DE2649542A1 - 2-benzoylpropyl-2'-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-benzoylpropyl-2'-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2649542A1 DE2649542A1 DE19762649542 DE2649542A DE2649542A1 DE 2649542 A1 DE2649542 A1 DE 2649542A1 DE 19762649542 DE19762649542 DE 19762649542 DE 2649542 A DE2649542 A DE 2649542A DE 2649542 A1 DE2649542 A1 DE 2649542A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- acids
- salts
- trimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 p-fluorobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ZPAPCUKKKOSLPZ-UHFFFAOYSA-N morphan Chemical compound C1CNC2CCCC1C2 ZPAPCUKKKOSLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N manganate Chemical compound [O-][Mn]([O-])(=O)=O LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETYSLNCJSBQCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 XETYSLNCJSBQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNGUYQVJFSKJOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CCCCl)OCCO1 MNGUYQVJFSKJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUYWHIAAQYQKPP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WUYWHIAAQYQKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- QNLDTXPVZPRSAM-DTOXXUQYSA-N pentazocine lactate Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 QNLDTXPVZPRSAM-DTOXXUQYSA-N 0.000 description 1
- 229960001246 pentazocine lactate Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- YGSVZRIZCHZUHB-VRFXOJNMSA-N trans-(-)-metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)C(C)[C@@H]1N(C)CC2 YGSVZRIZCHZUHB-VRFXOJNMSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
u.Z.: L 953 (Vo/kä)
Case: A 1963-05
Case: A 1963-05
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
Osaka, Japan
15 20 25
" 2-Benzoylpropyl-2!-methyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 6. 11. 1975, Japan, Nr. 133 868/75
Benzomorphanverbindungen, wie Phenazocin und Pentazocin,oder
das aus der US-PS 3 138 603 bekannte 2«-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,
sind als wirksame Analgetika bekannt. Derartige Benzomorphane sind jedoch meist suchterregend
oder rufen bei üblicher Dosierung narkotische Symptome hervor. Bei oraler Verabfolgung haben viele dieser Verbindungen
keine nennenswerte analgetische Wirkung. Das aus der US-PS 3 833 595 bekannte 2-/Cp-Fluorbenzoyl)-propyl7-2l-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
zeigt nur bei parenteraler Verabfolgung eine signifikante analgetische Wirkung,
ohne nennenswert suchterregend zu sein.
709820/1053
■ν
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2-Benzoylpropyi-2f-methyl-6,7-benzomorphane
der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren zu schaffen, die sowohl bei parenteraler als auch oraler Verabfolgung
eine starke analgetische Wirkung sowie eine sedierende Wirkung entfalten, ohne suchterregend zu sein. Diese Aufgabe
wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit 2-Benzoylpropyl-2'-methyl-6,7-benzomorphane
der allgemeinen Formel I
R-,
in der R^ und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und ihre Salze mit Säuren.
Die Hialogenatome sind vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R^ und R2 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten
und Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-
rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt. Besonders be-
709820/1053 .
vorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^
und ILj Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umset zung eines 2' -Methylbenzomorphans der allgemeinen Formel II
(II) 10
in der R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
reaktionsfähigen Derivat eines y-Benzoylpropylalkohols der
allgemeinen Formel III
HO - (CH2)3 - X~(of 3
in der R, die vorstehende Bedeutung hat. und X eine gegebenenfalls
ketalisierte Carbonylgruppe darstellt, durch Erhitzen
in.einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 20 bis 200°C und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung
der Ketalgruppe hergestellt werden. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind n-Hexanf Benzol, Toluol,
Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol und Isopropanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen
von 50 bis 1500C und in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliurabi-
j_ carbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, -
703820/1053
Natriumhydrid, Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt.
Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen Verbindungen in Frage, in denen die Hydroxylgruppe
durch einen Arylsulfonyloxyrest, wie eine Tosyloxygruppe,
oder einen Alkylsulfonyloxyrest, wie eine Methansulf
onyloxy gruppe, oder ein Halogenatom substituiert ist. Die ketalysierte Carbonylgruppe kann als Dimethylketal,
Äthylenketal, 2,2-Dimethylpropanketal, Propanketal oder
Ä'thylenthioketal vorliegen. Diese Schutzgruppen können nach c, beendeter Umsetzung beispielsweise durch Hydrolyse mit einer
Säure abgespalten werden. Die hydrolytische Abspaltung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols,
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, und vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Säure wird in katalytischer Menge verwendet.
