DE2630587A1 - Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2630587A1
DE2630587A1 DE19762630587 DE2630587A DE2630587A1 DE 2630587 A1 DE2630587 A1 DE 2630587A1 DE 19762630587 DE19762630587 DE 19762630587 DE 2630587 A DE2630587 A DE 2630587A DE 2630587 A1 DE2630587 A1 DE 2630587A1
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alkyl
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compound
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Junki Katsube
Hiromi Sato
Makoto Sunagawa
Osaka Toyonaka
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan
11 Morpholinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 7. Juli 1975, Japan, Nr. 83 870/1975
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den erfindungsgemäßen neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel I
(D
stellen der Rest R1 ein Wasserstoffatom, einen (C^-C^) Alkylrest, (C-2-Cc-) Alkenylrest, Aryl(Cj-C^) alkylrest oder einen
S 0 9 8 8 4 / 1 1 ß
_ 2 _ 263Üb87-i
und η die Zahl 1 oder 2 dar. . Als erfindungsgemäße Verbindungen I kommen auch die entsprechenden Salze der vorstehend beschriebenen Verbindungen in Frage.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als (C^-C^Alkylreste beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder die n-Butylgruppe in Frage. Als (CU-Cj-)-Alkenylreste kommen beispielsweise die Allyl- oder 3}3-Dimethylallylgruppe in Frage. Spezielle Beispiele für die Aryl(Cj-C^)-alkylreste sind die Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für die (C3-Cg)Cycloalkyl(C1-CZt)alkylreste sind die Cyclopropylmethyl- und Cyclopropyläthylgruppe.
Die erfindungs gemäß en Morpholiiiverbindungen I können in Form ihrer Additionssalze mit Säuren (z.B. als Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Succinate, Fumarate oder Lactate) oder als quaternäre Ammoniumsalze (z.B. quaternäre Methylammoniumchloride und -jodide) in Frage kommen.
Als bevorzugte Morpholinverbindungen I kommen solche in
sowie deren Salze.
Frage, in denen der Rest η die Zahl 1 darstellt / Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen I, in denen der Rest R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt, und η die Zahl 1 bedeutet, sowie deren Salze.
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Die erfindungsgeraäßen Morpholinverbindungen I können mit Hilfe verschiedenartiger Verfahren dargestellt werden. Nachstehend sind spezielle Beispiele für "bevorzugt verwendbare Verfahren angeführt: ·
a) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen T kann durch Reduktion der Lactame der allgemeinen Formel II erfolgen^
(II)
in der FL und η die vorstehende Bedeutung haben, Y1 ein Sauer stoffatom oder zwei Wasserstoffatome darstellt, und, sofern Y^ zwei Wasserstoffatome darstellt, Y^ ein Sauerstoffatom bedeutet und, sofern Y^ ein Sauerstoffatom darstellt, Y2 zwei Wasserstoffatome bedeutet.
Die Reduktion kann unter Verwendung eines zur Reduktion eines Lactams (-C-NC) zu einem Amin (-CH2-NC ) gebräuchlichen Reduktionsmittel erfolgen. Bevorzugte hierfür geeignete Reduktionsmittel stellen Metallhydride dar, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumdihydrodiäthylaluminat oder Natriuraborhydrid. Das Reduktionsmittel kann in mindestens äquimolarer Menge, bezogen
SO 98 δ 4 / 1 184
auf die Verbindung H7 eingesetzt werden. Bei Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel wird vorzugsweise in Gegenwart eines Salzes, wie Aluminiumchlorid, gearbeitet. Gegebenenfalls wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ge- ' arbeitet. Spezielle Beispiele für hierfür geeignete Lösungsmittel sind Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, n-Hexan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder deren Gemische. Die Reduktion kann bei Temperaturen durchgeführt v/erden, die von Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des Reduktionssystems reichen können.
b) Yfeiterhin können die erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen I durch Umsetzung eines Epoxids der allgemeinen Formel III,
(III)
in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Amiii- der allgemeinen Formel IV erfolgen,
R1-NH-CH2CH2-X (IV)
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, und X einen üblichen abspaltbaren Rest darstellt (leaving-group), beispielsweise ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder einen SuI-
L -J
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fonyloxyrest, z.B. einen Rest der allgemeinen Formel in dem der Rest Rq eine Hydroxylgruppe, einen (C^-C^)Alkyl-, Polyhalogen^-C5)alkyl-, Aryl-, (C1-C5)AIkOXy- oder einen Aryloxyrest darstellt, wonach das Reaktionsgemisch mit einer Base umgesetzt wird. Die Umsetzung des Epoxids III mit dem Amin IV erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äthylenglykol, einem Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, oder in einem Gemisch der vorstehenden Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Methyllhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid. Die Temperatur der Umsetzung kann in einem breiten Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems schwanken.
Als Reaktionsprodukt erhält man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel V;
(V)
in der der Rest R^, η und X die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindung wird, nachdem sie gegebenenfalls zuvor aus dem Reaktionsgemisch isoliert wurde, mit einer Base umgesetzt.
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Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen, die in einem Bereich von Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems reichen können. Als hierfür verwendbare Basen können Metallhydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid in mindestens äquimolarer Menge eingesetzt werden. Vorzugsweise wird ein inertes Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol eingesetzt.
c) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der all gemeinen Formel Iaj
(la)
CH2-R-
in der R£ ein Wasserstoffatorn, einenCC1-C7)Alkyl-Alkenyl-, Aryl-, (C3-C5)Cycloalkyl-, (C5-
alkyl- oder einen Aryl(C^-C7)alkylrest darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat, kann durch Reduktion der Morpholinverbindung der allgemeinen Formel VI,
SO 9 8 β 4/1
(VI)
CO-R,
in der R2 ein"Wasserstoffatorn, einen (C1-C3)Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, (C3-C6)Cycloalkyl-, (C5-C6)CyClO alkyl-, Aryl(C1-C,)alkyl- oder einen (C^-C^jAlkoxyrest dar stellt und η die vorstehende Bedeutung hat, erfolgen.
Die Reduktion kann gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren (a) erfolgen.
d) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen der allgemeinen Formel Ib5
(Ib)
in der RJj einen (C1-C4)AIlCyI-, (C3-C5)Alkenyl-, Aryl(C1-C4)alkyl- oder einen (C3-Cg)Cycloalkyl(C1-C^alkylrest darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat, kann durch Kondensation
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einer Morpholinverbindung der allgemeinen Formel Ic,
(Ic)
in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIj
Z-RJj (VII)
in der der Rest Z einen üblichen abspaltbaren Rest (leaving group) darstellt, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfonyloxyrest, z.B. eine Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder eine Trichlormethylsulfonyloxygruppe, und RJj die vorstehende Bedeutung, hat, erfolgen. Die Durchführung der Kondensation kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder in einem Gemisch der vorstehenden Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base. Spezielle Beispiele für verwendbare Basen sind Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Metallamide, wie Natrium- oder Kaliumamid, Alkylamine, wie Tri-
L-
609884/11 BA
äthylamin oder Pyridin oder Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Matriumäthoxid oder Kalium-tert.-butoxid. Die Base kann in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt werden. Die Temperatur zur Durchführung der Kondensation kann in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatür des eingesetzten Reaktionssystems schwanken.
e) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen Ia kann weiterhin durch Kondensations-Reduktionsreaktion der entsprechenden Morpholinverbindung Ic mit einer Carbonyl- ■ verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgen,
R^-CHO (VIII)
in der KK die vorstellende Bedeutung hat.
Die Kondensations-Reduktionsreaktion erfolgt in an sich bekannter Weise. Üblicherweise erfolgt die Kondensations-Reduktion mit Hilfe der Leuckart-Wallach-Reaktion unter Verwendung von Ameisensäure (vgl. Organic Reactions, Bd. 5, S. 301, John Wiley & Sons, Inc.). Beispielsweise wird ein Gemisch von Verbindung Ic und Ameisensäure oder das aus diesen beiden Verbindungen entstandene Aminformat mit der Verbindung VIII versetzt und das entstandene Gemisch wird auf Temperaturen, die von Raumtemperatur bis etwa 2000C variieren können, aufgeheizt.
Die Durchführung der Kondensations-Reduktions-Reaktion kann auch mittels Hydrierung eines Gemisches aus der Verbindung Ic und der Verbindung VIII mit Hilfe eines Katalysators, wie
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Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Hierbei wird bei Drücken von mindestens 1 Atmosphäre gearbeitet. Gegebenenfalls kann ein Kondensationsmittel, wie Natriumacetat, eingesetzt werden.
Weiterhin kann die Kondensations-Reduktions-Reaktion mit Hilfe der Natrium-Alkohol-, Zink-Säure oder der Alkali-Methode erfolgen. Beispiele für hierfür verwendbare inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, flüssiges Ammoniak, Essigsäure, sowie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Schließlich kann die Kondensations-Reduktion auch durch Reduktion einer Verbindung mit Immoiiium- oder Enamin-Struktur durchgeführt werden, die aus den Verbindungen ic und VIII in an sich bekannter Weise hergestellt wird. Die Reduktion kann gemäß der vorstehend beschriebenen Hydrierung durchgeführt v/erden. Spezielle Beispiele für hierfür verwendbare Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid,.Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriurnaluminiumdiäthyldihydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Die Reduktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol,
z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ,einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluolj einem Äther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in deren Gemischen erfolgen. Die Temperatur dieser Umsetzung kann in einem Be-
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reich von etwa -10 C bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Reaktionsgemisches variieren.
f) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen Ic kann durch Hydrolyse der Morpholinverbindungen der allgemeinen Formel IX
(IX)
I!
in der R^ einen Rest der allgemeinen Formel -C-Rp (in der die vorstehende Bedeutung hat) oder eine Nitrilgruppe dar stellt und η die vorstehende Bedeutung hat, erfolgen.
Die Hydrolyse kann unter den zur Hydrolyse von Amiden, Urethanen und N-Cyanoderivaten gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise erfolgt die Hydrolyse durch Umsetzung mit einem Alkali, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxid oder mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, n-Butanol oder Äthylenglykol, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther,
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einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel. Die Umsetzungstemperatur kann von Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems variiert werden.
g) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Morpholinverbindung Ic kann weiterhin durch reduktive Debenzylierung einer Korpholinverbindung der allgemeinen Formel Id erfolgen,
(Id)
in der R- eine Benzylgruppe darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat.
Die reduktive Debenzylierung kann mit Hilfe üblicher zur Debenzylierung eines benzylsubstituierten Amins verwendeter
Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die reduktive Debenzylierung mittels katalytischer Hydrierung erfolgen. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines gegebenenfalls auf einem Träger, wie Kohle, Aluminiumoxid oder Bariumsulfat, aufgebrachten Katalysators, wie Platin, Palladium, Ruthenium, Rhodium oder Raney-Nickel durchgeführt werden. Die Hydrierung erfolgt unter Wasserstoffgas-Atmosphäre in
609884/11ß*
einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in Wasser, Essigsäure, Propionsäure, Äthylacetat oder in Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel. Der V/asser stoff druck beträgt mindestens 1 Atmosphäre und die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von mindestens Raumtemperatur. Die Umsetzung kann gegebenenfalls durch Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Bromvra.sserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Essigsäure im Reduktionssystem beschleunigt v/erden.
Die reduktive Debenzylierung kann weiterhin mit Hilfe des Natrium-flüssig Ammoniak-Ve rf ahrens durchgeführt v/erden.
Die auf die vorstehend geschilderte Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen I können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt werden.
Die auf diese Weise hergestellten Morpholinverbindungen I können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt v/erden, wobei die Rückumwandlung der Salze in die ursprünglichen freien Basen ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgt.
Die Herstellung der bei der Synthese der erfindungsgemäßen Morpholinverbindungen I eingesetzten Ausgangsverbindungen erfolgt beispielsweise gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata A und B:
S09884/11S4
Schema A:
(iv)
(vii)
OCOCH,
(xi) CH3 CH3 (xii)
Hi
Im vorstehenden Reaktionsschema A bedeutet der Rest R~ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie eine Acetyl-, Benzoyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und Rq ein Wasserstoffatom oder einen (Cj-C^Alkylrest. Die Umsetzung in den einzelnen Stufen wird wie folgt durchgeführt:
(1) 9-Amino-12-hydroxy-9,1O-dihydro-9,1O-äthanoanthracen (ii) kann aus 9-Carboxy-12-hydroxy-9,1O-dihydro-9,1O-äthanoanthracen oder dessen Derivat (i) mit einer Hydroxyl-Schutzgruppe durch eine Umlagerung, beispielsweise eine Curtius-Reaktion oder eine Hoffman-Umlagerung und anschließende Hydrolyse erhalten v/erden.
(2) 9-Formyl-9jΊO-dihydro-9,10-methanoanthracen (iii) wird aus 9-Amino-12-hydroxy-9,1O-dihydro-9,1O-äthanoanthracen (ii) durch Umsetzung mit salpetriger Säure oder einem Metallnitrit in saurem Medium erhalten.
(3) ß-(9j 10-Dihydro-9}10-methano-9-anthryl)-propionsäure oder dessen Esterderivat (iv) wird aus 9-Formyl-9,iO-dihydro-9,10-methanoanthracen (iii) durch eine übliche Kohlenstoffketten-Verlängerungsreaktion, beispielsweise eine Wittig-Reaktion mit Triäthy3.phosphonoacetat / anschließende katalytische Hydrierung und Hydrolyse erhalten.
(4) ß-(9,1O-Dihydrb-9,1O-methano-9-anthryl)-propionsäure oder dessen Esterderivat (iv) wird in an sich bekannter Weise in das entsprechende Dimethylamidderivat (v) umgewandelt.
(5) y-Dimethylaminopropyl-9»10-dihydro-9>10-methanoanthracen . (vi) wird aus ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäuredimethylamid (v) durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid
oder mit Natriurn-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel erhalten.
(6) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9j1O-methanoanthracen (vii) wird aus 9-y-Dimethylaminopropyl 9,IO-dihydro-9,1O-methanoanthracen (vi) durch Hoffman-Eliminierung erhalten.
(7) 9-Allylanthracen (viii) wird durch Diels-Alder-Reaktion mit Vinylacetat in das 9-ß-Propenyl-11-acetoxy-9sIO-dihydro-9 j 10-äthanoanthracen (ix) umgewandelt.
(8) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,IO-äthanoanthracen-11-on (x) wird gemäß üblichen Hydrolyse- und Oxidationsverfahren aus 9-ß-Propenyl-11-acetoxy-9,10-dihydro-9,1O-äthanoanthracen (ix) hergestellt.
(9) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,1O-äthanoanthracen (xi) wird durch Wolff-Kishner-Reduktion oder durch Umsetzung mit Äthandithiol und anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Niekel aus 9-ß-£'ropenyl-9,10-dihydro-9s 10-äthanoanthracen-11-on (x) hergestellt.
(10) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro~9,1O-äthanoanthracen (xi) kann auch aus y-Dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-äthanoanthracen (xii) durch Hoffman-Eliminierung erhalten werden.
809884/1
Schema B
(xiii)
(12)
CHO
(xvii)
(15)
(11)
(xiv)
(13)
(xv)
(U)
(16)
(xix)
(xxi)
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(xvi)
Im vorstehenden Schema haben die Reste R* und η die vorstehende Bedeutung. Die Umsetzung in den einzelnen Reaktionsstufen kann wie folgt durchgeführt werden:
(11) Die Herstellung der Epoxyverbindung (xiv) erfolgt mittels üblicher Oxidationsverfahren zur Umwandlung einer Doppelbindung in ein Epoxid aus dem entsprechenden 9-ß-Propenylderivat (xiii).
(12) Die Aminoalkohol-Verbindung (xv) wird durch Umwandlung mit dem entsprechenden Amin aus der Epoxidverbindung (xiv) hergestellt.
(13) Das Lactamderivat (xvi) wird, aus der Aminoalkohol-Verbindung (xv) durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid in Gegenwart einer Base hergestellt.
(14) Die Dicarboxylsäureverbindung (xviii) wird aus dem Aldehydderivat (xvii) durch eine Knoevenagel-Kondensation mit Diäthylmalonat oder Äthylcyanoacetat, Reduktion der Doppelbindung durch katalytische Hydrierung oder durch Umsetzung mit Natriumborhydrid und anschließende Hydrolyse hergestellt.
(15) Die Dicarboxylsäureverbindung (xviii) wird in das "a-Bromcarboxylsäurederivat (xix) durch Umsetzung mit Brom und anschließende Decarboxylierung umgewandelt.
(16) Die Herstellung der a-Bromcarboxylsäurehydroxyäthylamidverbindung (xx) erfolgt mit einer gewöhnlichen Amidbildungsreaktion aus dem a-Bromcarboxylsäurederivat (xix).
(17) Die Herstellung der Lactamverbindung (xxi) erfolgt durch Umsetzung der a-Bromcarboxylsäurehydroxyäthylamidverbindung (xx) mit einer Base.
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Die Herstellung der Morpholinverbindung IX kann aus der Morpholinverbindung Ib durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3-Y oder R2CO-O-COR2 ,
in der die Reste R2 und R^ die vorstehende Bedeutung haben
darstellt,
und Y ein Halogenatom / beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, mit Hilfe eines gebräuchlichen Acylierungsverfahrens hergestellt v/erden.
Die Herstellung der Morpholinverbindung IX, in der R^ einen Carbo(C|-C^)alkoxyrest oder eine Nitrilgruppe darstellt, kann auch durch Umsetzung der Morpholinverbindung der allgemeinen Formel Ie
(Ie)
in der R,- eine Benzyl- oder Methylgruppe darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-COOR6 oder Y-C=N
in der Rg einen (C^-C^Alkylrest und Y die vorstehende Bedeutung hat, gemäß der von Braun-Reaktion erfolgen.
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Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit thyinoleptischer Wirksamkeit. Sie beeinflussen die Punktion des Zentralnervensystems. Bei den erfindungsgemäßen Arzneistoffen wird eine Umkehr der durch Tetrabenazin und Reserpin bewirkten Depression (Tetrabenazin- und Reserpin-Antagonis-
Verwendung der mus) beobachtet. Weiterhin tritt bei / erfindungsgemäßen Arzneistoffe eine Verstärkung der zentralen Wirkung von Norepinephrin auf. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Arzneistoffe wirksame Antidepressiva.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht v/erden, vorzugsweise parenteral oder oral.
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Die Dosierung richtet sich nach den speziellen Erfordernissen. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit 10 bis 300 mg Arzneistoff pro 60 kg Körpergewicht/Tag.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 170 mg 9-(4-Methyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen und 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird 6 Stunden bei 60 bis 7O0C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend durch
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_ 21
Zugabe von Wasser zersetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält 9-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 136 bis 1370C
Beispiel 2
Ein Gemisch von 100 mg 9-(3~0xo~2~morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und 50 mg/ Lithiurnaluminium» hydrid in Dioxan wird 3 Stunden bei 60 bis 700C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat versetzt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockene eingeengt. Man erhält 9-(2~Morpholinylroethyl)-9,10-dihydro-9»10-methanoanthracen vom F. 183 bis 1890C. Durch Umkristallisieren erhält man farblose Kristalle vom F. 189 bis 1900C.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,07 g 9-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)»9,10~dihydro-9,10-äthiinoanthracen und 400'mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxon wird 2 Stunden bei 50 bis 600C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das entstandene Reaktions gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockene eingeengt. Man erhält 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen. I.R.: 3060, 3010, 2860, 2800, 1215, 1139, L 1099, 1030, 980, 698, 660 cm"1.
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Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,33 g 9-ß,y~Epoxypropyl~9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen, 1,25 g 2-Äminoäthylhydrogensulfat und 0,8 g Natriumhydroxid in Wasser wird 16 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Die ChIoroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der verbliebene ölige Rückstand wird chromatographisch mit Silikagel gereinigt. Man erhält 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen. F. des HydroChlorids: 242 bis 244°C.
Beispiel5
Ein Gemisch von 60 mg 9-(4-Acetyl-2~morpholinylmethyl)-9j10-dihydro-9,10-meth3.noanthracen und 30 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird 2 Stunden bei 60 bis 7O0C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält 9~(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl) -9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen. P. des Hydrochlorids: 207 bis 2080C.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 50 mg 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, 40 ml Cyclopropylmethylbromid und 15 mg Natriumamid wird 10 Stunden in wasserfreiem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch
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wird mit Benzol und Wasser verdünnt- Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockene eingeengt. Man erhält 9-(4— Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl) -9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 88 bis 900C.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 200 mg 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, 600 mg Ameisensäure und 0,25 ml einer 37prozentigen Formalinlösung wird 2 Stunden auf 8O0C erhitzt und gerührt. Das entstandene abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit h N Salzsäure versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 9-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl) -9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 136 bis 1370C
Beispiel 8
Ein Gemisch von 400 mg 9-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen in 6 ml Äthanol und 6 ml einer 25prozentigen Natronlauge wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockene eingedampft. Man er-L
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hält 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,1O-methanoanthracen vom F. 189 "bis 19O0C.
Beispiel9
60 mg eines zuvor in Salzsäure mit Wasserstoff vorbehandelten Gemisches aus Palladium (10 %)-auf-Kohle v/erden zu einer Lösung von 150 mg 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)~9>10-dihydro-9,10-äthanoanthracen in Essigsäure zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Viasserstoff gerührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird mit einer lOprozentigen Natronlauge neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch mit Silikagel gereinigt. Man erhält 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9j 10-äthanoanthracen. F. des Hydrochloride: 242 bis 2440C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,0g 12-Acetoxy-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen-9-carboxylsäure in 10,0 ml Benzol und 4,0 ml Thionylchlorid wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren von überschüssigem Thionylchlorid und Benzol erhält man 12-Acetoxy-9 >10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-9-carboxylsäurechlorid. Das entstandene Säurechlorid wird in 25j0 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Die entstandene Lösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0,63 g Natriumazid
164
in 1,3 ml Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und über-Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Benzolextrakt 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 9-Isocyanato-12-acetoxy-9>10~dihydro~9,10-äthanoanthracen.
Die entstandene Isocyanatverbindung wird in einem Gemisch von ■ 12,0 ml Äthanol und 12,0 ml einer 20prozentigen Natronlauge gelöst. Die entstandene Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,72 g g-Amino-^- 9»10-äthanoanthracen in Form von Kristallen vom F. 181 bis
ο
181,5 C. Die Umkristallisation aus Benzol ergibt analytisch reine Kristalle von 9-Amino-12-hydroxy-9>10-dihydro-9j10-äthanoanthracen vom F. 183,50C.
Beispiel 11
Eine Lösung von 6,7 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser wird bei 2 bis 50C mit einer Lösung von 3,0 g 9-Amino-12-hydroxy-9,10~ dihydro-9>10-äthanoanthracen in 240 ml Essigsäure versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und anschließend weitere 5 Stunden bei 95
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Ms 1050C. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,8 g 9-Formyl~9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen in Form von rohen Kristallen. Nach der Umkristallisation erhält man 2,45 g des vorstehenden Produktes in Form von farblosen Kristallen vom F. 99 "bis 100 C. Eine weitere Reinigung durch Umkristallisation analytisch reines 9-Formyl~9,1O-dihydro-9,1O-methanoanthracen vom F. 102,50C.
Beispiel 12
2,65 g Triäthylphosphonoacetat in Benzol werden mit 0,66 g einer Dispersion von 50 % Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit einer Lösung von 2,0 g 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoaiithracen in 20,0 ml Benzol bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Das entstandene Reaktionsgeraisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 700C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält den ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-acrylsäureäthylester. Eine Lösung des entstandenen Äthylesters in 53 ml Methanol und 12 ml lOprozentige Natronlauge werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-
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net und zur Trockene eingedampft. Man erhält ß-(9,1O-Dihydro-9,1O-methano-9-anthryl)-acrylsäure vom F. 219,5 bis 222°C.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 612 mg ß-(9,1O-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-acrylsäure und 120 mg Palladium (5 ?0-auf-Kohle in Äthanol wird unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Die verbliebene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Man erhält ß-(9,1O-Dihydro-9,1O-methano-9-anthryl)-propionsäure "vom F. 185 bis 1890C.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 6,0 g ß-(9,1O-Dihydro-9,1O-methano-9-anthryl)-propionsäuredimethylamid und einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird 2 Stunden bei 50 bis 6O0C unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das entstandene Reaktions gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 9-y-Dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen. F. des Hydrochloride:' 247 bis 247,50C.
Das als Ausgangsverbindung dienende Amid wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von ß-(9,1O-Dihydro-9,1O-methano-9-anthryl)-propionsäure und Thionylchlorid in Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen
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Thionylchlorids und des Benzols erhält man ß-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthryl)-propionsäurechlorid, das in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst wird. Die entstandene Lösung wird bei O bis 50C in eine 30prozentige Lösung von Dimethylamin in Wasser eingebracht. Das entstandene Reaktionsgemisch wird bei O bis 150C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält ß-(9,1O-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäuredimethylamid vom F. 186 bis 1870C.
Beispiel 15
IjOg 9-y-Dimethylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen wird durch Umsetzung mit Methyljodid in Äthylacetat in 9-y-Trimethylammoniumpropyl-9 >10-dihydro-9 >10-methanoanthracenjodid umgewandelt. Das Ammoniumjodid wird anschließend 3 Stunden mit Silberoxid in Methanol und Wasser behandelt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Das verbliebene FiItrat wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 90 bis 950C zur Trockene eingedampft. Der -verbliebene Rückstand wird 7 Stunden unter vermindertem Druck auf 950C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit .Benzol versetzt. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält Rohkristalle, die anschließend chromatographisch mit Silikagel gereinigt werden. Man erhält 9-ß-Propenyl»9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 63 bis 64°C.
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In gleicher ¥eise erfolgt die Umwandlung von 9-y-Dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen in das 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen vom F. 42 bis 430C.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 280 mg 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-on, 0,2 ml Hydrazin und Natriumhydroxid in Triäthylenglykol wird 30 Minuten bei 15O0C und anschließend weitere 2 1/2 Stunden bei 190 bis 2000C erhitzt und gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird chromatographisch mit Silikagel gereinigt. Man erhält 9-ß~Propenyl-9,10-dihydro~ 9,10-ätha.noanthracen vom F. 42 bis 43°C.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,1 g 9-ß-Propenyl»9510~dihydro-9>10-äthanoanthracen und 1,6 m-Chlorperbenzoesäure in Diäthyläther wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Benzol verdünnt und mit Natronlauge und Wasser gewaschen. Danach wird das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 9-ß,y-Epoxypropyl~ 9,10-dihydro-9j10-äthanoanthracen in Form eines Öls. IoR.: 3070, 3040, 3020, 2860, 1263, 1140, 1033, 830, 760, 680, 630 cnf1.
