NO146974B - Fremgangsmaate til aa minske mengden av en biologisk aktiv substans under bibeholdelse av den biologiske effekt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til

å minske mengden av en biologisk aktiv substans under bibehol-delsen av den biologiske effekt. Ennvidere beskrives biologisk aktive sammensetninger for utførelse av fremgangsmåten og anvendelse av slike sammensetninger for å redusere den nødvendige mengde biologisk aktivt stoff som medgår ved behandling av et biologisk system.

Betegnelsen "biologisk aktivt stoff eller substans" (eller "biologisk aktiv forbindelse") betegner vanligvis, og likeledes i foreliggende tekst generelt sammensetninger som inneholder medisiner, pesticider, desinfeksjonsmidler (f.eks. fenoler, klorerte fenoler som p-klor-m-xylenol, tetrabrom o-cresol), biocider og deodoranter.

Pesticider (insekticider, herbicider, fungicider, ger-micider, rodenticider etc.) som f.eks. DDT (diklordifenyltriklor-ethan) har vært, og er fremdeles, i utstrakt bruk, men man har i stadig økende grad innsett at deres bruk er forbundet med forskjellige risikomomenter. Mange land har derfor søkt å regulere anvendelsen av slike giftstoffer ved å pålegge en maksimal tilla-telig grense,eller visse særlig farlige stoffer er simpelthen forbudt. Imidlertid må forbud mot en gift veies mot behovet for pesticidet. I mange tilfelle ser det ut til at de negative virkninger ved ikke å bruke giften, er minst like store, f.eks. når det gjelder DDT, som den risiko som følger med bruken.

For å belyse problemene kan der nevnes at tiltrots for giftsprøytning av grønnsaker som tomater, fører insektangrep til at en stor del av tomatene ødelegges under transport og lagring. Ikke desto mindre er der foreslått å forby sprøytning av tomater

på grunn av den risiko som brukerne derved utsettes for. Denne

risiko skyldes at pesticidet finnes i høy konsentrasjon på tomatene, og på grunn av at det er vanskelig å fjerne giften ved vasking med vann, og videre fordi giften til en viss grad trenger inn i tomaten selv. Et forbud mot sprøytning av tomater ville i vesentlig grad redusere produksjonen med følgende nedsatt til-førsel og høyere tomatpriser. Det samme gjelder andre fruk- og grønnsaktyper som sprøytes, f.eks. appelsiner, epler, pærer, salat, blomkål etc.

Ut fra det synspunkt at der allerede foreligger knapp-het på matvarer, er det ikke ønskelig at matvarefremstilling som tidligere nevnt reduseres ved å forby sprøytning med gift. Det er derfor meget presserende å finne en løsning på problemet med de tilsynelatende motstridende krav, nemlig at på den ene side angrep fra insekter og sykdommer bekjempes ved sprøytning, og på den annen side reduksjon av helsemessige og miljømessige risiko-faktorer som skyldes utbredelse av disse gifter.

I forbindelse med det som er nevnt ovenfor med hensyn til pesticider, er det for medisiner kjent at flere av disse gir uønskede bivirkninger, f.eks. mavesår ved bruk av acetylsalicylsyre, på grunn av at mavens slimhinne lokalt utsettes for høye

konsentrasjoner av legemidlet. På grunn av biokjemiske prosesser som foregår i kroppens organer kreves ofte høyere doser av preparatet enn hva som i virkeligheten er nødvendig for å gi den spesielle virkning som er tilsiktet. Endel av den aktive forbindelse nedbrytes eller omdannes til andre stoffer, såkaldte metabo-litter, som i mange tilfelle gir de uønskede bivirkninger. I spesielle tilfelle kan den nødvendige dose ligge meget nær opptil en dose som gir giftvirkning, særlig hos følsomme personer.

Det er derfor klart at også i forbindelse med medisiner er det ofte et behov for å redusere om mulig den nødvendige preparat-dose, mens helbredelsesvirkningen beholdes, for derved å kunne redusere eller helt fjerne uønskede bivirkninger. Nedsatt behov for kostbare, aktive preparater vil naturligvis også gi økonomisk innsparing.

Det ovennevnte med hensyn til pesticider og medisiner gjelder også andre biologisk aktive stoffer som er nevnt innled-ningsvis, dvs. at det ville være ønskelig både fra økonomisk og miljømessig samt helsemessig synspunkt hvis bruk og utbredelse av biologisk aktive stoffer på en eller annen måte kunne reduseres.

Foreliggende oppfinnelse har til formål å tilveiebrin-ge en løsning på ovenstående problem, idet man går ut fra den grunnleggende idé at ved å øke aktiviteten for det biologisk aktive stoff på egnet måte, vil man kunne nedsette den nødvendige mengde for oppnåelse av et visst resultat, og derved redusere eller eliminere uønskede bivirkninger.

I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåes reduksjonen av den nødvendige mengde biologisk aktivt stoff som medgår for oppnåelse av en bestemt virkning ved at en viss mengde biologisk aktivt stoff kombineres med et spesielt bærermedium (bærer) i visse angitte mengdeforhold. Selv når den biologisk aktive forbindelse brukes i normale konsentrasjoner, men kombinert med en bærer ifølge oppfinnelsen, oppnåes en reduksjon av de negative virkninger med øket positiv virkning (som det vil fremgå av tabell 5 senere, vil inntrengning av DDT i frukt også reduseres vesentlig når man opererer med normale konsentrasjoner av DDT i kombinasjon med bærere ifølge oppfinnelsen).