Beispiele für die verwendbaren Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie
Essigsäure. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch
wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, beispielsweise abfiltriert oder ausgefällt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus der Kanadischen Patentschrift 879 692 bekannt. Sie werden nach .
üblichen Verfahren hergestellt.
709820/1053
-ν
Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I besteht in der Oxidation von 2'-Methyl-2-(4-phenyl-4-hydroxy-1-butyl)-6,7-benzomorphanen
der allgemeinen Formel IV
-R.
in der R^, I^ und IU die vorstehende Bedeutung haben, mit
einem Oxidationsmittel.
Beispiele für bevorzugt verwendete Oxidationsmittel sind Chromtrioxid, Chromsäure, Chromate, Dichromate Mangandioxid,
Manganate und deren Derivate. Die Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art
des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxidationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel
sind Wasser, Aceton, Essigsäure, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Athylacetät, Pyridin, Dimethylformamid,
Schwefelsäure und andere Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen praktisch inert sind.. Die Oxidation kann bei
Temperaturen von -10 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt v/erden. Eine speziell bevorzugtes Oxidationsmittel
ist Jones-Reagens, d.h. ein Gemisch von Chromsäure, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser. Bei Verwendung
von Jones-Reagens wird die Oxidation bei Temperaturen von -5 bis 300C, vorzugsweise 0 bis 100C durchgeführt.
053
49
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen,
die nach dem in der GB-PS 1 311 387 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden können. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
-N
+ HOOC - (CH2)2 - CO
[II]
- (CH2)2 - CO
x(CH2)3
OH
R-,
[IV]
o und R, haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Wenn der Rest R£ einen Alkylrest darstellt, treten die Verbindungen
der allgemeinen Formel I in zwei stereoisomeren
703820/1053
Formen auf, nämlich als cis-Isomer (Rp hat die α-Konfiguration)
und als trans-Isomer (R2 hat die ß-Konfiguration).
Diese Isomeren lassen sich beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation, fraktionierende Destillation oder Säulenchromatographie
voneinander trennen und.reinigen. Jedes dieser Isomeren kann auch aus dem entsprechenden eis- oder
trans-Isomer des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Derivat des Alkohols
der allgemeinen Formel III hergestellt werden. Die vorgenannten isomeren besitzen auch asymmetrische Kohlenstoffatome.
Sie können daher in vier optisch aktiven Formen auftreten, nämlich als (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- und
(-)-trans-Form, die nach üblichen Methoden zur Spaltung von Racematen gewonnen werden können.
15
15
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren Salze bilden können.
Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäu re, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure,
Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure,
Picolinsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, 3-Indolylessigsäure,
Barbitursäure, Sulfaminsäure, Chininsäure, Tropasäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäurs,
709820/1053
p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefel
säure und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe
mit starker analgetischer ¥irkung. Beim Krümmungstest ist beispielsweise das 2-/y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl/-21
,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan v/irksamer als Pentazocin
(2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan),
einem der wirksamsten bekannten und in die Therapie eingeführten Analgetika, sowohl bei oraler als auch bei subcutaner
Verabfolgung. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
| Verbindung | ED50, mg/kg, Maus | D.O. |
| 2-Zy-(p-Fluorbenzoyl)-propyl7- 2',5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan- hydrobromid |
S. C, | 9,6 |
| Pentazocin-lactat | 7,9 | 98 |
| Morphin-hydrochlorid | 17,6 | 7,0 |
| 1,6 |
Gruppen von jeweils 5 Mäusen wird intraperitoneal 0,6prozentige Essigsäure injiziert. Das Krümmungssyndrom ist durch
intermittierende Kontraktionen des Abdomens, Streckungen und
Drehungen des Rumpfes und Ausstrecken der Hinterbeine ge-
709824/1053 . "
kennzeichnet. Die zu untersuchende Verbindung wird 60 Minuten vor der Injektion der Essigsäure subkutan oder oral gegeben.
Die Zahl der Mäuse, die keine Schmerzerscheinüngen zeigt , wird registriert. Die ED50 wird nach der Methode von
Litchfield-Wilcoxon berechnet.