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Beispiel 18
Ein Gemisch von 1,07 g 9~ß>y-Epoxypropyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen und 1,31 g Benzylamin wird 9 Stunden bei 8O0C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Danach wird das Reaktionsgemisch über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbliebene ölige Rückstand wird chromatographisch mit Silikagel gereinigt. Man erhält 9-ß-Hydroxy-y-benzylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen in Form eines Öls. I.R.: 3350, 3060,- 3015, 2860, 1600, 1138, 1105, 1030, 980, 695, 660 cm"1.
Beispiel 19
1,01 g 9-ß-Hydroxy-i'-benzylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen werden in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird/u,24 g einer 50prozentigen Natronlauge versetzt. Anschließend wird die Lösung bei 0 bis 8°C mit 0,34 g Chloracetylchlorid versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es verbleibt ein öliger Rückstand. Ein Gemisch des verbliebenen Rückstands und von 1,0 g einer öligen Dispersion von 65,4 % Natriuinhydrid in Benzol wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dör verbliebene Rückstand wird chromatographisch mit Silikagel gereinigt. Man
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erhält 9-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen. I.R. (in Nujol): 1656, 1263, 1125, 1088, 1030, 980, 757, 720, 695, 665 cm"1.
Beispiel 20
Ein Gemisch von 1,25 g oc-Brom-ß-(9,1 O-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure-N-benzyl-N~hydroxyäthylamid und 0,19 g einer öligen Dispersion von 65,4 % Natriumhydrid in wasserfreiem Benzol wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 9-(4-Benzyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F, 155 bis 156°C.
In gleicher Weise erfolgt die Umsetzung vom <x-Brom-ß-(9,io-dihydro-9,1O-äthano-9-anthryl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxyäthylamid in das 9-(4-Benzyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10~äthanoanthracen (I.R.: 3060, 3008, 2860, 1640, 1240, 1212, 1123, 1026, 962, 922, 698 cm"*1.)
Das Ausgangsmaterial a-Brom-ß-(9,1O-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxyäthylamid wird wie folgt ^hergestellt:
9-Formyl-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen wird mit Diäthylmalonat oder Cyanoäthylacetat in Gegenwart einer Base kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird anschließend durch katalytische Hydrierung oder durch Umsetzung mit Natriumborhydrid,
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gefolgt durch Hydrolyse, reduziert. Man erhält a-Carboxy-ß-(9,10-dihydro~9,1Ormethano-9-anthryl)-propionsäure'.
a-Carboxy-ß-(9 j 10-dili3rdro-9 j 10-methano-9-anthryl)-propionsäure wird mit Brom in Diäthyläther umgesetzt. Die entsprechende bromierte Verbindung wird anschließend in Xylol unter Rückfluß erhitzt und man erhält a-Brom-ß-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure. a-Brom-ß-(9,10-dihydro-9,10-methano-9~anthryl)-propionsäure wird anschließend mit Thionylchlorid und sodann mit N-Benzyl-N-hydroxyäthylamin umgesetzt. Man erhält a-Brom-ß-(9,1O-dihydro-9,1O-methano-9-anthryl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxyäthylamid. I.R.: 3400, 3060, 3045, 2860, 1640, 1360, 1158, 1048, 1012. 698 cm"1.
Beispiel 21
Eine Lösung von 590 mg 9-(4-Benzyl~2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und 671 mg Chloräthylcarbonat in wasserfreiem Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 9-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 143 bis 144,50C.