Vanlige biologisk aktive preparater foreligger ofte i form av væsker eller pulver, hvor den biologisk aktive bestanddel er blandet med et bærermedium når preparatet er i pulverform. De tidligere kjente preparater skiller seg fra foreliggende oppfinnelse ved at de benytter en meget større mengde aktivt stoff i forhold til mengden bærerstoff, sammenlignet med foreliggende oppfinnelses løsning. En annen avgjørende forskjell er at de bærere som benyttes i tidligere preparater, bare er brukt som fyllstoffer, dvs. at det aktive stoff er fysisk blandet med bærermediet, og ikke fordelt som et jevnt skikt på bæreren som ved foreliggende oppfinnelse. Videre har bærerstoffet i henhold til tidligere kjent teknikk for det meste meget lav spesifikk overflate, vesentlig under 50 m 2g, selvom silicagel med overflateareal på over 50 m 2/g har vært brukt. Imidlertid gjelder også her at den anvendte silicagel har vært brukt som fyllstoff, og ikke som et virkelig bærermedium.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte, til å minske den for en viss biologisk effekt nødvendige mengde biologisk aktiv substans, ved hvilken fremgangsmåte den biologisk aktive substans, eventuelt sammen med ytterligere tilsetningsmiddel, belegges på en inaktiv, fast, finfordelt silikadioxyd- eller , silikatbærer i et vektforhold mellom biologisk aktiv substans

og bærer på høyst 1:1, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at bæreren har en overflate pa o minst 200 m 2/g, og at den biologisk aktive substans belegges på bæreren til et vektforhold mellom biologisk aktiv substans bærer på fra 1:10 til 1:1, hvorved, beregnet pr. vektenhet av biologisk aktiv substans og bærer, mengden av biologisk aktiv substans som belegges bæreren oppgår til bare fra 10 -1 til 10 -5 av mengden i en konvensjonell sammensetning med samme biologiske effekt.

(Verdiene for spesifikk overflate i foreliggende tekst følger fremstillerens beskrivelse. Vanligvis måles overflateare-alet ved ^-adsorpsjon efter BET-metoden) .

Det skal nevnes at mens foreliggende beskrivelse særlig omhandler pesticider og medisiner forbundet med bærere med spesifikk overflate på mer enn 200 m 2/g, er det ikke desto mindre mulig å bruke bærerstoffer med mindre overflateareal enn 200 m 2/g. Med slike bærerstoffer vil imidlertid forholdet pesticid/bærerstoff ikke kunne reduseres så meget som med bærerstoffer som har høyere overflateareal på mer enn 200 m 2/g. Når bærere har vært benyttet i tidligere teknikk, har bæreren vært fysisk blandet med den aktive forbindelse, og bare dannet et fyllstoff, mens et viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse ligger i at bærerstoffet belegges jevnt med den absolutt minimale mengde biologisk aktivt stoff som er nødvendig for å gi den ønskede virkning.

Nyttige uorganiske bærere kan velges blant uorganiske grunnstoffer og oxyder, syrer, salter og polymere. Særlig nevnes følgende typer uorganiske bærere: colloidalt metall eller metalloid-oxyder, som aluminiumoxyd og siliciumoxyd; forskjellige silicater og andre siliciumholdige forbindelser, som asbest, talkum, vermiculit, kiselgur, diatoméjord, glimmer, ekspandert glimmer; og carbonater og fosfater av jordalkalimetaller, som kalsi-umkarbonat, magnesiumkarbonat og kalsiumfosfat. Særlig foretrek-kes pyrogen siliciumoxyd og alkalimetall- eller jordalkalimetall-silicater som vil bli beskrevet nøyere senere.

I en foretrukken utførelse av oppfinnelsen har bæreren en partikkelstørrelse på mellom 1 og 250 /xm.

I forbindelse med et biologisk aktivt stoff som skal tas oralt, som medisiner, vil altfor store mengder uorganisk bærer være ugunstig, og i disse tilfelle velges et vektforhold mellom biologisk aktivt stoff og bærer på mellom 1:1 og 1:20, og mengden biologisk aktivt stoff er fra 1/2 til 1/10 av den mengde som normalt brukes når man benytter det biologisk aktive stoff alene.

I andre og normale tilfelle, når man f.eks. benytter pesticider, er det mulig å bruke en større mengde bærer og en redusert mengde biologisk aktivt stoff, og i disse tilfelle velges grensene fortrinsvis på mellom 1:10 og 1:10, og fortrinsvis

4 2

1:10 og 1:10 for vektforholdet mellom biologisk aktivt stoff og bærer, og mellom 10 ^ og 10 5 av den mengde biologisk aktivt stoff som vanligvis medgår når forbindelsen brukes alene.

Benevnelsen "inaktiv" betegner her at bærerén selv ik-ke på uheldig måte innvirker på virkningen av den biologisk aktive forbindelse. Bæreren bør følgelig ikke binde den biologisk aktive bestanddel så fast at dens virkning reduseres eller inhi-beres. En viss innbyrdes tiltrekningsvirkning av bindingskarak-ter kan imidlertid foreligge mellom bæreren og en kombinasjon av biologisk aktive stoffer og valgfrie tilsetninger, som det vil

bli beskrevet mer detaljert senere.

Ved en ytterligere foretrukken utførelse av oppfinnelsen består det uorganiske bærerstoff av siliciumoxyd eller et silicat.

Ved en særlig foretrukken utførelse er siliciumoxydet utfeldt eller pyrogensiliciumoxyd fremstillet ved kjente utfel-lings- eller pyrogene metoder. Utfeldt eller pyrogent siliciumoxyd med overflateareal på minst 200 m 2/g kan fåes i handelen.

Ifølge den mes tforetrukne utførelsesform for oppfinnelsen er bærermediet pyrogent siliciumoxyd som kan fåes i forskjellige kvaliteter med overflateareal på ca. 200 - 1000 m 2/g.

Det er også viktig at bæreren modifiseres slik at den ikke i seg selv frembringer noen ubalanse i miljøet, kroppen eller det biologiske system som produktet brukes i eller på. Man kan få eller bestille siliciumdioxyd eller silikater . med forskjellig partikkelstørrelse og overflateareal, men det er ofte nødvendig å modifisere disse stoffer med hensyn til surhetsgrad, alkalinitet, hydrofil eller hydrofob karakter. Eksperimenter har vist at surt siliciumdioxyd kan nøy-traliseres ved tilsetning av ammoniakk eller ammo liumhydroxyd, andre alkaliske stoffer, kalsiumhydroxyd, magnesium- eller bari-umhydroxyder såvel som andre metalloxyder. På lignende måte kan alkalisk siliciumdioxyd nøytraliseres ved å tilsette salpetersy-re, andre mineralske syrer som fosforsyre, organiske syrer, etc. På denne måte kan bærerstoffet modifiseres forsiktig slik at det tilpasses, og til og med anriker det spesielle biologiske system som betraktes, f.eks. et visst jordsmonn. Hovedsiktemålet er å redusere mengden av biologisk aktivt stoff, men man oppnår iføl-ge oppfinnelsen også at miljøets naturlige balanse blir gunsti-gere. Når man bruker pesticider er det således mulig å tilsette nitrogenbindende organismer.

I sin enkleste form omfatter oppfinnelsen en kombinasjon av biologisk aktivt stoff og en bærer, men som tidligere nevnt er det mulig å tilsette forskjellige stoffer uten at man derved går utenom oppfinnelsens idé og ramme. Slike tilsetninger eller additiver danner imidlertid bare sekundære bestandde-ler, idet hovedbestanddelene er det biologisk aktive stoff og det valgte bærermedium. Forskjellige tilsetninger kan bestå av farvestoffer og smakstilsetninger (f.eks. hormonelle tiltrek-ningsstoffer) for å gi preparatet tiltrekkende farve, lukt eller smak, hvilket kan være av særlig betydning for pesticider. Addi-tivene kan forøvrig bestå av forbindelser som har inhiberende eller påskyndende virkning på avgivelsen av det biologisk aktive stoff. Ione-aktive stoffer samt hydrofobe eller hydrofile stoffer er eksempler på slike midler. Tilsetningsstoffene kan videre være vanlige, mer eller mindre "inerte" tilsetninger, anvendt som fortynningsmiddel og oppløsningsmiddel for det biologisk aktive stoff. Vanlige fyllstoffer som kaolin, talkum, attapulgit etc. kan også tilsettes. Hormonreagenser kan også brukes som additiver. Siden en fagmann på området lett vil kunne tenke seg ytterligere eksempler på egnede tilsetninger, vil en ytterligere oppregning av slike muligheter være overflødig.

For enkelhets skyld skal oppfinnelsen beskrives mer detaljert nedenfor med henvisning til pesticider og medisiner alene som biologisk aktive stoffer og siliciumoxyd som uorganisk bærermedium. Muligheten for å anvende oppfinnelsen på andre ka-tegorier av biologisk aktive stoffer og andre typer uorganiske bærere vil lett innsees uten at det er nødvendig å belaste foreliggende fremstilling med en spesiell og detaljert beskrivelse for hvert bruksområde og bærermedium.

Man har overraskende funnet at ved å kombinere en pesticid aktiv bestanddel med en bærer av nevnte type, og på ovnenevnte måte, får man en pesticid sammensetning som har vesentlig bedret virkning sammenlignet med vanlige pesticide sammensetninger og preparater. I korthet kan den bedrede virkning av sammensetningen ifølge oppfinnelsen klas-sifiseres som følger: a) Man kan oppnå samme pesticidvirkning som vanlige preparater med vesentlig mindre mengde pesticid aktiv bestanddel, nem--1 -5

lig fra 10 til 10 eller mindre av den vanlige mengde.

b) Virkningen under a) blir større ved lavere giftkonsentra-sjon i preparatet, dvs. ved et redusert forhold pesticid/

bærer.

c) I noen tilfelle kan preparater gi stimulerende virkninger, f.eks. ved at uønsket vekst hindres i herbicide sammensetninger samtidig som ønsket vekst stimuleres i uventet grad. d) De pesticide sammensetninger som erholdes betyr minimal risiko for helse og miljø. Grunnen til dette er på den

ene side at den totale mengde pesticid som er nødvendig for å oppnå den ønskede virkning er meget lav ifølge a),

og på den annen side at sammensetningen lett kan fjernes ved å vaske f.eks. sprøytede grønnsaker. Dessuten, på

grunn av det lave pesticidinnhold i sammensetningen vil risikoen for at giften skal trenge inn i sprøytet frukt eller grønnsaker være nesten helt fjernet.

Når det gjelder ovennevnte mulighet til lett å kunne fjerne pesticid-sammensetningen fra den behandlede gjenstand,

skal der nevnes at denne egneskap, som er et mål for adhesjons-styrken mellom sammensetningen og gjenstanden eller bindingen

til det behandlede materiale, er viktig med hensyn til pesticidets totale brukbarhet og effekt. Således vil en meget sterk hefting til det sprøytede produkt, som vil kunne synes ønskelig, idet giften da vil holde seg på det ønskede område uten påvirkning av værforholdene, være ugunstig siden det vil væ-re vanskelig eller til og med umulig å fjerne pesticidet fra produktet før anvendelse (f.eks. når gjenstanden er en frukt eller grønnsak). Videre kan pesticidet være så fast bundet til gjenstanden at den tilsiktede virkning nedsettes, f.eks. ved at pesticidet ikke overføres til de insekter som angriper en sprøytet frukt.

På den annen side bør heftingen av pesticid-sammensetningen til gjenstanden heller ikke være for svak siden der da vil være en risiko for at preparatet ikke vil hefte til gjenstanden i det hele tatt, eller at giften vil fjernes fullstendig fra over-flaten ved den minste værpåvirkning, f.eks. efter et regnfall.

Man har funnet at ovennevnte uorganiske bærere, og særlig siliciumoxyd og silicatforbindelser gir et meget heldig kompromiss når det gjelder adhesjon for hele pesticidsammen-setningen til den sprøytede gjenstand. Det er også mulig å modifisere slike sammensetninger (ved å forandre forholdet mellom aktivt stoff og bærer) slik at giftstoffene kan fjernes ved vasking med vann og samtidig hefte tilstrekkelig kravtig til produktet til at den ønskede biologiske virkning holder seg over et gitt tids-rom. Dette vil hindre uønsket oppsamling av aktivt stoff på den sprøytede gjenstand (f.eks. DDT i tomater, tabeller 5 og 6).

I tillegg til å variere mengdeforholdet mellom bærer og aktivt stoff som nevnt ovenfor, kan andre forandringer også utføres ved å velge bærere med sur eller basisk karakter.

Fortrinsvis er bæreren siliciumdioxyd eller et alkalimetall eller jordalkalimetall-silicat, inkl. dobbeltsilicater som inneholder alkalimetaller eller jordalkalimetaller, eller andre metaller som aluminium, bor, zirconium og vismuth (f.eks. alumi-niumsilicat, magnesiumsilicat, magnesiumaluminiumsilicat, kalsi-umsilicat), som har en spesifikk overflate på over 200 m 2/g eller mer. Flere av disse produkter fåes på markedet under forskjellige betegnelser, f.eks.:

"Fluosil" <®>

"Cab-O-Sil"

"Aerosil"

"HiSil" <®>

"Zeosil" <®>

"Brite Sorb"

"Quso"

"Manosil"

"Feilte" <®> etc.

De farmasøytiske preparater kan

også omfatte et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt ugiftig stoff. Slike farmasøytiske forbindelser kan være steri-le væsker, som vann eller oljer, inkl. jordolje, animalsk, vege-tabilsk eller syntetisk olje, som peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamfrøolje og lignende. Vann er et foretrukket suspensjonsmedium når preparatet skal gis oralt eller parenteralt. Saltoppløsninger og vandig dextrose og glycerol-oppløsninger kan også brukes som flytende tilsetninger, særlig for injeksjonsopp-løsninger. Egnede farmasøytiske drøyningsmidler eller ekscipi-enter omfatter stivelse, glucose, lactose, sucrose, gelatin, agar, malt, ris, mel, kritt, silicagel, magnesiumkarbonat, mag-nesiumstearat, natriumstearat, glycerolmonostearat, talkum, nat-riumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglycol, vann, ethanol og lignende. Disse sammensetninger kan være i form av suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulver, preparater med forlenget virkning og lignnde. Egnede preparat-metoder for far-masøytiske produkter av foreliggende type beskrives i Remington's Pharmaceutical Sciences av E.W. Martin, som der herved henvises til i sin helhet. Preparatene inneholder en effektiv terapeutisk mengde av de biologisk aktive sammensetninger sammen med en egnet mengde blandémiddel som gir den egnede administrasjonsform. Farmasøytiske sammensetninger kan gis oralt, parenteralt eller topisk til pattedyr.

Oppfinnelsen og dens fordeler vil bli beskrevet mer detaljert i det følgende ved hjelp av noen eksempler. De føl-gende eksempler er nødvendigvis begrenset til bare noen få illu-strerende pesticider. En uttømmende liste over pesticider finnes imidlertid i en artikkel av D. Armstrong Lowe og A.R. Stiles, "Pesticides, Nomenclature, specifications, analysis, use, and residues in foods" (Pesticider, nomenklatur, spesifikasjoner, analyse, bruk, og preparatrester i matvarer), Progress In Standardization: 1 WHO, Geneve, 1974, som der herved i sin helhet henvises til. Særlig nyttige pesticider og det gunstigste forhold mellom pesticid og bærer kan bestemmes av en fagmann ved enkle eksperimenter.

Frems tilling av bærerstoff belagt med biologisk aktivt stoff

Det biologisk aktive stoff kan avsettes som et ensartet og jevnt skikt- på bæreren ved å oppløse stoffet i et oppløs-ningsmiddel, blande bæreren med den resulterende oppløsning og avdampe oppløsningsmidlet fra blandingen. Oppløsningsmidlet er valgt slik at det er inert overfor det biologisk aktive stoff, dvs. at oppløsningsmidlet ikke må ødelegge stoffets biologiske aktivitet. Videre må oppløsningsmidlet kunne avdampes fra blandingen ved en temperatur vesentlig lavere enn den temperatur ved hvilken det biologisk aktive stoff vil denatureres eller fordampe eller sublimere. Inndampning av oppløsningsmidlet bør skje under meget forsiktig røring av blandingen som medvirker til å oppnå et jevnt og ensartet skikt på bærerstoffet. Avdampnings-hastigheten kan med fordel kontrolleres ved å regulere blandin-gens temperatur, vakuumet som påsettes apparaturen inneholdende blandingen og inndampningstiden. Disse faktorer vil naturligvis avhenge av den mengde oppløsningsmiddel som skal fjernes, og velges slik at man unngår nedbrytning eller avdampning av det biologisk aktive stoff. I de følgende eksempler er methylenklorid anvendt som oppløsningsmiddel, og inndampningstid, temperatur og vakuum er oppført. Andre oppløsningsmidler kan brukes, og de op-timale betingelser bestemmes med et minimum av eksperimentering.

