DE2630590A1 - Neues derivat des desoxystreptamins und seine salze, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neues derivat des desoxystreptamins und seine salze, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2630590A1 DE19762630590 DE2630590A DE2630590A1 DE 2630590 A1 DE2630590 A1 DE 2630590A1 DE 19762630590 DE19762630590 DE 19762630590 DE 2630590 A DE2630590 A DE 2630590A DE 2630590 A1 DE2630590 A1 DE 2630590A1
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    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Derivat der Familie der Aminogylcoside, das N[tief]1[L(-)2-Hydroxy-4-aminobutyroyl]-4-0-[2',6'-diamino-2',6'didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl 6-0]-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin der Formel:
(I) sowie seine Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Die obigen Salze können dabei durch gesamte oder partielle Neutralisation der fünf Aminfunktionen des Produkts der Formel I erhalten sein. Zu derartigen Salzen gehören beispielsweise die Chlorhydrate, Bromhydrate, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Formiate, Benzoate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Benzylate, Glyoxylate, Aspartate, Alkansulfonate oder Arylsulfonate.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Produkts der obigen Formel I und seiner Salze.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch Umsetzung eines Produkts der Formel II
(II) mit einem Produkt der Formel II'
(II')
zu einem Produkt der Formel III
(III),
das mit einem Produkt der Formel III'
(III') zu einem Produkt der Formel IV umgesetzt wird:
(IV),
das in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff zum Produkt der Formel I umgesetzt wird, das gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure in das Salz übergeführt wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Produkt der Formel II' mit dem Produkt der Formel II in einem Lösungsmittel umgesetzt, das aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser besteht; in gleicher Weise können jedoch auch Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin, Wasser, Aceton, Äthanol, Methanol und 1,2-Dimethoxyäthyn allein oder im Gemisch eingesetzt werden.
Das Produkt der Formel III' wird mit dem Produkt der
Formel III unter Verwendung vorzugsweise eines Gemischs aus Wasser und 1,2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel umgesetzt; in gleicher Weise können jedoch auch Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethyläther von Propylenglycol oder Wasser allein oder in Gemischen eingesetzt werden.
Die Überführung des Produkts der Formel IV in das Produkt der Formel I erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und eines Metallkatalysators. Der Katalysator ist vorzugsweise Palladium; in gleicher Weise können jedoch auch Platin, Raney-Nickel, Rhodium, Nickel oder Ruthenium verwendet werden. Man verwendet vorzugsweise ein Lösungsmittel aus einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Dioxan; in gleicher Weise können jedoch auch Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Propylenglycoldimethyläther verwendet werden.
Die Salzbildung des Produkts der Formel I kann nach herkömmlichen Verfahren vorgenommen werden, beispielsweise durch Einwirkung von Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzylsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren auf das Produkt. Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Methanol oder Aceton vorgenommen.
Das als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren herangezogene Produkt der Formel II sowie das
Sulfat des Produkts der Formel II sind in der BE-PS 814 724 beschrieben.
Das Produkt der Formel I sowie seine Additionssalze mit Säuren besitzen sehr interessante antibiotische Eigenschaften gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken, und Streptokokken sowie gegenüber gramnegativen Bakterien und insbesondere coliformen Bakterien.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind das Produkt der Formel I sowie seine pharmazeutisch verträglichen Salze als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln insbesondere bei der Behandlung von Staphylokokken-Infektionen verwendbar, beispielsweise bei Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-Gesichtsinfektionen, durch Staphylokokken bedingten Hauterkrankungen, Pyodermien, eitrigen und septischen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken-Infektionen, Bronchopneumonien, pulmonären Suppurationen sowie Collibacillosen.