Zur Bestimmung einer suchterregenden Y/irkung werden die Testverbindung
zweimal täglich über vier zusammenhängende Wochen an Gruppen von jeweils 20 männlichen Ratten des Wistar-Stammes
mit einem Körpergewicht von 150 g subkutan verabreicht. Am Tag nach dem Entzug der Testverbindung wird die Veränderung
des Körpergewichts bestimmt. +++ = starker Gewichtsverlust (etwa 5 %)
++ = mäßiger Gewichtsverlust + = leichter Gewichtsverlust
= kein Gewichtsverlust. In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
| Verbindung | Dosis (mg/kg/Tag) während 4 Wochen |
Abstinenz- Syndrom |
| 2-Zy-(p-Fluorbenzoyl)-propyl7- 21,5,9-trimethyl-6,7-benzo- morphan-hydrobromid |
40 | - |
| Morphin-hydrochlorid | 20 | +++ |
| 2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan (US-PS 3 138 603) |
20 | ++ |
709820/1053
γ ~ι
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei der Verbindung der Erfindung kein Abstinenzsyndrom auftritt.
Im Gegensatz zu Morphin und anderen bekannten Benzomorphanen zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine
ernstlichen Nebenwirkungen, wie Nausea, Brechreiz und Atmungsdepression, bei den üblichen Dosen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformeh oral, parenteral, d.h. intramuskulär,
intravenös oder subcutan, oder rektal verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-Zy-Cp-Fluorbenzovl)-propvl7-2!,5.9-trimethyl-6,7-benzomorphan
Ein Gemisch von 2,0 g 2f, 5,9-Trimeth.yl-6,7-■benzomorphan-oxalat,
1,6g Natriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird
mit 2,4 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan
versetzt und 4 Stunden auf 130 bis 145°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit 40 ml Methanol, 20 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch
wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, danach unter verminder-, tem Druck eingedampft, mit überschüssiger wäßriger Ammoniaklösung
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gev/a-
709820/1053
sehen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI-.
trat wird eingedampft. Es hinterbleibt.die Titelverbindung als viskoses Öl.
Die Verbindung wird in Diäthyläther gelöst und in die Lösung wird Bromwasserstoff eingeleitet. Sodann wird das Lösungsmittel
eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Das Hydrobromid schmilzt bei 206,5 bis 207,50C.
IRv Paraffinöl 2650' 2580' 169°' 1β00' 1500*
2- (y-Benzoylpropyl) -2 *, 5,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan
Gemäß Beispiel 1 werden 2,0 g 2' ,5,9-Trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat
mit 2,0 g 4-Phenyl-4,4-äthylendioxy-1~chlorbutan umgesetzt. Es vrird die Titelverbindung erhalten, die
in das Hydrobromid vom F. 198,5 bis 200,50C überführt wird.
IRv PaWffinöl 2625' 2570' 1690' 159O>
1580·
5-Äthyl-2-ZY-(p-fluorbenzovl)-proT3vl7-2f ,9-dimethyl-6,7-
benzomorphan
Gemäß Beispiel 1 werden 1,5 g 5-Äthyl-2',9-dimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat
mit 1,7 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan
umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die in' das Hydrobromid überführt wird, das bei
'184 bis 1850C schmilzt.
-1
-1
IRv Paraffinöl 2700' 2570' 1^O, 1600, 1230.
L ■ ·.
7O9820/1O53
Beispiel 4
•2',5,9-Trimethyl-2-/Y-(p-methyrbenzovl^propvlZ-o, 7-benzp
morphan
Ein Geraisch von 0,31 g 2' ,5,9-Trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat,
0,16 g Natriumcarbonat, 0,36 g 1-Chlor-4-(p-methylphenyl)-4,4-äthylendioxybutan
und 10 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die entstandene
Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einem Gemisch von 6 ml Methanol, 3 ml
1^ Wasser"und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch -eingedampft, mit überschüssiger wäßriger Ammoniaklösung
alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt
die Titelverbindung als Öl. Die freie Base wird mit Oxalsäure in Aceton in das Oxalat überführt, das bei 186,5
bis 1890C (Zers.) schmilzt.
Beispiel-. 5 2-/Y-(p-Fluorbenzovl)-propv]^7-2' , 5,9-trimethvl-6,7-benzo morphan
(a) 2-(ß-p-Fluorbenzovlpropionvl)-2'^5;9-trimethyl-6,7- benzomorphan
Eine Lösung von 1,96 g ß-p-Fluorbenzoylpropionsäure und
1,01 g Triethylamin in 50 ml Chloroform wird unterhalb O0C
langsam mit 1,09 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb O0C
wird das Gemisch mit 1/09 g 2',5,9-Trimethyl-6,7-benzomorphan
L . . J
709820/1053
versetzt und 1 Stunde bei O bis 50C gerührt. Sodann wird das
Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 200 ml Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird mit
lOprozentiger Schwefelsäure, Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft.
Es hinterbleibt das 2-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-2',
5,9-trimethyl-6.7-benzomorphan.