I de følgende eksempler har man benyttet en bærer belagt med biologisk aktivt stoff. I alle tilfelle som er nevnt besto bæreren av silica-aerogel med stor spesifikk overflate, mens det biologisk aktive stoff ble variert og valgt blant insekticider, herbicider og medisiner. Bæreren og det biologisk aktive stoff vil bli beskrevet mer detaljert i de forskjellige eksempler. Den samme generelle metode for belegning av bæreren med biologisk aktivt forbindelse ble benyttet i alle eksempler, nemlig som følger:

En bestemt mengde bærerstoff ifølge oppfinnelsen

(300 g) ble under røring blandet med methylenklorid (6 liter) eller annet egnet oppløsningsmiddel for det biologisk aktive stoff. Derpå ble tilsatt den mengde i gram av biologisk aktivt stoff som krevdes for å komme frem til det foreskrevne vektforhold på mellom 1:10 og 1:1, biologisk aktivt stoff/bærerstoff. Egnede tilsetninger som de tidligere nevnte, kan brukes. Blandingen ble derpå avdrevet for oppløsningsmiddel ved fordampning under lavt trykk og temperatur (ca. 20 mm Hg og 25°C for methylenklorid) i den nødvendige tid (ca. 20 timer) for fullstendig å fjerne oppløsningsmidlet. Det tørre produkt ble derpå forsiktig malt til et pulver med en foretrukken partikkelstørrelse på ca. 1 - 250 ^.m. Hvis slik maling skulle forandre produktets egenskaper, kan metoder som f.eks. slike som brukes ved gasskro-matografering for belegning av stasjonære faser på faste bærere, benyttes. I prinsippet kan inndampningen utføres i en hvilken som helst egnet inndampningsapparatur som tillater kontrollering av trykk og temperatur på ønsket måte. En særlig egnet apparatur er en roterende kolbe-inndamper av typen"Rotavapor". Inndampningen bør foretas så mildt som mulig slik at bæreren vil belegges fullstendig med biologisk aktivt stoff, dvs. både på utsiden og bærerens indre overflater. I tilfelle av at inndampningen er for kraftig, f.eks. hvis temperaturen heves til ca. 35°C i forbindelse med methylenklorid som oppløsningsmiddel, får man en ujevn konsentrasjon av biologisk aktivt stoff på bærerens overflate.

Selvom man i de følgende eksempler benytter ovennevnte fremgangsmåte for belegning fra oppløsning, fulgt av inndampning av oppløsningsmidlet, kan andre fremgangsmåter benyttes for belegning av bæreren med biologisk aktiv forbindelse. I stedet for en oppløsning av det biologisk aktive stoff kan man således bruke en emulsjon av dette, idet det biologisk aktive stoff emulgeres i et medium som ikke er oppløs-ningsmiddel for stoffet. Fremgangsmåten med emulgering av det biologisk aktive stoff er særlig egnet når dette er tungt opplø-selig i vanlige oppløsningsmidler.

En annen fremgangsmåte som imidlertid ikke er så god

består i å belegge bæreren direkte med det biologisk aktive stoff. I dette tilfelle sprøytes det aktive stoff direkte på bæreren under kraftig røring, f.eks. ved hjelp av ultralyd eller et fluidi-sert skikt for å holde bæreren suspendert under påføringen av det aktive stoff.

Enda en fremgangsmåte består i å fordampe det aktive stoff og kondensere dampen på bærerstoffet til et jevnt og ensartet belegg.

Uavhengig av den valgte fremgangsmåte for belegning

av det biologisk aktive stoff på bæreren, er den avgjørende be-tingelse for oppnåelse av et tilfredss tillende sluttprodukt at det biologisk aktive stoff belegges som et jevnt og ensartet skikt på bæreren.

Eksempel 1

Man benytter ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et bærerstoff med belegning, idet man lager tre forskjellige satser av bærerstoff ("Fluosil" ® , 200 m 2/g) belagt med detinsektdrepende middel "Malathion" (S-[l,2-bis(ethoxycarboxyl)-ethyl]-o,o-dimethylfosfordithioat) i varierende konsentrasjoner. Den første sats besto av en blanding av 1 % "Malathion"/99 % bærer, den annen av 0,1 % "Malathion"/99,9 % bærer, og den tredje inneholdt 0,01 % "Malathion"/99,99 % bærer.

Man benyttet tolv åpne bokser av PVC plast for å prøve de fremstillede preparater, og boksenes innsider var belagt med grovt slipepapir. Den overflate av hver boks som således var belagt med sandpapir var 0,05 m 2. De ru sandpapirbelagte overflater i boksene ble sprøytet med 15 ml suspensjon i destillert vann av ovenstående preparater i forskjellige beleggmengder, som det vil fremgå av tabell 1. En ikke-sprøytet trettende boks ble benyttet som sammenligningsboks.

Tyve levende maur ble anbragt i hver boks sprøytet med insekticid og i kontrollboksen, og boksenes oversider ble belagt med et finmasket nett for å hindre maurene i å unnslippe. Boksene ble undersøkt en gang daglig i en uke for opptelling av døde maur i hver boks. Resultatene fremgår av tabell 1.

