DE2625628A1

DE2625628A1 - Verfahren zur herstellung von chromanolen

Info

Publication number: DE2625628A1
Application number: DE19762625628
Authority: DE
Inventors: Carl John Rose
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-06-17
Filing date: 1976-06-08
Publication date: 1977-01-13
Also published as: ES461194A1; SE7510367L; IE43108L; ZA763088B; IE43108B1; ES448764A1; AU1502376A; GB1487536A; FR2314920B1; BE842655A; FR2314920A1; CH599199A5; JPS52280A; FI752668A; DK420175A; NL7606491A; AU497290B2

Description

DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD SCHMITT-NILSON PATENTANWÄLTE

MUNCH=»» 40,

TELEFON M 50 67 *·-»*- ^v -^

TELEGHAMM-ADRESSc: INVENT/MDNCHEN TELEX 5-53 636

u,Z.: L 084 C (J/MK/or) Case B171

8. Juni 1976

BEECHAM GROUP LIMITED

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

Verfahren zur Herstellung von Chromanolen"

Beanspruchte Priorität:

17. Juni 1975 - Grossbritannien - Nr. 25853/75

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chromanolen mit antihypertonischer Wirkung sowie die in diesem Verfahren verwendeten Zwischenverbindungen.

Die DT-OS 2 513 220 beschreibt unter anderem Verbindungen der Formel I, deren Salze, Hydrate, Äther und Acylderivate

609882/1 US

(D

Jo)_n - CE₃

in der der Rest CHR(CH ) CH 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, 'der Rest R das V/assers toff atom oder die Methylgruppe und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Die Verbindungen der Formel I sind gute antihypertensive Mittel.

gemäss der DT-OS 2 513 220
Das Verfahren/zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende quartäre Pyridiniumsalz reduziert, vorzugsweise mit Natriumborhydrid.

Aufgabe der Erfindung war es, ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu entwickeln.

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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze, Hydrate, Äther und Acylderivate

(D

(CH₂)_n - CH,

in der der Rest CHR(CH₂) CH 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, R das Wasserstoffatom oder der Methylrest und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II, deren Salz, Hydrat, Äther oder Acylderivat

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(H)

CH - (CH₂ )_n - CH₃ R

in der R und η wie in Formel I definiert sind, mit einem

/mit einem

alkylierenden Derivat von 2-Methylnaphthalin umsetzt oder zuerst/ acylierenden Derivat der 2-Naphthalincarbonsäure umsetzt und dann das entstandene Amid zu einem Amin reduziert.

In Formel I oder II bedeutet η vorzugsweise 3 oder 4, R das Wasserstoffatom.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist vor allem zur Herstellung einer Verbindung der Formel III oder deren Salz geeignet

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(m)

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV

(IV)

OH

CH

mit einer Verbindung der Formel V alkyliert,

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(ν)

in der Q ein durch einen nucleophilen Rest leicht verdrängbarer Rest ist.

Für Q in Formel V geeignet ist das Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Alkyl- oder Arylalkylsulfonyloxy-Rest.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird am besten in einem dipolaren Lösungsmittel bei nicht extremen Temperaturen durchgeführt. Als Lösungsmittel geeignet ist ein Alkohol mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, ein Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Keton, wie Aceton.Zweckmässigerweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10 und 110 C durch.

Die Verbindung der Formel III oder deren Salz kann man auch dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel VI oder deren Salz reduziert

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(VI)

Diese Reduktion kann man mit Lithiumaluminiumhydrid in einer ätherischen wasserfreien Lösung bei einer Temperatur zwischen -10 und 100 C durchführen. Geeignet ist Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel VI sind im erfindungsgemässen Verfahren wichtige Zwischenprodukte und können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VII umsetzt

(VII)

I!

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in der Q wie in Formel V definiert ist.

Man kann die Reaktion in einem dipolaren Lösungsmittel bei nicht extremen Temperaturen durchführen.

Auch die Verbindungen der Formel IV sind im erfindungsgemassen Verfahren wichtige Zwischenverbindungen.

Die Erfindung betrifft daher ferner die Zwischenverbindungen der Formel IVa, deren Salz, Äther oder O-Acylderivat

(IVa)

in der der Rest CHR(CH₂)_nCH, 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, R das Wasserstoffatom oder der Methylrest und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.

Vorzugsweise bedeutet in Formel IVa η 3 oder k und R das Viasserstoff atom. Besonders bevorzugt ist für den Rest CHR(CH„) CH, der

d η $

n-Pentylrest.

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-s-

Die Verbindungen der Formel IVa kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel VHT₁ deren Salz oder Äther reduziert.

(VIII)

CHR - (CH₂)_n - CH₃

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Wasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Metall-enthaltenden Katalysators, Als Reduktionmittel besonders geeignet ist naszierender Wasserstoff, den man dadurch herstellen kann, dass man ein Metall in einem protischen Lösungsmittel löst. Auch die Umsetzung eines Alkalimetalls mit einem niederen Alkanol ist für die Herstellung von naszierendem Wasserstoff geeignet. Besonders gute Ergebnisse erhält man mit Natrium in einem niederen Alkanol, wie n-Butanol. Die Umsetzung kann bei jeder herkömmlichen,nicht extremen Temperatur durchgeführt v/erden, z.B. zwischen -10 und 120 Cj. im allgemeinen jedoch bei etwas höherer Temperatur, wobei z.B. 20 bis 100⁰C bevorzugt ist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1 7-(n-Pentyl)-^-/T-(2-naphthylmethyl)-l,2,5»6-tetrahydro-'ipyridyl7-2_i2-diraGthyl"chroman-5-ol

Eine am Rückfluss siedende Lösung von 1 g 7-(n-Pentyl)-4-pyridyl-2,2-dimethyl-chroman-5-ol in 100 ml n-Butanol wird portionsweise mit 2 -g Natrium versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Lösung wird mit einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und über Kieselgel mit Äthanol als Eluiermittel Chromatographiert. Man erhält 600 mg eines klaren farblosen Öls, das in der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck gibt, der vom Ausgangsmaterial verschieden ist. Das NMR-Spektrum zeigt die Abwesenheit von Pyridylprotonen. Das Molekulargewicht ist gemäss der Massenspektometrie in Übereinstimmung mit 7"(n-Pentyl)-ⁱl-/_>T,2,5_J6-tetrahydro-4-pyridyl7-2,2-dimethylchroman-5-ol.

600 mg dieses Tetrahydropyridins werden mit 100 ml Äthanol, 1 g Kaliumcarbonat und 500 mg 2-Brommethy!naphthalin über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man erhält 100 mg der gewünschten Verbindung, die nach der Kolonnenchromatographie über Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel _ei_{nen Pp# von} H_{9 b}i_s 51,5⁰C hat, in der Dünnschichtchromatographie und gemäss dem NMR-Spektrum mit der authentischen Verbindung identisch ist.

Beispiel 2

7-(n-Penty I)-¹I-(1,2,-5,6-tetrahydro-'l-pyridyl)-2,2-dimethylchroman-5-ol

Eine am Rückfluss siedende Lösung von 7 g 7~(n-Pentyl)-¹i-pyridyl-

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2,2-dimethyl-chroman-5-ol in 100 ml n-Butanol wird fünfmal mit je 1 g Natrium versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, mit verdünnter Salzsäure zersetzt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen

wird der Lösungsmittel erhält man ein öl, das destilliert/. Man erhält ein klares öl mit einem Kp. von 195 C/0,1 mm. Nach der Behandlung mit Äthylacetat erhält man einen Peststoff, der aus Ligroin (Siedebereich 80 bis 100⁰C) kristallisiert. Ausbeute: 2,2 g, Pp. 133 bis 135°C

NMR: (/= 3,8 (Doublett); 4,25 (breites Singulett); 6,65 (breites Singulett); 7,05 (Triplett); 7,57 (Triplett); 7,9 bis 9,1 (komplexes Multiplett).

IR: J · '830 (aromatisch); 3300 (NH); ,2600 cm"¹ (gebundenes OH)

ITt el X ν

Eine Probe dieser Verbindung wird in Äthanol und Kaliumcarbonat mit 2-Brommethylnaphthalin am. Rückfluss erhitzt.Gemäss der Dünnschichtchromatographie und dem NMR-Spektrum erhält man das 2-Naphthylmethylderivat.

Beispiel-3

l-(n-Pentyl)-WT-(2-naphthylmethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-^-pyridyl> 2,2-dimethyl-chroman-5-ol

500 mg der Verbindung des Beispiels 2 werden mit 100 ml Pyridin und 300 mg 2-Naphthoylcblorid gerührt. Nach einer Stunde v/erden die Lösungsmittel abgedampft, das Gemisch wird über Kieselgel mit Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält

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500 mg eines Öls, das in der Dünnschichtchromatographie vom Ausgangsmaterial verschieden ist. Das NMR-Spektrum entspricht dem Spektrum von 7-(n-Pentyl)-^-/T-(2-naphthoy1)-1,2,5>6-tetrahydroⁱr~pyridy]L7-2,2~dimethyl-chroman-5~ol.

500 mg dieses Naphthoylchromanols "werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt und portionsweise mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlosung neutralisiert und in Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und der Chromatographie auf Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel erhält man 200 mg des gewünschten Produkts, Fp. kS bis 51_}5°C. Die Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum beweisen die Identität

authentischem Material,

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Claims

Patentansprüche

. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze, Hydrate, Äther und Acylderivate

(D

CH - (CH₂) I

in der der Rest (JHR(CH₂^CH₃ 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, R das Wasserstoffatom oder der Methylrest und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, deren Salz, Hydrat, Äther oder Acylderivat

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- 11} -

OH

(II)

"CH - (CH₂)_n - CH₃

in der R und η wie in Formel I definiert sind, mit einem

/mit einem alkylxerenden Derivat von 2-Methylnaphthalin umsetzt oder zuerst/ acylierenden Derivat der 2-Naphthalincarbonsäure umsetzt und dann das entstandene Amid zu einem Amin reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel III oder deren Salz

(III)

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dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

(IV)

mit einer Verbindung der Formel V alkyliert

(V)

in der Qt ein durch einen nucleophilen Rest leicht verdrangbarer Rest ist.

3. Zwischenverbindung der Fennel IVa, deren Salz, Äther oder O-Acy!derivat

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- i6 -

OH

(IVa)

CH - (CH₂)_n - CH₃ R

in der der Rest CHR(CH₂) CH, 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, R das Wasserstoffatom oder der Methylrest und ή eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.

¹I. Verbindung nach Anspruch 3, Formel IVa, in der η 3 oder H bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass R das V/asserstoffatom ist.

6. Verbindung nach Anspruch 3_S Formel IVa, in der der Rest CHR(CH₂)_nCH der n-Pentylrest ist.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII, deren Salz oder Äther, reduziert

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(VIII)

CHR - (CH₂)_n - C

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit nassierendem Wasserstoff durchführt.