(b) 2- (4"-p-Fluori3henvl-4"-hvdroxv-1 "-butyl)-2' , 5,9-trimethyl-
o 6 f7-benzomorphan
2 g Lithiumaluminiumhydrid wird in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert.
Die Suspension wird tropfenweise mit einer Lösung von 6,6 g 2-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-2f,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan
in 20 ml Tetrahydrofuran unterhalb 300C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden unter
Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit 50 ml Tetrahydrofuran
und 50 ml Wasser versetzt. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Es hinterbleibt das 2-(4"-p-Fluorphenyl-V-hydroxy-1"-butyl)-2',
5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan vom
F. 106,5 Ms 108,50C.
IRv ?araffinöl 1600' 1500' 1211' 840'
709820/1053
(c) 2-ΖΫ-Cp-Fluorbenzovl)-propy:i7-2*,5,9-trimethyl-e, 7-benzo morphan
Eine kalte Lösung von 26,7 g Chromsäure in 23 ml konzentrierter
Schwefelsäure und 40 ml Wasser wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung (Jones-Reagens) ist 8 normal.
0,5 g 2-(4"-p-Fluorphenyl-4"-hydroxy-1"-butyl)-2',5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan
werden in 20 ml reinem, über Kaliumcarbonat destilliertem Aceton gelöst. Die Lösung wird mit dem
vorstehend beschriebenen Jones-Reagens tropfenweise aus einer o Mikrobürette versetzt, bis die orange-braune Farbe bestehen
bleibt. Während der Zugabe des Jones-Reagens wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 5°C gerührt. Nach 10 Minuten
wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und die entstandene Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht.
Die alkalische Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst und in
^0 die Lösung Bromwasserstoff eingeleitet. Sodann wird die Lösung
eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt und IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung
sind identisch mit der in Beispiel 1 hergestellten
Verbindung.
25
25
709820/1053
Claims (12)
- Patentansprüchej 1 J 2-Benzoylpropyl-2f-methyl-6, 7-"benzomorphane der allgemeinen Formel I 5"N'R2Rlin der R^ und R2 Wasserstoffatone oder Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R- ein Wasserstoff- od.er Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und ihre Salze mit Säuren.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,in der R^ und R^ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. 203- Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,in der R1 und R2 Alkylreste mit 1 bis
- 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ ein Halogenatom darstellt.709820/1053 . ä-, ORIGINAL !MSPECTEDr -ve-
- 4. 2-J/y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl7-2l ,5,9-trimethyl-6, 7-benzomorphan und seine Salze mit Säuren.
- 5. 2-(y-Benzoylpropyl)-2·,55 9-trimethyl-6,7-benzomorphan und seine Salze mit Säuren.
- 6. 5-Äthyl-2-/y- (p-fluorbenzoyl)-propyl/-2 ·, S-diiriethyl-β, 7-benzomorphan und seine Salze mit Säuren.
- 7. 2-/y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl7-2',5-dimethyl-6,7-benzo~ morphan und seine Salze mit Säuren.
- 8. 2l,5,9-Trimethyl-2-/7-(p-methylbenzoyl)-propyl7-6,7-benzoiaorphan und seine Salze mit Säuren.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder(a) ein 2·-Methylbenzomorphan der allgemeinen Formel II. . -N-H.Rlin der R^ und PU die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines y-Benzoylpropylalkohols der allgemeinen Formel III709820/1053HO - (CH2)3 - X(III)in der IU die vorstehende Bedeutung hat und X eine gegebenenfalls ketalisierte Carbonylgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 20 Ms 2000C erhitzt und erforderlichenfalls die Ketalgruppe abspaltet oder(b) ein 2'-Kethyl-2-(4-phenyl-4-hydroxy-1-butyl)-6,7-benzoraorphan der allgemeinen Formel IVN - (CH2)3(IV)in der R1, R2 und R, die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Oxidationsmittel behandelt, und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation bei Temperaturen von -10 bis 500C mit Chromtrioxid, Chromsäure, einem Chromat, Dichromat, Mangandioxid, einem Manganat oder deren Derivaten durchführt.709820/10531
- 11. Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Jones-Reagens bei Temperaturen von-5 Ms 300C durchführt.5
- 12. Arzneimittel mit anaigetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis709820/1053
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50133868A JPS5257183A (en) | 1975-11-06 | 1975-11-06 | Process for preparing novel benzomorphan derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2649542A1 true DE2649542A1 (de) | 1977-05-18 |
Family