Av tabell 1 fremgår at pesticide t ifølge oppfinnelsen er meget effektivt også ved meget lave konsentrasjoner.

Eksempel 2

For å vise den overlegne virkning av pesticidet ifølge oppfinnelsen foretok man sammenligningsforsøk med insekticidet "Propoxur" (2-isopropoxyfenyl-N-methylcarbamat) som forhandles under varemerket "Baygon" , påført på et bærerstoff med høyt overflateareal ( Fluosil , 200 m<2>/g. De forskjellige preparater var følgende: 1) Vanlig sammensetning av 1 % "Propoxur" på et bærerstoff ("Baygon" ®) ,

2) 0,1 % "Propoxur" på "Fluosil" ® -bærerstoff, og

3) 0,01 % "Propoxur" på "Fluosil" ® -bærerstoff.

Av alle preparater laget man suspensjoner i destillert vann med tre forskjellige konsentrasjoner som det fremgår nedenfor .

1. Vanlig sammensetning (" Baygon" )

500 mg ble findelt i en morter og suspendert i 5o ml destillert vann. Suspensjonen ble oppdelt i følgende porsjoner:

a) 14 ml uten videre fortynning,

b) 7 ml suspensjon + 7 ml destillert vann, og

c) 1,4 ml suspensjon + 12,6 ml destillert vann.

2. 0, 1 % " Propoxur" på " Fluosil" ® bærer

5 g "Propoxur"-belagt bærer ble findelt i en morter og suspendert i 100 ml destillert vann. Suspensjonen ble oppdelt i følgende porsjoner:

a) 28 ml suspensjon uten videre fortynning,

b) 14 ml suspensjon + 14 ml destillert vann,

c) 2,8 ml suspensjon + 25,2 ml destillert vann.

3. 0, 01 % " Propoxur" på " Fluosil" ®bærer

5 g "Propoxur"-belagt bærer ble findelt i en morter og suspendert i 100 ml destillert vann. Suspensjonen ble delt i følgende porsjoner:

a) 28 ml suspensjon uten videre fortynning,

b) 14 ml suspensjon + 14 ml destillert vann,

c) 2,8 ml suspensjon + 25,2 ml destillert vann. Ovenstående ni forskjellige suspensjoner ble benyttet for innvendig sprøytning av ni plastbokser hvis vegger og bunn hadde en total overflate på 0,07 m 2. Grovt sandpapir var limt til både vegger og bunn for at den påsprøytede insekticid-suspensjon ikke skulle renne av. En tiende boks ble ikke sprøytet, men brukt som kontrollboks. 30 maur ble anbragt i hver av de ti bokser, og prosent-vis døde maur i boksene observert efter 20 timer, 44 timer og 72 timer.

Forsøksresultatene fremgår av tabell 2 som viser at preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen var mer effektivt enn det vanlige preparat, og at at sammenlignet med det vanlige preparat fikk man en like god eller bedre virkning med mindre mengde preparat iføl-ge oppfinnelsen. Det skal fremheves spesielt at med den samme totale mengde utsprøytet aktivt stoff av pre<p>aratet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man oppnå øket virknig med lavere innhold av aktivt stoff. Således var den totale mengde aktivt stoff som ble på-sprøytet den samme i boksene 1, 4 og 9, men for boks 9 som ble sprøytet med en suspensjon på 0,01 % "Propoxur" på en bærer, kunne man telle dobbelt så mange døde maur forholdsvis efter 20 timer sammenlignet med boks 4 og boks 1. Efter 72 timer var 90 % av maurene i boks 9 døde, mens i boks 4 var 80 % døde, og i boks .1 bare 50 %.

Eksempel 3

Man utførte i dette eksempel eksperimenter for å for-sikre seg om adhesjon og inntrengning av insekticidet DDT (diklor-difenyltriklorethan) på tomater når de ble sprøytet henholdsvis med rent DDT (100 %) , dvs. ikke påført som belegg på bærerstoff, og DDT påført i varierende mengder som skikt på bærerstoff. Bærerstoffet besto som i de tidligere eksempler av siliciumoxyd-aerogel med spesifikk overflate på ca. 200 m 2/g, og denne bærer ble belagt med DDT (på samme måte som tidligere beskrevet og anvendt for belegning på bærerstoff i de tidligere eksempler)

for fremstilling av preparater med sammensetning 10 % DDT/90 % bærer og 1 % DDT/99 % bærer henholdsvis. De tre DDT preparater ble suspendert i destillert vann, og suspensjonen ble sprøytet på ubehandlede grønne tomater i esker 2X2 dm. De påsprøtede mengder vil fremgå av tabell 3.

De således behandlede tomater ble analysert med hensyn til DDT før og efter at tomatene ble skyllet under springen for å fjerne påsprøytet insekticidpreparat. Analyseresultatene fremgår av tabeller 4 og 5.

Det fremgår av tabell 4 at insekticidet ble sterkest utvasket med preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med bare DDT. Det fremgår av tabell 5 at det <p>åsprøytede preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen fjernes fullstendig ved vaskning med vann, mens betydelige mengder blir tilbake ved vanlig sprøytning med bare DDT.

Eksempel 4

Dette eksempel skal vise virkningen av oppfinnelsen når pesticidet er et herbicid. Som herbicid benyttes "Simazin"

(N,N'-diethyl-6-klor-S-triazin-2,4-diamin) på den ene side, som et pulver inneholdende 50 % aktivt stoff (dette preparat forhandles under varemerket "Gesatop <®> ", og på

den annen side, den samme forbindelse påført som belegg i forskjellig konsentrasjon på silica-aerogel som bærer

med spesifikk overflate på ca. 300 m 2/g. "Simazin"/bærer-preparatene med store overflater ble laget på samme måte som tidligere beskrevet og benyttet som insekticid/bærer-preparatene i de for-utgående eksempler. Der ble gjort forsøk med tre forskjellige "Simazin" preparater, nemlig: y

A. "Gesatop" ® (50 % aktivt stoff)

B. 20 % "Gesatop" <®> på 80 % bærerstoff med stor overflate, dvs.

innholdet av aktivt stoff = 10 %

(R)

C. 2 % "Gesatop" w på 98 % bærer med stor overflate, dvs. innholdet av aktivt stoff = 1 %.

I tillegg til ovenstående herbicide preparater satte man 13 esker med bunnflate på ca. 0,25 m 2 istand ved oppfylling med jord og utsåing av reddik, spinat, salat og gressfrø i hver eske.

Derefter ble eskene sprøytet med forskjellige mengder vannsuspensjoner av de nevnte preparater som angitt i tabell 6. En av eskene (eske nr. 13) ble ikke sprøytet for å tjene som kon-trollprøve. De forskjellige esker ble i løpet av ca. to måneder observert med hensyn til vekst, både av ugress og grønnsaker.

Man fant at bortsett fra eske nr. 13 (kontrollprøven) var alle esker uten ugress, og at grønnsakene i de sprøytede esker viste sterkt varierende vekst. Grønnsakenes veksttilstand fremgår av tabell 6. Som et supplement til veksttallene i tabell 6 skal nevnes at efter en generell visuell bedømmelse av veksten i eskene fantes der praktisk talt ikke vekst i esker nr. 2, 3, 4, 5, 6 og 12, og veksten i esker nr. 7 og 11 var ubetydelig, mens veksten i de andre esker var meget rikeligere. Videre fant man overraskende at veksten i eske nr. 9 var kraftigst i sammenligning. Bortsett fra at der ikke fantes ugress i denne eske, ble den ønskede vekst stimulert, hvilket var uventet. Denne stimulering fant også sted, skjønt i mindre grad, i eske nr. 10 som hadde vært sprøytet med en større mengde aktivt stoff (0,031 g/m 2).Der skal imidlertid gjøres oppmerksom på at den økede vekststimulering ikke bare ble oppnådd ved å redusere innholdet av aktivt stoff som var utsprøytet, siden eske nr. 8 hvis innhold av aktivt stoff (0,015 g/m ) lå mellom innholdet av eske nr. 10 og eske nr. 9, og viste svakere vekst enn både eske nr. 10 og eske nr. 9. Vekst-stimuleringen synes også å avhenge av den totale mengde aktivt stoff og bærerstoff, dvs. avkonsentrasjonen av aktivt stoff i preparatet hvor et preparat med lavere konsentrasjon av aktivt stoff gir bedre vekststimulering enn et preparat med høyere konsentrasjon .

En annen viktig konklusjon som kan trekkes av tabell 6 er at med et herbicid preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man benytte mindre mengde aktivt stoff enn ved vanlige herbicide preparater, mens man samtidig oppnår like gode eller bedre resultater. Dette betyr på den ene side økonomiske fordeler siden mindre mengde kostbart herbicid er nødvendig, og på den annen side fordeler fra forurensningssyns-punkt ved redusert utsprøytning av herbicid gift. Idet man ifølge oppfinnelsen kan benytte svært små mengder aktivt stoff, vil man anta at det også blir mulig å bruke slike pesticider som tidligere er forbudt, eller hvor brukskon-sentrasjonen har vært satt så lav at forbindelsen ble ineffektiv.

Som tidligere nevnt kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også brukes til å redusere den nødvendige dose av forskjellige medisiner, og i enkelte tilfelle, gjøre det mulig å bruke medisiner som tidligere har vært betraktet som uvirksomme. F.eks. er der nylig utført forsøk med forskjellige penicillinestere på rotter for derved om mulig å produsere enzymatisk nedbrytning av esteren i fordøyelsessystemet og således frigi penicillinet i aktiv form. Disse eksperimenter falt heldig ut på rotter, men ikke på mennesker, og man antok at mennesket mangler evnen til enzymatisk nedbrytning av de aktuelle estere. Ved imidlertid å

kombinere legemiddelestrene med et bærerstoff

av den aktuelle type og i de angitte mengder og mengdeforhold kunne man oppnå gode resultater også på mennesker, hvilket fremgår av de følgende eksempler. Dette kan tilskrives delvis at den medi-sinske forbindelse inntar en større overflate, og delvis at der oppnåes en vesentlig økning av den enzymatiske reaksjonshastig-het når man benytter kombinasjonen av estersubstrat og de forskjellige bærerstoffer med stor spesifikk overflate. Som eksempler på antibiotiske estere av ovenstående type kan nevnes klor-amfenicolestere, penicillinestere og cefalosporinestere. To kon-krete eksempler følger nedenfor.

Eksempel 5

Kloramfenicolpalmitat (2 mg/ml) og kloramfenicolpalmitat som belegning på en bærer ("Fluosil")<®>, 200 m /g) i vektforholdet 50/50 (4 mg/ml) ble ver suspendert i en oppløsning av

1 ml 1,0 M CaCl2

0,1 ml "Tween" 80"

Destillert H20 ad 100 ml

5 ml IM Tris + HCl til pH 8,0

Hver suspensjon ble blandet med et like stort volum oppløsning av pancreas lipase-enzym (fra firmaet Sigma) (5 mg/ml) i en puffer ved pH 8,o: Preparatene ble prøvet mot Escherichia coli K 12 efter at den enzymatiske reaksjon var stanset ved oppvarmning til 50°C

i 3 minutter. Resultatene fremgår av tabell 7.