Die nachstehenden Verbindungen werden gemäß einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt: 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,1o-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 189 bis 19O0Cj
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2630537■
9-(4-Methyl~2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,1O-methanoanthracen vom F. 136 bis 1370C;
9-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,1O-methanoanthracen-hydrochlorid vom F. 207 bis 2080C-; 9- (4-Isopropyl-2-raorpholinylmethyl) -9,10-dihydro-9,10-niethanoanthracen vom F. 163,5 bis 1660C;
9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen vom Fe 140 bis 142°C;
9- (4~Allyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-hydrochlorid vom F. 214 bis 2170C; 9- (4-Cyclopropylmethyl-2-raorpholinylinethyl) -9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen vom F. 88 bis 900C; 9-(2-Morpholinylmethyl) -9,1O-dihydro-9,1O-äthanoanthracenhydrοChlorid vom F. 242 bis 2440C;
9-(4-Methyl~2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen-hydrochlorid vom F. 273 bis 2760C; 9-(4-Isopropyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen-hydrochlorid vom F. 257 bis 258,50C; 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen. I.R.: (in Substanz) 3060, 3010, 2860, 2800, 1215, 1139, 1099, 1030, 980, 698, 660 cm"*1; 9-(4-Allyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen-hydrochlorid vom F. 219 bis 2200C; 9-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen-hydrochlorid vom F. 264 bis 267°C.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Q ·
    v ΓΙ. / Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    (D
    in der R^ ein Wasserstoff a torn, einen (Cj-C^)Alkylrest, (C^-C, Alkenylrest, Aryl(C^-C^)alkylrest oder einen (CU-Cg)Cycloalkyl (C1 -C^)alkylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und ihre Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η die Zahl 1 bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ILj ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgrup pe darstellt.
  4. 4. 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,1O-dihydro-9,10-methanoanthracen und dessen Salze.
  5. 5. 9- (4-Benzyl-2-morpholinylrnethyl) -9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und dessen Salze.
    S0988Ä/11S4
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
    A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R und η die in Anspruch. 1 angegebene Be- ' deutung haben,
    a) ein Lactam der allgemeinen Formel II j
    (II)
    in der der Rest R1 und η die vorstehende Bedeutung haben, Y1 ein Sauerstoffatom oder zwei Wasser stoff a tome darstellt und sofern Y1 zwei Wasserstoffatome darstellt, Yp ein Sauerstoffatom bedeutet; und, sofern Y1 ein Sauerstoffatom darstellt Y2 zv/ei Wasser stoff a tome bedeutet, reduziert, oder
    b) ein Epoxid der allgemeinen Formel III?
    (III)
    in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel IVj
    609864/1164
    R1-NH-CH2CH2-X
    263ΠΒ87
    (IV)
    in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und X einen üblichen abspaltbaren Rest (leaving group) darstellt, zur Umsetzung bringt, oder
    B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia,
    (la)
    CH2-R2
    in der Rl ein Wasserstoffatom, einen (C1-C7)Alkyl-, (C2-C^)Alkenyl-, Aryl-, (C,-Cg)Cycloalkyl-, (Cj-Cg)Cycloalkyl(C1-C^)alkyl- oder einen Aryl(C1~C^)alkylrest darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat, a) eine Morpholinverbindung der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    in der R2 ein Wasserstoffatorn, einen (C1-C,)Alkyl-, (C2-C^)Alkenyl-, Aryl-, (C5-Cg)Cycloalkyl-, (C3-Cg) Cycloalkyl(C1-C7)alkyl-, Aryl(C1-C^)alkyl- oder einen
    6 0 9 8 8 4 / 1 1 B U
    (Cj-C^Alkoxyrest darstellt und n die vorstehende Bedeutung hat, reduziert oder,
    b) eine Morpholinverbindung der allgemeinen Formel Ic,
    in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VIII }
    R£-CHO (VIII)
    in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, mittels Kondensations-Reduktionsreaktion zur Umsetzung bringt, oder
    C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib;
    (Ib)
    in der RJJ einen (C^-C^Alkyl-, (C5-C5)Alkenyl-, alkyl- oder einen (C^-Cg)Cycloalkyl(C1-C^)alkylrest dar stellt und η die vorstehende Bedeutung hat,
    S09884/1 164
    a) eine Morpholinverbindung der allgemeinen Formel Ic,
    (Ic)
    in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    Z-RJj (VII)
    in der RJj die vorstehende Bedeutung hat und Z einen üblichen abspaltbaren Rest (leaving group) bedeutet, kondensiert, oder
    D) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
    (Ic)
    in der η die vorstehende Bedeutung hat,
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
    6 0 9 8 8 4/1 Uk
    263D587
    (IX)
    in der der Rest
    eine durch den Rest
    ^ p substituier-
    Il
    te Carbonylgruppe der allgemeinen Formel -C-R2, in der Rp die vorstehende Bedeutung hat, oder/der Rest R^, eine Nitrilgruppe darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat, hydrolysiert, oder
    b) eine Morpholinverbindung der allgemeinen Formel Id.,
    (Id)
    in der R^ eine Benzylgruppe darstellt und η die vorstehende Bedeutung hat, reduktiv debenzyliert, und man die gemäß A bis D erhaltenen "Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
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  7. 7. Arzneimittel mit thymoleptischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5»
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DE19762630587 1975-07-07 1976-07-07 Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Withdrawn DE2630587A1 (de)

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