ID=15114922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762649542 Withdrawn DE2649542A1 (de) | 1975-11-06 | 1976-10-29 | 2-benzoylpropyl-2'-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241070A (de) |
| JP (1) | JPS5257183A (de) |
| AT (1) | AT352912B (de) |
| BE (1) | BE848018A (de) |
| CA (1) | CA1074310A (de) |
| CH (1) | CH622509A5 (de) |
| DD (1) | DD127643A5 (de) |
| DE (1) | DE2649542A1 (de) |
| DK (1) | DK502076A (de) |
| FR (1) | FR2330393A1 (de) |
| GB (1) | GB1524639A (de) |
| NL (1) | NL7612167A (de) |
| SE (1) | SE7612319L (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009063061A2 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632591A (en) * | 1968-07-19 | 1972-01-04 | Sterling Drug Inc | 1 2 3 4 5 6 - hexahydro-3-(cycloaliphatic or cycloaliphatic 11-dimethyl-2 alkyl)-66-methano-3-benzazocines |
| US3833595A (en) * | 1968-12-26 | 1974-09-03 | Sumitomo Chemical Co | 2-aroylalkyl benzomorphans |
| US3631051A (en) * | 1969-05-28 | 1971-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 2-substituted 6 7-benzomorphan derivatives |
| JPS4816512B1 (de) * | 1970-12-26 | 1973-05-22 |
-
1975
- 1975-11-06 JP JP50133868A patent/JPS5257183A/ja active Pending
-
1976
- 1976-10-27 GB GB44702/76A patent/GB1524639A/en not_active Expired
- 1976-10-27 US US05/736,072 patent/US4241070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-29 DE DE19762649542 patent/DE2649542A1/de not_active Withdrawn
- 1976-11-03 NL NL7612167A patent/NL7612167A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-03 FR FR7633069A patent/FR2330393A1/fr active Granted
- 1976-11-04 CA CA264,899A patent/CA1074310A/en not_active Expired
- 1976-11-04 AT AT817676A patent/AT352912B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 SE SE7612319A patent/SE7612319L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-05 BE BE172096A patent/BE848018A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-05 DD DD195635A patent/DD127643A5/xx unknown
- 1976-11-05 DK DK502076A patent/DK502076A/da unknown
- 1976-11-05 CH CH1397376A patent/CH622509A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7612167A (nl) | 1977-05-10 |
| SE7612319L (sv) | 1977-05-07 |
| JPS5257183A (en) | 1977-05-11 |
| CA1074310A (en) | 1980-03-25 |
| DK502076A (da) | 1977-05-07 |
| US4241070A (en) | 1980-12-23 |
| BE848018A (fr) | 1977-03-01 |
| CH622509A5 (de) | 1981-04-15 |
| FR2330393B1 (de) | 1979-05-11 |
| FR2330393A1 (fr) | 1977-06-03 |
| GB1524639A (en) | 1978-09-13 |
| ATA817676A (de) | 1979-03-15 |
| DD127643A5 (de) | 1977-10-05 |
| AU1902076A (en) | 1978-01-26 |
| AT352912B (de) | 1979-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1518663A1 (de) | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH617699A5 (de) | ||
| CH618685A5 (de) | ||
| DE1925065C3 (de) | 1 -Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2649542A1 (de) | 2-benzoylpropyl-2'-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2103550C3 (de) | 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1493922A1 (de) | Camarinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2132810A1 (de) | Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate | |
| DE2513197A1 (de) | Cyclische verbindungen | |
| DE2304224C3 (de) | 4'-Aminomethyl-dibenzo(b,e)-l 1oxepin-2'-spiro-l', 3'-dioxolan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2230393C3 (de) | 1 -Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH>chinazolinon | |
| DE2323148A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2ketoaethyl-6,7-benzomorphanderivaten, neue 2-ketoaethyl-6,7-benzomorphanderivate und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| CH513808A (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen | |
| DE1545594C (de) | ||
| DE2166503C3 (de) | 2-Benzoyläthylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1695944A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Aminoalkohole | |
| DE2533865A1 (de) | Piperidinobutyrophenone | |
| DE2104570C3 (de) | Morphinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| DE2224596C3 (de) | 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen | |
| DE2015731C3 (de) | Azamorphinanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT269372B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Benzomorphane | |
| DE1620151C (de) | 10 Piperazino dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadien derivate und Verfahren zu ihrer Herstel lung | |
| DE2304224B2 (de) | 4'-aminomethyl-dibenzo(b,e)-11- oxepin-2'-spiro-1', 3'-dioxolan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel | |
| AT330372B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (heteroaryl-methyl) -5,9beta-dialkyl -6,7- benzomorphanen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |