DE2624047B2 - Massenzüchtung von Zellen und Kammer-System zu ihrer Durchführung - Google Patents
Massenzüchtung von Zellen und Kammer-System zu ihrer DurchführungInfo
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Description
Erfindungsgegenstand ist das im Patentanspruch I genannte Verfahren. Der Patentanspruch 2 nennt
eine Ausgestaltung der Erfindung. Eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist im Patentanspruch 3 genannt.
Normale diploide Zellen sind für viele Zwecke erforderlich,
beispielsweise für die Produktion von Vakzinen und Zellprodukten; sie wachsen nur an zellfreundlichen
Oberflächen, an denen sie fest haften und einen geschlossenen dichten Zellrasen (Monolayer)
bilden. Dies ermöglicht einerseits einen schnellen Wechsel des Mediums ohne Abzentrifugieren der
Zellen, andererseits wird jedoch nur eine bestimmte, von der Größe der Oberfläche abhängige Menge von
Zellen produziert. Zur Vermehrung werden die Zellen mit Hilfe von proteolytiscben Enzymen, wie z. B,
Trypsin, von der Oberfläche gelöst. Angesetzt in ejnem Kulturgefäß haften die Zellen innerhalb von
3 Stunden und erreichen die für sie jeweils typische Form in etwa 8 Stunden, Je nach Dichte des Ansatzes
und der Geschwindigkeit des Wachstums (Zellteilung) bildet sich nach einem bis mehreren Tagen d^r dichte
Zellrasen. Sobald die Zellen eine bestimmte Dichte pro cm2 erreicht haben, abhängig vom jeweiligen Zellstamm,
hören sie auf, sich zu vermehren. Das Prinzip der Züchtung von Zellen an der Oberfläche einer
Substanz setzt deshalb der Produktion in einer Einheit eine natürliche Grenze.
Obwohl theoretisch eine plane Oberfläche bis 100 X 100 cm (1 m2) betragen könnte, erscheint eine
praktische Lösung in dieser Weise unmöglich, da Sterilität und häufig auch eine geschlossene Atmosphäre
gewährleistet sein müssen, weshalb nur flache Flaschen, sogenannte Roux-Schalen, praktisch in Betracht
kommen; ihre Vergrößerung zu sogenannten Penicillin-Schalen brachte jedoch nur eine 2- bis
3fache Fläche (Roux-Schalen aus Glas bzw. aus PIastik:
100-200 cm2; Penicillin-Schalen: 600 cm2).
Seit längerer Zeit bemühte man sich um eine praktische Lösung des Problems der Vergrößerung der inneren
Oberfläche eines Gefäßes, wobei hierfür u. a. bekannt wurde, daß man die Oberfläche eines Rohres
durch Einlegen einer Schnecke (Spirale) aus zellfreundlichem Plastikmaterial vergrößert(W. House.
Bulk Culture of Cell Monolayers, S. 338-344), was zur Entwicklung eines Kolbens mit 2-20 1 Inhalt und
8000 bis 80000 cm2 innerer Oberfläche führte. Nach diesem System sollen 5 bis 10 Zellvermehrungen erreicht
werden, was sich jedoch in der Praxis nicht bestätigt hat, da die Zellen an den inneren Windungen
der Spirale sehr spärlich anwachsen. Auch hier ist ein Nachteil darin zu sehen, daß jedes Rohr eine Einheit
darstellt, die getrennt bearbeitet werden muß, was technisch sehr aufwendig ist. Neben einem verhältnismäßig
hohen Preis pro Gefäß stellen sich auch bei diesem System der Automatisierung in der Praxis
große Schwierigkeiten entgegen.
Auf diesem Prinzip der rotierenden Oberflächen beruht auch die Vorrichtung gemäß der DE-OS
2 236 240, die den Nachteil aufweist, daß nicht in allen Bereichen der Spirale gleiche Bedingungen für das
Zellwachstum gewährleistet sind, was eine ungleichmäßige Entwicklung des Zellrasens zur Folge hat. Neben
der technischen Aufwendigkeit der dort beschriebenen Vorrichtung dürfte ihre Herstellung aus Glas
wirtschaftlich kaum vertretbar und aus Polystyrol technisch kaum realisierbar sein. Ähnliches gilt für
eine Herstellung aus Metall mit Emailleübergang oder aus Polycarbonat.
Weiterhin ist es bekannt, die Oberfläche in einem Gefäß durch Einlegen von vielschichtigen Stapeln von
Platten aus Glas, Metall oder Kunststoff zu vergrö-Bern. Ein von Weiß und Schleicher 1968 genanntes
System besteht aus vielen Platten aus Fensterglas, 6 mm voneinander entfernt, die in 1- bis 200-1-Tanks
eingelegt werden. In der Kopfplatte dieser Modelle befinden sich Stutzen zum Begasen, Mediumwechsel
usw. Das ZeI!wachstmm findet in horizontaler oder
vertikaler Position der Platten, mit oder ohne Rollen des ganzen Gefäßes statt. Ein Nachteil dieser Systeme
besteht darin, daß eine große Menge Medium im Ver-
hältnis zur Oberfläche erforderlich ist,
Es kann gesagt werden, daß keine der bisherigen
Maßnahmen bzw. Merkmale für die Massenzüchtung von Zellen das Stadium der routinemäßigen Produktion
von Zellen bzw. von Zellprodukten für die parenterale Applikation beim Menschen erreicht hat. Ein
den praktischen Bedürfnissen gerecht werdendes System der Massenzüchtung von Zellen sollte folgende
Kriterien erfüllen:
Das Systeni sollte eine langdauernde Züchtung von
diploiden Zellen bis zum Zeitpunkt ihrer möglichen, d. h. theoretisch aufgrund der Mutationsrate 1:106 bis
1:lti12 errechenbaren Transformation bzw. bis zu ihrem
Absterben ermöglichen, wobei ihre spezielle Funktion, z. B. die Produktion von Interferon, erhalten
bleiben muß. In einem solchen System: sollten die Zellen den Einwirkungen fremder Substanzen und der
Außenwelt möglichst wenig ausgesetzt sein, was für die Zeit der Ernte und Aussaat gilt. Auch die Herstellungs-
und Produktionskosten sollten unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten realistisch sein.
Es wurde nunmehr gefunden, daß es möglich ist, die Nutzfläche für die Zellzüchtung erheblich zu vergrößern
und die für die Züchtung erforderlichen Arbeitsgänge für mehrere Nutzflächen gleichzeitig und
gemeinsam vorzunehmen, was eine weitgehende Rationalisierung und Automatisierung der Züchtung erlaubt.
Das neue Verfahren ist im Patentanspruch 1 angegeben.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient eine Vorrichtung gemäß Patentanspruch
3, die im folgenden unter Bezugnahme auf die Zeichnungen ausführlich beschrieben wird:
Das Kammer-System besteht aus einzelnen flachen Wannen, deren Nutzfläche verschiedene Größen aufweisen
kann und sich weitgehend nach der technischen Möglichkeit ihrer Herstellung richtet. Die einzelnen
Wannen haben eine als Wachstums- oder Nutzfläche dienende innere Nutzfläche 3 und sind imit Seitenwänden
9 versehen, deren Höhe zweckmäßig 5 bis 20 mm beträgt. Selbstverständlich können Wannenboden
und -wand auch getrennt hergestellt und zum erfindungsgemäßen Kammer-System gestapelt werden.
In zwei Ecken der kurzen Seitenwand sind Überläufe 10 vorgesehen, welche die Form eines Röhrchens
oder Vierecks aufweisen können, dessen Hohe gleich ist mit der kurzen Seitenwand (Wanne 7) und
in dessen oberen Teil sich eine (oder mehrere) öffnungen)
11 befindet, die zur Versorgung bzw. Be- oder Entlüftung der betreffenden Kammer dient. Die
vorgesehenen Oberläufe können auch kürzer als die Seitenwände sein (Wanne 7a), wodurch die Notwendigkeit
spezieller Offnungen entfällt. Die Höhe solcher kürzeren Überläufe wird dadurch bestimmt, daß
aus ihnen in im wesentlichen horizontaler Lage (Position B) keine Flüssigkeit über den zentralen Versorgungs-
oder Belüftungskanal abfließen darf.
Mit Hilfe von Dichtungsringen oder geklebten, aufeinandergestapelten
und mit Hilfe von Schrauben zusammengehaltenen Wannen bilden einen Stapel, der aus mehreren, z. B. aus 10 bis 20 Kammern bestehen
kann. Die Überläufe der einzelnen Wannen werden im Stapel zu zwei Kanälen, die als Versorgungs-1 und
Be- bzw. Entlüftungskanal 4 dienen. In der vertikalen Position der Stapel befindet sich unten der Versorgungs-
und oben der Lüftungskanal. Der Versorgungskanal hat am vorderen Eingang zweckmäßig ein
Mehr-Weg-Ventil, de., Lüftungskanal zweckmäßig ein
Zwej-Weg-Ventil mit Milliporefilter, Beide Leitungen
enden blind.
Die Wannen können aus allen für Uie Zellzüchtung geeigneten Materialien wie Glas, Kunststoff usw. bestehen.
In günstiger Weise bestehen die Wannen aus Polystyrol, dessen Oberfläche zellfreundlich behandelt
ist.
Die Versorgung des Kammer-Systems erfolgt in vertikaler Position auf dem Prinzip der kommunizierenden
Rohre. Der Versorgungskanal ist mit Hilfe von Schläuchen an ein zentrales Versorgungs- und Entleerungssystem
angeschlossen. Der Luftdruckausgleich beim Füllen bzw. Entleeren geschieht durch den Lüftungskanal.
Das gefüllte Kammer-System wird in Position B
gestellt, in der sich beide Kanäle oben befinden. In dieser horizontalen Inkubationslage verteilt sich das
Medium gleichmäßig auf die Nutzfläche der einzelnen Kammern. Beide Kanäle kommen auf diese Weise in
eine vertikale Lage; die öffnungen für die einzelnen Kammern befinden sich dann >'. horizontaler Lage
dicht oben, unter dem Boden der nächsten Kammer, wodurch der Zusammenhalt der Flüssigkeit unterbrochen
und das Ausfließen nach unten verhindert wird. In dieser Position ist die Aeration ζ. Β. mit CO2 möglich.
Zum Entleeren wird das Kammer-System in der beschriebenen Weise, jedoch in umgekehrter Richtung
in die vertikale Lage gebracht. Zur Zugabe von weiteren Substanzen wird das Nährmedium in das
Entleerungsgefäß überführt, die gewünschten Substanzen werden dort hinzugeführt und die Flüssigkeit
in das Kammer-System zurückgeführt.
Bei einer besonders zweckmäßigen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Bebrütung
des Kammer-Systems auf einer Kippvorrichtung, um die Menge des Nährmediums zu vermindern und
das Wachstum der Zellen zu verbessern.
Es können selbstverständlich auch mehrere Kammer-Systeme mit gemeinsamer zentraler Versorgung
auf einer gemeinsamen Kippvorrichtung zu einer größeren
Einheit verbunden und als solche bearbeitet werden. Das Ganze kann in einen Brutschrank eingebaut
werden.
Beispiel der Berechnung der Zellproduktion
Wanne | = 20 | X 30 cm = | 1 mm- | Höhe | für | 1 | cm- = | |
2 mm- | Höhe | 1 Wanne | 105 Zellen | |||||
1 | Wannen | = 1 | Stapel | 3 mm- | Höhe | 60 ml | 600 | cm2 = |
120 ml | 6 5 | < 107 Zellen | ||||||
20 | Batterie | = 20 | Stapel | 180 ml | = 12 000 | cm2 = | ||
1,2 J | < 109 Zellen | |||||||
1 | Mediumverbrauch | = 240 000 | cm2 = | |||||
2,4 X | : 10'" Zellen | |||||||
bei | 1 Stapel | 1 Batterie | ||||||
bei | ||||||||
bei | 1200 | 24 000 mi | ||||||
2400 | 48 000 ml | |||||||
3600 | 72 000 ml |
Die Vorteile des erfindungsgemäöen Verfahrens
und der zu seiner Durchführung dienenden Vorrichte tung sind im besonderen folgende:
1. Durch die Vergrößerung der für das Zellwachstum zur Verfügung stehenden Oberfläche und
Einheitlichkeit der Bedienungsvorgänge werden
gleichmäßige Bedingungen für das Zellwachstum im ganzen System eines Stapels bzw. einer Batterie
sichergestellt, wodurch die theoretische Wahrscheinlichkeit der Zelllransformation
durch Mutation an Stellen abweichender Bedingungen vermindert wird;
Die einfache zentrale Versorgung und Aeration vermindert das Risiko sogenannter Biohazards besonders zur Zeit der Aussaat, Vermehrung der Zellen durch mikrobielle oder zelluläre Kontamination usw. auf ein Mindestmaß;
Die einfache zentrale Versorgung und Aeration vermindert das Risiko sogenannter Biohazards besonders zur Zeit der Aussaat, Vermehrung der Zellen durch mikrobielle oder zelluläre Kontamination usw. auf ein Mindestmaß;
3. Umweltfaktoren wie CO2, O2, N2, pH, Nährstoffe
usw. sind leicht meß- und regulierbar;
4. Es wird eine erhöhte Sterilität bei allen Arbeitsvorgängen ermöglicht, wodurch ein Zusatz von
Antibiotika vermieden werden kann;
5. Es ist eine sehr gute Ausnutzung des Raumes, d. h. ein gutes Verhältnis zwischen Anzuchtfläche
und Raumbedarf möglich;
6. Verwendung von zellfreundlichem Kunststoffmaterial, zweckmäßig Polystyrol, in dem die Zellen
am besten wachsen.
Hierzu 3IJhUt Zeichnungen
Claims (3)
1. Verfahren zur Massenzüchtung von diploiden
Zellen, bei dem man >
a) die Zellsuspension, das Nährmedium oder sonstige Lösungen über einen zentralen Versorgungskanal
in den unteren TeU eines durch Stapelung gleichgerichteter flacher
Wannen gebildeten Systems kommunizie- l<> render Kammern mit im wesentlichen vertikal
angeordneten Wannenböden einleitet und nach dem Prinzip kommunizierender Rohre sich verteilen läßt, wobei gleichzeitig
über einen im oberen Teil des Kammer-Sy- π stems befindlichen zentralen Be- und Entlüftungskanal
der Luftdruckausgleich stattfindet und
b) nach Schließen der die Versorgung und die Be- und Entlüftung regelnden Ventile und
durch Schwenken des Kammers-Systems in die horizontale Position das Medium, die
Zellsuspension, das Nährmedium oder sonstige Lösungen auf die Nutzfläche der im wesentlichen
horizontalen Wannen verteilt und die Züchtung der Zellen durchführt, dadurch gekennzeichnet, daß man nach
Beendigung des Wachstums und Rückstellung des Kammersystems in die vertikale Position
die Zellsuspension oder die Zellpro- so dukte gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man wäh: ind der Züchtung der
Zellen das im wesentlichen horizontal gelagerte Kammer-System mittels einet Kippvorrichtung in t>
Bewegung hält.
3. Vorrichtung zur Durchführung der Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch
gekennzeichnet, daß mehrere flache Wannen (7) einen Stapel bildend mit ihren freien Außenrändem
luft- und flüssigkeitsdicht aufeinandersitzend gestaltet sind, daß in zwei Ecken jeder Wanne zwei
im Abstand über dem Wannenboden (3) vorgesehene, zur zunächst darunter befindlichen Wanne
offene Überläufe (10) vorgesehen sind, daß die ·»-, Überläufe der verschiedenen Wannen wenigstens
angenähert in einer Flucht sind, daß die Überläufe der obersten und untersten Wanne verschließbar
und daß die einzelnen Wannen miteinander verbunden sind. ~>n
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