Das Produkt der Formel I sowie seine pharmazeutisch verträglichen Salze können ferner auch zur Behandlung von Klebsiella-, Pseudomonas- und Enterobacter-Infektionen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Produkt der Formel I oder und/oder zumindest eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können dabei bukkal, rectal, parenteral oder local unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien wie Talk, Gummi arabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger bzw. Carrier, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netz-, Dispersions- oder Emulgationsmittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt insbesondere von der jeweiligen Darreichungsform, der behandelten Erkrankung sowie der behandelten Person ab.
Die Dosis variiert beim Erwachsenen beispielsweise zwischen 100 mg und 1 g pro Tag bei parenteraler Verabreichung des Produkts der Formel I.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt ferner die Herstellung folgender Produkte der nachstehend angegebenen Formeln, die als neue Zwischenprodukte insbesondere zur
Herstellung des Produkts der Formel I verwendbar sind: wobei R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe darstellt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, die nicht einschränkend sind.
Beispiel 1:
N[tief]1[L(-)2-Hydroxy-4-aminobutyroyl]-4-0-[2',6'-diamino-2',6'-didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl]-6-0-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin
Stufe A:
4-0-[2'-Amino-6'-benzyloxycarbonylamino-2',6'-didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl]-6-0-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin:
Zu 5,5 g in 58 ml destilliertem Wasser gelöstem 4-0-[2',6'-Diamino-2',6'-didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl]-6-0-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin werden 60 ml Dimethylformamid bei 20-25 °C zugegeben. Man kühlt auf -50 °C ab und gibt langsam 3,01 g N'-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in Lösung in 60 ml Dimethylformamid zu und rührt 20 h bei -5 °C und anschließend 24 h bei 20-25 °C. Anschließend wird zur Trockne eingedampft und in mit n-Butanol gesättigtem Wasser wieder aufgenommen. Man wäscht mit wassergesättigtem Butanol. Die Phasen werden zur Trockne eingedampft; wäßrige Phase: 6,21 g, Butanolphase: 2,82 g.
Durch Plattenchromatographie an Kieselsäure mit einem aus Chloroform, Methanol und Ammoniak (4:4:1) bestehenden Elutionsmittel ergibt sich, dass die wäßrige Phase einen hohen Gehalt des angestrebten Produkts enthält. Diese Phase wird an einem Ionenaustauscherharz vom Carboxyltyp in NH[hoch]+[tief]4-Form gereinigt.
Man hält das Produkt in wäßriger Lösung und eluiert anschließend mit verdünntem, 0,1 N Ammoniak und erhält 1,72 g des erwünschten Produkts.
Stufe B:
N[tief]1[L(-)2-Hydroxy-4-benzyloxycarbonylaminobutyroyl]-4-0-[2'-amino-6'-benzyloxycarbonylamino-2',6'-didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl]-6,0-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin:
Zu einer auf 5 °C abgekühlten Lösung von 1,8 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 14 ml destilliertem Wasser und 14 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden in 1 h 1,1 g N-Hydroxysuccinimidester der L(-)kleines Gamma-Benzyloxycarbonylamino-kleines Alpha-hydroxybuttersäure in Lösung in 28 ml Dimethoxyäthan zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 15 h zwischen 5 und 10 °C gehalten und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der trockene Extrakt wird an Kieselsäure mit einem aus Chloroform, Methanol und Ammoniak (75:25:5) bestehenden Elutionsmittel chromatographiert.
Das erwünschte Produkt ist durch einen R[tief]f-Wert von 0,45 an Kieselgel charakterisiert, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methanol, Chloroform und Ammoniak (2:2:1) verwendet wird.
Stufe C:
N[tief]1[L(-)-2-Hydroxy-4-aminobutyroyl]-4-0-[2',6'-diamino-2',6'-didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl]-6-0-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin:
In die Lösung von 473 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 6 ml destilliertem Wasser, 6 ml Dioxan und 0,15 ml Essigsäure werden bei 20-25 °C 90 mg 10%ige Palladiumkohle als Katalysator eingebracht. Anschließend wird Wasserstoff durchgeleitet. Nach 5 h Reaktionszeit werden 30 mg Katalysator zugegeben. Nach einer weiteren Stunde Durchleiten wird die Bewegung unterbrochen und über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre stehengelassen. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, worauf im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Methanol, Chloroform und Ammoniak (2:2:1) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert, wobei 115 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
Das Produkt wird mit einem Ionenaustauscherharz vom Carboxyltyp in der NH[hoch]+[tief]4-Form unter Elution mit 0,5 N Ammoniak gereinigt. Die Ausbeute der Reinigung beträgt 82,2%.
NMR-Spektrum (D[tief]2O):
A. - CH[tief]3 - 1,2 ppm Dublett J = 6 Hz
B. - CH[tief]3 - 2,54 ppm
C. - H - 4,28 ppm, Multiplett
D. - H. -Anomer 5,25 ppm, Dublett J = 4 Hz
Beispiel 2:
Herstellung einer Injektionszusammensetzung folgender Formulierung:
Produkt von Beispiel 1 50 mg
wäßriges, steriles Excipiens 1 ml
Pharmakologische Untersuchung des Produkts der Formel I
Antibakterielle Wirkung in vitro:
Die antibakterielle Wirkung in vitro wurde nach der Verdünnungsmethode im flüssigen Milieu bestimmt.
Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, in denen sich jeweils dieselbe Menge Nährmedium befindet. Anschließend werden steigende Mengen des untersuchten Antibiotikums darauf verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird. Nach einer Inkubation von 18, 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei 37 °C wurde die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentration (CMI) des Produkts in µg/ml (bezogen auf die Base) bestimmt werden konnten.
A) Versuche an gegen Aminoglycoside empfindlichen Stämmen
B) Versuche an gegen Gentamycin und/oder Tobramycin resistenten Stämmen
Tabelle Seite 15 bis Seite 17
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, dass das Produkt der Formel I gegenüber grampositiven und gramnegativen Keimen gute Wirksamkeit aufweist, insbesondere bei letzteren.
Diese Wirkung ist insbesondere bei bestimmten gegenüber Aminoglycosiden resistenten Stämmen von großem Interesse.
Das Produkt der Formel II sowie sein Sulfat besitzen ebenfalls bereits gute antibiotische Wirkung.
Das Produkt der Formel I besitzt insbesondere bei bestimmten, gewöhnlich gegenüber Aminoglycosiden resistenten Keimen eine in bezug auf diese beiden Produkte außerordentlich gesteigerte Wirkung.
Diese Wirkungssteigerung ist insbesondere bei bestimmten Stämmen von Pseudomonas, Proteus und Klebsiella von großer Bedeutung.

Claims (5)

1. N[tief]1-[L(-)2-Hydroxy-4-aminobutyroyl]-4-0-[2',6'-diamino-2',6'-didesoxy-kleines Alpha,D-glucopyranosyl]-6-0-[3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-kleines Alpha,D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin der Formel I
(I)
sowie dessen Additionssalze mit Mineral- und organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung des Produkts der Formel I sowie seiner Salze nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzung eines Produkts der Formel II
(II)
mit einem Produkt der Formel II'
(II')
zu einem Produkt der Formel III
(III),
Umsetzung mit einem Produkt der Formel III'
(III')
zu einem Produkt der Formel IV
(IV)
und Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators unter Erhalt des Produkts der Formel I
sowie ggf.
Salzbildung durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch ein Produkt der Formel I nach Anspruch 1 und/oder zumindest eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff.
4. Produkte der Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der Formel bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den bzw. die Wirkstoffe, ggf. zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete Form bringt.
DE2630590A 1975-07-23 1976-07-07 1-N-[L(-)-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-4-O-[2',6'-diamino-2',6'-didesoxy-α-D-glucopyranosyl]-6-O-[3"-methylamino-3",4",6"-tridesoxy-α-D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2630590C2 (de)

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