Det fremgår av tabell 7 at mens man ikke fikk noen antibiotisk virkning i det heletatt med de anvendte mengder klor-amf enicolpalmitat når dette antibiotikum ikke ble påført som belegg på et bærerstoff, fikk man en god antibiotisk virkning når kloramfenicolpalmitatet ble påsatt som et skikt på et bærerstoff med stor spesifikk overflate. Som nevnt

ovenfor kan dette forklares ved at den enzymatiske reaksjonshastig-het er betydelig øket ved denne fremgangsmåte. For å oppnå samme antibiotiske virkning som ved oppfinnelsens fremgangsmåte vil det derfor være nødvendig å bruke en vesentlig større mengde kloramfenicolpalmitat når antibiotikumet ikke påføres som belegg på bærerstoff ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 6

Man gjentok eksperimentet ifølge eksempel 5, men benyttet resp. benzylpenicillinfenacylester og cefalosporinfenacylester som antibiotikum i stedet for kloramfenicolpalmitat og Sarcina lutea ATCC 9341 som forsøksorganisme. Man fikk da en inhiberingssone på 12 - 16 mm for et antibiotikum som ikke var påført som belegg på bærerstoff, mens inhiberingssonen for antibiotikum på-ført som bærerstoff belegg var 16 - 2 4 mm, dvs.

en tydelig forbedret antibiotisk virkning. Forklaringen på at en viss inhiberingssone også ble utviklet for ikke-belagt antibiotikum er sansynligvis at der dannes fritt benzylpenicillin ved spon-tan hydrolyse av fenacylesteren. Tiltrots for denne bivirkning er imidlertid den økede virkning ved oppfinnelsens fremgangsmåte tydelig.

Også mange andre medisiner, vitaminer, smertestillende midler, antibiotika, parasiticider, diabetiske preparater, hormoner, beroligende midler, bedøvelsesmidler, anti-histaminpreparater, mineraltilskudd (f.eks. jern og jernforbin-delser), feberstillende midler, forebyggende midler som anti-malariapreparater, alkaloider, motgifter, slimløsende midler etc. og lignende stoffer kan utnyttes bedre når de kombineres med en bærer med stor spesifikk overflate, ved at de aktive stoffer fordeles effektivt og gir bedre virkning enn ved normal dosering.

Særlig når en biologisk aktiv forbindelse som f.eks. en medisin, påføres et bærerstoff, blir stoffet jevnere fordelt og fordelt over et større område og bygger ikke opp uønskede høye lokalkonsentrasjoner som kan forårsake uheldige bivirkninger som f.eks. mavesår for acetylsalicylsyre.

I andre tilfelle kan man oppnå en jevnere og mer utstrakt forde-ling av den aktive forbindelse bundet til et bærerstoff enn uten slik binding. Dette kan være særlig viktig ved behandling av maveinfeksjoner.

Videre, når oppfinnelsen benyttes i forbindelse med

et stoff som gjennomgår enzym-reaksjoner under dannelse av biologisk aktive forbindelser, f.eks. en forløper for biologisk aktive stoffer (eksempelvis ovenstående estere fra eksempler 5

og 6) oppnåes en øket frigivelse av det biologisk aktive stoff sammenlignet med bruk av forbindelsen uten bærer.

Der skal tilslutt nevnes ennu en gang at selvom oppfinnelsen er beskrevet spesielt i forbindelse med insekticider, herbicider og medisiner, kan den ikke bare utnyttes i forbindelse med grupper, men kan tenkes benyttet sammen med biologisk aktive stoffer generelt for å frembringe en bestemt biologisk virkning med mindre mengder biologisk aktivt stoff enn vanlig, eller omvendt for å fremkalle en øket biologisk virkning sammenlignet med den virkning som man vanligvis får med samme mengde biologisk aktivt stoff uten bærer. Således bygger oppfinnelsens idé ikke på en spesiell type biologisk aktivt stoff, men på den grunnleggende oppdagelse at man kan oppnå samme virkning som tidligere med mindre mengder bioligisk aktivt stoff hvis dette som beskrevet påfø-res et bærerstoff med stor spesifikk overflate.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til å minske den for en viss biologisk effekt nødvendige mengde biologisk aktiv substans, ved hvilken fremgangsmåte den biologiske aktive substans, eventuelt sammen med ytterligere tilsetningsmiddel, belegges på en inaktiv, fast, finfordelt silikadioxyd- eller silikatbærer i et vektforhold mellom biologisk aktiv substans og bærer på høyst 1:1, karakterisert ved at bæreren har en overflate på minst 200 m /g, og at den biologisk aktive substans belegges på bæreren til et vektforhold mellom biologisk aktiv substans:bærer på fra 1:10 til 1:1, hvorved, beregnet pr. vektenhet av biologisk aktiv substans og bærer, mengden av biologisk aktiv substans som belegges på bæreren oppgår til -1 -5 bare fra 10 til 10 av mengden i en konvensjonell sammensetning med samme biologiske effekt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den biologisk aktive substans belegges på bæreren i et vektforhold på fra 1:10 til 1:10<2>.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at bæreren har en partik-kelstørrelse på 1-250 ym.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det som bærer anvendes pyrogen silikadioxydaerogel.