään 200 m^/g.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen tapa, tunnettu siitä, että kantoaine valitaan metalleista ja metalloideista, epäorgaanisista oksideista, hapoista, suoloista ja polymeereistä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen tapa, tunnettu siitä, että epäorgaaninen kantoaine valitaan piidioksidista ja silikaateista.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tapa, tunnettu siitä, että kantoaineena käytetään pyrogeenista piidioksidia.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että kantoaine neutraloidaan käsittelemällä hapolla tai alkalilla

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivista ainetta jaetaan kanto-aineen päälle painosuhteessa 1:10^ - 1:10^.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että kantoaineen hiukkaskoko on noin 1 - 250 pm. 29 61637

9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine valitaan torjunta-aineista, lääkeaineista, desinfiointiaineista, biosideista ja deodoranteista.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen tapa, tunnettu siitä, että torjunta-aine valitaan insektisideistä, berbisideistä, fungi-sideistä, germisideistä ja rodentisideistä.

11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen tapa, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan vitamiineista, analgeetikoista, antibiooteista, parasitisideista, diabeettisista valmisteista, hormooneista, sedatiiveista, anesteetikoista, antihistamiineista, mineraali-lisäyksistä, antipyreetikoista, alkaloideista, antidooteista ja ekspektoranteista.

12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen tapa, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan penisilliiniestereistä, kefalosporiinieste-reistä ja kloramfenikoliestereistä.