DE2620287C2

DE2620287C2 - Verwendung eines parenteralen Impfstoffes bei Schweinen, Kühen und Schafen

Info

Publication number: DE2620287C2
Application number: DE2620287A
Authority: DE
Inventors: John William Chidlow; Philip Bedford Porter
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1975-05-07
Filing date: 1976-05-07
Publication date: 1986-06-05
Also published as: IE43372B1; IE43372L; BE841614A; FR2347932A1; JPS51139618A; NL7604887A; ES447714A1; FR2347932B1; GB1560934A; AU513712B2; DE2620287A1; ZA762727B; AU1375176A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines parenteralen Impfstoffes bei Schweinen, Kühen und Schafen, um Dire Gesundheit zu verbessern und betrifft damit gleichzeitig deren Wachstumsförderung und auch die Verbesserung der Fleischproduktion.

Die Mortalität ist bei Tieren unmittelbar nach dem Werfen und unter den Jungen sehr hoch: so überleben etwa 20% von Ferkeln nicht die erste Lebenswoche, und etwa die Hälfte dieser Anzahl sterben als Folge von gastro-intestinalen Krankheiten, die weitgehend die Folge der Infektion mit pathogenen Stämmen von einem oder mehreren Bakterien sind. Ebenso bewirken gastro-intestinale Krankheiten eine große Belastung für die überlebenden Tiere und tragen zu einem schlechten Wachstum und zu einer schlechten Gewichtszunahme bei. Bei der Viehzucht ist ein erheblicher Produktionsverlust, z. B. in Form von Fleisch, die Folge.

Eine gewisse Widerstandsfähigkeit, welche die jungen Tiere gegenüber der bakteriellen Infektion, der sie bei der Geburt oder unmittelbar danach ausgesetzt sind, besitzen, erhalten sie von den Muttertieren. Dieser Schutz ist als »passiver Immunschutz«bekannt, da die den Schutz herbeiführenden Antikörper von dem jungen Tier aufgenommen und nicht von ihm selbst gebildet werden.

Es ist bei Schweinen üblich, die Muttertiere in einen gemeinsamen Stall zum Werfen der Ferkel einige Tage vor dem Werfen zu überstellen. Als Folge der Veränderung der Umgebung und des Traumas beim Werfen ist die natürliche Widerstandsfähigkeit der Muttertiere, insbesondere derjenigen, die ihre ersten jungen werfen, gegenüber einer Infektion stark herabgesetzt. Als Folge hiervon vermehren sich die pathogenen Stämme von Bakterien wie E. coli, die, wenn auch als kleine Population, bereits vorhanden sind, in den Eingeweiden. Wenn diese pathogenen Bakterien mit den Exkrementen ausgeschieden werden, werden die neu geborenen Jungen einer Infektion hierdurch ausgesetzt, schon bevor sie das erste Mal saugen. Frische Zugänge von kurz vor dem Werfen stehenden Mutterschweinen und den bald hierauf geworfenen Ferkeln werden einer gesteigerten Möglichkeit einer Infektion von pathogenen Bakterien ausgesetzt, die durch die Muttertiere und die Jungtiere, welche bereits in dem Stall zum Werfen der Jungtiere sind, ausgeschieden werden.

In der britischen Patentschrift 13 36 015 der Anmelderin ist bereits beschrieben, daß die orale Applikation von Endotoxinen bei Hautieren deren Widerstandsfähigkeit gegenüber gastro-intestinalen Infektion erhöht, insbesondere bei Jungtieren in der Entwöhnungsstufe.

Die DE-OS 21 25 641 offenbar ein Schweinefuttermittel, die DE-OS 22 50 315 offenbart ein orales Mittel für Kälber, die beide Endotoxine von pathogenen Bakterien enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß ein besonders guter Schutz der Jungtiere dadurch erreicht werden kann, daß Muttertieren, welche durch wiederholte orale Applikation solcher Endotoxine während der Trächtigkeitsperiode wenigstens einen Teil ihrer passiven Immunität gegenüber gastro-intestinalen Erkrankungen, die durch Infektion mit pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, schon erhalten haben, während der Periode der Vormilchbildung, vorzugsweise etwa 15—30 Tage vor dem geschätzten Datum des Werfens, einen parenteralen Impfstoff aus Endotoxinen von einem oder mehreren pathogenen Bakterienstämmen, welche praktisch frei von lebenden pathogenen Organismen sind, appliziert erhalten, da dadurch eine sofortige und hohe Immunantwort erzielt wird und die Antikörper nicht nur das Muttertier schützen, sondern außerdem in die Vormilch übertreten und für das neugeborene Jungtier sofort verfügbar werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung eines parenteralen Impfstoffes aus Endotoxinen von einem oder mehreren pathogenen Bakterienstämmen, welche praktisch frei von lebenden pathoganen Organismen sind, zur Verbesserung der Antikörperaktivität während der Periode der Vormilchbildung in trächtigen Schweinen, Kühen und Schafen, welche durch wiederholte orale Applikation solcher Endotoxine während der

Trächtigkeitsperiode wenigstens einen Teil ihrer passiven Immunität gegenüber gastro-intestinalen Erkrankungen, die durch Infektion mit pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, schon erhalten haben.

Eine orale Applikation von Endotoxinen, entweder in reinem Zustand, in dem Futter oder in dem Trinkwasser bei dem trächtigen Tier stimuliert das Intestinum des Tieres zur Bildung vn Antikörpern der pathogenen Bakterien, und dies ergibt eine ausgeprägte Herabsetzung der Menge der mit den Exkrementen ausgeschiedenen pathogenen Bakterien, woraus eine Verbesserung der Umgebung mit günstigem Einfluß sowohl auf das Muttertier als auch auf seine Jungen herrührt Bei Säugetieren ergeben Antikörper, die in der Vormilch (Colostrum) und in der Milch durch die orale Applikation beim Muttertier erzeugt werden, einen weiteren günstigen Einfluß bei dem säugenden Jungtier.

Typische minimale Dosisraten liegen im Bereich von 1 bis 5 Einheiten der Endotoxine eines jeden pathogenen Stammes des Bakteriums pro Tier pro Tag, wobei hinsichtlich der Messung einer Einheit insbesondere auf die Beispiele der britischen Patentschrift 13 36 015 verwiesen wird. Ein besonders geeigneter Wert für die Zugabe in ein Futter ist 10² bis 10⁵ Einheiten der Endotoxine eines jeden pathogenen Stammes pro Kilogramm Futter.

Unter der Angabe »Endotoxine« für das Material, das Ln das Intestinum eingeführt werden soll, ist nicht zu verstehen, daß von dem Material die Anwesenheit von Exoioxinen oder die Anwesenheit von zellartigem Material, in welchem die Endotoxine in dem lebenden Bakterium eingeschlossen sind, ausgeschlossen ist; hierunter ist lediglich zu verstehen, daß die Endotoxine von primärer Wichtigkeit sind, um den gewünschten, immunologischen Effekt zu erzielen, während die Exotoxine und Zellrückstände dies nicht sind. Jedoch ist es gelegentlich einfacher, entweder Exotoxine oder Zellteile ader beide Substanzen mit den Endotoxinen assoziiert zu belassen, undjzwar erstens zur Vermeidung der Mühen bei der Auftrennung hiervon und zweitens, um es zu ermöglichen, daß die antigene Kapazität, falls sie diese besitzen, ausgenutzt wird. Um wirksam zu sein, sind die Endotoxine vorzugsweise frei zugänglich, z. B. wasserlöslich. Die Endotoxine sollen natürlich, wie in der GB-PS 13 36 015 beschrieben, im wesentlichen frei von lebenden pathogenen Organismen sein.

Es ist bekannt, daß durch Gaben von parenteralen Injektionen von geeignetem, antigenem Material (im wesentlichen bakteriellen Endotoxinen) vor dem Werfen im Blut des Muttertieres ein erhöhter Wert von Antikörpern gegenüber den entsprechenden pathogenen Bakterien gebildet wird. Diese Antikörper werden auf das Junge beispielsweise entweder durch Oberführung über die Plazenta oder durch Oberführung in die Vormilch überführt, und dann durch Absorption durch die gastro-intestinale Wand des saugenden Jungen in dessen Blutkreislauf. Das Schwein ist ein Beispiel eines Tieres, dessen Junge eine passive Immunität beinahe vollständig über die Vormilch und die gastro-intestinale Wand annehmen. Obowhl ohne die passive Immunität, die erreicht wird, £^I;.e Situation noch viel schlechter wäre, wird häufig gefunden, daß passive Immunität nicht ausreicht, um es mit der hocbinfektiö^en Umgebung, die zuvor beschrieben wurde, aufzunehmen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die wirksame Antikörperaktivität, die in einem Tier durch parenterale Applikation von Endotox'qen von pathogenen Bakterien erzeugt wird, merklich durch orale Applikation der Endotoxine, wie sie zuvor beschrieben wurde, beim Tier verbessert wird.

Insbesondere bei Säugetieren, deren Junge wenigstens einen Teil ihrer passiven Immunität über die Vormilch und die gastro-intestinale Wand annehmen, hat sich herausgestellt, daß eine erhöhte, passive Immunität von den Jungen angenommen wird. Dieser Erfolg ist insbesondere für solche Säugetiere wesentlich, z. B. für Schweine, Kühe und Schafe, bei denen praktisch die gesamte passive Immunität des Jungtieres über die Vorüiüeh und die gastro-intestinale Wand angenommen wird.

Weder durch mehrfache orale noch durch mehrfache parenterale Impfung läßt sich der erfindungsgemäße Effekt erreichen.

Aus den in der nachstehenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnissen von Vergleichsversuchen ist ersichtlich, daß bei einmaliger parenteraler Impfung von oral vorgeimpften Schweinen (A) ein mehrfach höherer Antikörpertiter gegen O-Antigen erreicht wird als bei zweifacher Impfung von nicht oral vorgeimpften Tieren (B). Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, daß die Antikörperverteilung in ersterem Fall völlig unterschiedlich von der Antikörperverteilung im zweiten Fall ist und einen höheren Anteil des besonders wirksamen IgM zeigt.

50

Mittlerer Anti-O-Titer Antikörper-Verteilung

A (oral + 1 χ parenteral) 8192 IgM 89%

IgA 6%

IgG 5%

B (2 χ parenteral) 2048 IgM 9%

IgA 5%

IgG 86%

Kontrolle 64 nicht gemessen

Falls das trächtige Tier ein Schwein ist, sind wesentliche enteropathogene Stämme, gegenüber denen ein Schutz oft gewünscht wird, ein Stamm oder mehrere Stämme der E. coli Serotypen, welche die Endotoxine 08, 045, 0138, 0139, 0141, 0147, 0149 oder 0157 enthalten, oder von Clostridium welchii oder Vibrio coli. Falls das trächtige Tier eine Kuh ist, sind wesentliche enteropathogene Stämme E. coli Serotypen, welche die Endotoxine 08,09,015,026,078,086,0114,0115,0137 oder 0139 enthalten, oder Salmonella dublin oder typhimurium. Falls das trächtige Tier ein Mutterschaf ist, sind wesentliche enteropathogene Stämme irgendwelche der bereits genann-

ten Stämme oder ein E. coli Serotyp, der das Endotoxin 020 enthält. Bei trächtigen Kühen oder Schafen kann das antigene Material gegebenenfalls vor einem möglichen Abbau im Pansen geschützt werden und dennoch für die Absorption im kleinen Intestinum geeignet sein, siehe Philb'pson, PiOC. Nutr. Soc.31 (1972), S. 159.

Vorzugsweise wird dasselbe Endotoxin injiziert, das auch oral appliziert wird.

Ein besonderes Merkmal der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es, daß nur eine Injektion erforderlich ist Dies steht im scharfen Gegensatz zu den vorangegangenen Empfehlungen für die parenterale Injektion von Muttertieren, um deren Jungen eine passive Immunität zu erteilen. Ein weiteres Merkmal ist es, daß das injizierte Material nicht einen Zusatzstoff oder einen Hilfsstoff, wie eine Emulsion, enthalten muß. Solche Zusatzstoffe oder Hilfsstoffe wurden zuvor empfohlen, um eine allmähliche Freisetzung des injizierten

ίο Materials sicherzustellen. Dies ist gemäß der Erfindung nicht notwendig, sondern sogar nachteilig.

Die genannten wirksamen Endotoxine der enteropathogenen Bakterien sind gegenüber einem Erhitzen auf 100° C stabil, und sie werden in geeigneter Weise durch ein Verfahren der Sterilisation von Bakterien, die von einem Erhitzen abhängig ist, erhalten, wie dies in der britischen Patentschrift 13 36 015 der Anmelderin beschrieben ist. Die Herstellung von Futtern, welche die Endotoxine enthalten, ist dort ebenfalls beschrieben. Eine

is weitere Arbeitsweise ist im folgenden Beispiel 4 angegeben. Andere pathogene Bakterien, als sie zuvor beschrieben wurden, können signifikant sein, insbesondere für andere Arten, und hier müssen selbstverständlich die geeigneten Endotoxine isoliert und eingesetzt werden.

Wie bereits zuvor beschrieben, regt die wiederholte orale Applikation von Endotoxinen bei dem trächtigen Tier das Intestinum des Tieres zur Bildung von Antikörpern für die enteropathogenen Bakterien an, und dies ergibt eine merkliche Abnahme der Menge der mit den Exkrementen ausgeschiedenen enteropathogenen Bakterien, woraus die Verbesserung der Umgebung und der günstige Einfluß sowohl für das kiuttertier als auch seine Jungen herrührt. Zusätzlich regt die orale Applikation den Blutkreislauf und das Antikörpc-rsystem an, so daß das Antikörperansprechen gegenüber einer parenteralen Injektion der Endotoxine stark erhöht wird. Wie bereits zuvor beschrieben, wird die parenterale Applikation der Endotoxine zum Ende der Trächtigkeitsperiode zu durchgeführt, und dies stellt eine hohe Antikörperaktivität während der Periode der Bildung von Vormilch (Colostrum) dar, hierbei handelt es sich grob um die letzten zehn Tage der Trächtigkeitsperiode.

Vorzugsweise wird die parenterale Applikation der Endotoxine 15 bis 30 Tage vor dem geschätzten Datum des Werfens durchgeführt, im Anschluß an einen Zeitraum der oralen Applikation, währenddessen täglich oder wenigstens an abwechselnd folgenden Tagen die Endotoxine oral für die vorangegangenen drei Wochen, vorzugsweise während der vorangegangenen vier oder fünf Wochen, mit einer Dosisrate von 10— 5000 HI-Einheiten an Endotoxinen eines jeden Serotyps pro Tier pro Tag oral appliziert wurden; HI-Einheiten = Haemagglutinationsinhibitions-Einheiten. Es wird bevorzug-:, die orale Applikation bis zum Werfen und sogar darüber hinaus zu verlängern, um die Auscheidung von Enteropathogenen mit den Exkrementen auf ein Minimum herabzusetzen.

Ein geeignetes Schema ist wie folgt, wobei S das Datum des Deckens durch das Valertier ist:

Pig Rindvieh Schafe

Beginn der wiederholten S — (S + 30) S-(S+190) S — (S + 70)

oralen Applikation
in der Periode

Durchführung der (S + 85) - (S + 1.00) (S + 255) - (S + 270) (S + 115) - S + 130)

parenteralen Applikation
in der Periode

Datum des Werfens (S + 110) - (S + 1 !5) (S + 280) - (S + 290) (S + 145) - (S + 150)

Die Titerwerte der Colostrumantikörper, die von einem solchen Zustand herrühren, sind unerwartet hoch. Der Passivimmunstatus der Nachkommen bzw. Jungtiere ist dementsprechend ytark verbessert und ihre Empfänglichkeh gegenüber Infektion entsprechend reduziert.

Durch die kombinierte parenterale und orale Immunisierung der speziellen Ausführungsform der Erfindung

ist der spezielle Vorteil gegeben, daß insbesondere die Klasse der Antikörper IgM in der Vormilch produziert wird, zumindest in derjenigen des Schweines, und zwar in einem unerwartet hohen Ausmaß, während das normale Schema der parenteralen Immunisierung überwiegend die weniger wirksame Antikörperklasse IgG

bildet.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die verwendeten Endotoxine

diejenigen von E. coli waren und entsprechend der in Beispiel 3A der britisrhen Patentschrift 13 36 015 beschriebenen Arbeitsweise erhalten worden waren.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Erhöhung der Konzentration von Antikörpern in Serum und in der Vormilch von in-pig-Mutterschweinen, welche durch sowohl orale als auch parenterale Ap pükation von antigenem, bakteriellem Material erreichbar ist.

Zwei gedeckte G-nppen von acht Mutterschweinen wurden verwendet, und die in der Gruppe A wurden mit einem Schweinefutter von üblicher Art gefüttert, jedoch mit der Ausnahme, daß in es Endotoxine jeder der

S + 100	640	80	2560	160
S+ 107	1280	160	640	80
F	1280	160	6»:0	80
F+ 1	1280	80	320	40
F + 2	1280	80	160	40
F + 7	640	40
F+ 14	160	40

sieben pathogenen Stämme von Bakterium E. coli eingegeben wurden, wobei die Stämme das O-Antigen (Endotoxine) Serotyp 08,045,0138,0139,0141,0147 und 0149 enthielten. Die Zugabe erfolgte in einer Höhe von 100 HI-Einheiten (Haemagglutinationsinhibitions-Einheiten, diese werden in geeigneter Weise nach der Arbeitsweise gemessen, die in The Veterinary Record 92 (1973). S. 630—636, oder in Beispiel 2c der britischen Patentschrift 13 36 015 der Anmeiderin beschrieben ist) pro Kilogramm des Futters. Die Mutterschweine der Gruppe B wurden mit dem normalen Futter (Standardfutter), das keine Endotoxine enthielt, gefüttert.

Jeder Gruppe der Mutterschweine wurde ihr besonderes Futter täglich vom Tag S+ 30 (worin S das Datum des Deckens durch den Eber darstellt) bis wenigstens zum Tag S + 115 gegeben.

Am Tag S + 94 wurde jedem Mutterschwein in jeder Gruppe eine parenterale Injektion von 3000 HI-Einheiten der Endotoxine (O-Antigen) jeder der oben angegebenen pathogenen Serotypen von E. coli verabreicht.

Am Tag S +100 und S + 107 sowie am Tag F + 1 (wobei F das Datum des Werfens darstellt) wurde das Serum eines jeden Mutterschweines auf seinen Gehalt an Antikörpern untersucht. Unmittelbar nach dem Werfen wurden von der Vormilch ebenfalls Proben entnommen und auf Antikörpergehalt untersucht, weiterhin wurden von der Milch Proben genommen und an den Tagen F+ I, F + 2 usw. untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I
Mutterschweine

Datum Konzentration der Antikörper in PHA-Einheiten

Serum Colostrum oder Milch

Gruppe A Gruppe B Gruppe A Gruppe B

30 Beispiel 2

Dieses Beispiel vergleicht die Konzentrationen an Antikörpern im Serum von von behandelten und nicht behandelten Mutterschweinen geworfenen Ferkeln.

Die von den Mutterschweinen der Gruppen A und B des Beispiels 1 geworfenen Ferkel wurden normal von ihren Mutiertieren gesäugt, ihr Blut wurde auf Antikörperkonzentration untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II -to

Ferkel

Datum Konzentration der Antikörper in PHA-Einheiten im Serum

Gruppe A Gruppe B

F 0 0

F + 1 2560 80

F + 2 2560 80

F + 7 320 40

F + 14 80 10

Hieraus ist eine deutliche Zunahme des Antikörpertiterwertes der Ferkel ersichtlich, die von gemäß der Erfindung behandelten Mutterschweinen gesäugt wurden.

Nach der an sich bekannten Methode der Gelfiltration wurde die Vormilch von beiden Gruppen der Mutterschweine und das Serum von von diesen gesäugten Ferkeln untersucht, um die Klasse der vorhandenen Antikörper zu bestimmen. Es wurde gefunden, daß für Mutrerschweine der Gruppe A das Verhältnis von Immunoglobulin IgM zu Immunoglobulin IgG 10:1 betrug, während für Mutterschweine der Gruppe B es lediglich 3 :7 betrug. IgM ist ein weit wirksameres antibakterielles Mittel, nämlich um den Faktor von etwa 500, als IgG. Darüber hinaus fördert IgM die nachfolgende Entwicklung der aktiven Immunität bei dem heranwachsenden Jungtier, während IgG die Neigung besitzt, diese Entwicklung zu unterdrücken.

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die verbesserte Fähigkeit von Ferkeln, die von Mutterschweinen der Gruppe A gesäugt wurden, zur Überwindung der durch Bakterien hervorgerufenen Beanspruchung.

24 Stunden nach dem Werfen wurden beide Gruppen von Ferkeln, d. h_ die Ferkel von Mutterschweinen der Gruppe A und der Gruppe B mit einer intravenösen Injektion von 1 ml versehen, welche 5XlO⁹ lebende Bakterien von E. coli vom Serotyp 0149: K.91, K88a, c (L) enthielt. Blutproben wurden während einer Stunde

O	ΙΟ⁸
5	ΙΟ⁵
10	5 χ ΙΟ⁴
15	ΙΟ⁴
20	ΙΟ³
25	< 10^3#
30	<10³
40	<10³
50	<10³
60	<10³

unmittelbar nach der Injektion, zuerst in Intervallen von 5 Minuten und dann in Intervallen von 10 Minuten abgenommen, und die Proben wurden auf die Anzahl der noch lebenden Bakterien untersucht. Die Ergebnisse, ausgedrückt in Organismen/ml Blut, sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt:

Tabelle Hl

Zeit Ferkel von Mutterschweinen Ferkel von Mutterschweinen

der Gruppe A der Gruppe B

0 10⁸ 10⁸

10⁸

5 XlO⁷ 2 XlO⁷

10⁷
25 <10³·) 10⁶

5 xlO⁵ 10⁵ 10⁶ 10⁷

20

*) < IO^J = nicht zu untersuchen.

Bei der Gruppe A gab es aus einer Gruppe von 12 Ferkeln keine Todesfälle und nur bei drei Fällen eine milde Untertemperatur. Bei der Gruppe B (12 Ferkel) gab es bei vier Tieren eine milde Untertemperatur und eine schwere Untertemperatur und Cyanose bei sechs Tieren. Von diesen sechs Tieren waren innerhalb von 3 Stunden der Beanspruchung vier gestorben.

Beispiel 4

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung des endotoxinen Materials. Die Arbeitsweise von Beispiel 3A der britischen Patentschrift 13 36 015 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß nach der Herstellung jeder fertigen Kultur diese auf 60° C für 30 Minuten erhitzt wurde, um die Endotoxine freizusetzen, und dann abgekühlt wurde. 0,5 ml Formalin (40%ige Formaldehydlösung) pro 100 ml der Kultur wurde dann zu jeder der abgekühlten Kulturen hinzugegeben. Die die freien Endotoxine enthaltenden Kulturen wurden dann vereinigt. Die vereinigten Kulturen wurden keiner weiteren Hitzebehandlung unterzogen.

Beispiel 5
Gruppen von Muttertieren, die den in Beispiel 1 eingesetzten entsprachen, wurden wie folgt behandelt:

40

Die Mutterschweine der Gruppe C wurden exakt wie diejenigen der Gruppe A mit der Ausnahme behandelt, daß sie nicht injiziert wurden.

Die Mutterschweinde der Gruppe D wurden exakt wie diejenigen der Gruppe B mit der Ausnahme behandelt, daß sie nicht injiziert wurden.

Beim Werfen waren die Konzentrationen der Antikörper in PHA-Einheiten in dem Colostrum wie folgt:

Gruppe A Gruppe B Gruppe C Gruppe D

50

2560 160 80 20—40

oral/par parent oral —

55 60 65

Claims

Patentansprüche:

1. Verwendung eines parenteralen Impfstoffes aus Endotoxinen von einem oder mehreren pathogenen Bakterienstämmen, welche praktisch frei von lebenden pathogenen Organismen sind, zur Verbesserung der Antikörperaktivität während der Periode der Vormilchbildung in trächtigen Schweinen, Kühen und Schafen, welche durch wiederholte orale Applikation solcher Endotoxine während der Trächtigkeitsperiode wenigstens einen Teil ihrer passiven Immunität gegenüber gastro-intestinalen Erkrankungen, die durch Infektion mit pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, schon erhalten haben.

Z Verwendung nach Anspruch 1 zu einem Zeitpunkt 15—30 Tage vor dem geschätzten Datum des ίο Werfens.

3. Verwendung nach Anspruch oder 2 zu einem Zeitpunkt nachdem die Tiere zumindest während der drei vorangegangenen Wochen täglich oder wenigstens an jedem zweiten Tag die orale Applikation erhalten haben.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Tier ein Mutterschwein ist und daß die Enteropathogene, gegenüber denen Schutz erreicht wird, ein oder mehrere der E. coli Serotypen 08,045,0138,0139,0141,0149 oder 0157 oder Clostridium welchii oder Vibrio coli sind.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß das Tier eine Kuh ist und daß die Enteropathogene, gegenüber denen Schutz erreicht wird, ein oder mehrere der E. coli Serotypen 08, 09,015,026,078,086,0114,0115,0137 oder 0139 oder Saunonella Dublin oder Salmonella typhimurium sind.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 —3, dadurch gekennzeichnet, daß das Tier ein Mutterschaf ist and daß die Enteropathogene, gegenüber den Schatz erreicht wird, ein oder mehrere der E. Coli Serotypen 08,09,015,026,045,078,086,0114.0115,0137,0138,0139,0141,0149 oder 0157 oder Clostridium welchii oder Vibrio coli oder Salmonella Dublin oder Salmonella typhimurium sind.